溫陽(yáng)利水法治療慢性心力衰竭的現(xiàn)代研究進(jìn)展*

江遠(yuǎn)良 何義鑫 伍建光

慢性心力衰竭是多種心血管疾病的最終走向，西醫(yī)在治療上主要是通過(guò)擴(kuò)張血管、利尿、強(qiáng)心等方式進(jìn)行干預(yù),可以在短期內(nèi)改善患者的癥狀,但長(zhǎng)期應(yīng)用的效果是有限的，且西藥治療不良反應(yīng)的增多逐漸受到了人們的重視,一定程度上限制了其應(yīng)用范圍。大量基礎(chǔ)研究和臨床研究表明中醫(yī)藥在治療CHF上有其獨(dú)特之處，通過(guò)標(biāo)本兼治、整體調(diào)治可以從多靶點(diǎn)、多機(jī)制、多環(huán)節(jié)發(fā)揮作用，長(zhǎng)期治療效果穩(wěn)定且不良反應(yīng)較少,這使得中醫(yī)藥更廣泛地應(yīng)用到CHF患者的治療當(dāng)中。總結(jié)了近年溫陽(yáng)利水法治療CHF的研究進(jìn)展并綜述如下。

1 CHF從陽(yáng)虛論治的理論依據(jù)

《黃帝內(nèi)經(jīng)》中尚無(wú)明確關(guān)于心衰病的論述，根據(jù)其病機(jī)特點(diǎn)及癥狀表現(xiàn)可歸于中醫(yī)學(xué)中 “喘證”“心水”的范疇，《金匱要略·水氣病脈證并治》中有記載“心水者，其身重而少氣，不得臥，煩而躁，其人陰腫”。主張運(yùn)用溫陽(yáng)利水法治療心水病，書中記載的真武湯為后世沿用至今。鄧鐵濤教授認(rèn)為心腎陽(yáng)氣虧虛是心衰發(fā)生的關(guān)鍵病機(jī)，心陽(yáng)為陽(yáng)中之陽(yáng)，腎陽(yáng)為一身陽(yáng)氣之本，主張?jiān)谥委煹倪^(guò)程要顧護(hù)陽(yáng)氣[1]。路志正認(rèn)為此病病機(jī)多因陽(yáng)氣被外感寒邪所傷,日久及腎,腎陽(yáng)衰微,不能溫煦心陽(yáng)致心腎陽(yáng)虛所致[2]。陳可冀主張從陽(yáng)虛論治CHF，認(rèn)為發(fā)病初期以心之陽(yáng)氣虛損為主，致血行受阻、氣滯血瘀引起脾之陽(yáng)氣虧虛、健運(yùn)失調(diào)、水飲內(nèi)停最終導(dǎo)致腎陽(yáng)衰竭[3]。綜合上述各醫(yī)家的臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)和學(xué)術(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為陽(yáng)虛證存在于心衰病情發(fā)展的始終，從而論證了溫陽(yáng)利水法治療CHF具有堅(jiān)實(shí)的理論依據(jù)。

2 溫陽(yáng)利水法治療心衰病的相關(guān)機(jī)制

2.1 改善心室重構(gòu)及心肌纖維化心室結(jié)構(gòu)的改變與心肌纖維化是造成心衰進(jìn)一步進(jìn)展的關(guān)鍵因素，因此對(duì)于CHF患者除對(duì)于現(xiàn)有臨床癥狀的改善外,更應(yīng)注重于減慢心室重構(gòu)與心肌纖維化的進(jìn)程。TGF-β1、CTGF的水平的失調(diào)被認(rèn)為是心衰發(fā)生的重要調(diào)節(jié)因子,通過(guò)加快成纖維細(xì)胞活化及炎性因子釋放，從而引起心肌組織的纖維化[4]。翁惠園等[5]自擬溫陽(yáng)利水方(茯苓、黃芪、銀杏葉、附片、白術(shù)、赤芍、紅參、豬苓、川芎、干姜、甘草)，研究其對(duì)CHF患者TGF-β1、CTGF、NT-proBNP的影響，試驗(yàn)結(jié)果提示溫陽(yáng)利水方能夠有效降低NT-proBNP、CTGF、TGF-β1水平，抑制心肌的快速纖維化。劉中勇等[6]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組在運(yùn)用真武湯干預(yù)后,骨膜蛋白、TGF-β1等纖維化相關(guān)因子呈下降趨勢(shì),從而可以有效地減慢心室重構(gòu)減慢心肌纖維化的進(jìn)展。陳新宇等[7]對(duì)溫陽(yáng)振衰顆粒進(jìn)行試驗(yàn)研究，通過(guò)對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的分析發(fā)現(xiàn)溫陽(yáng)振衰顆?？赏ㄟ^(guò)抑制MMP-2及MMP-9相關(guān)酶的表達(dá)及其生物活性，阻止或逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，改善心功能。

2.2 調(diào)控體循環(huán)動(dòng)脈壓水平高血壓病是導(dǎo)致CHF發(fā)生的重要致病因素，相關(guān)研究報(bào)道有超過(guò)一半以上的心衰患者合并高血壓病，加強(qiáng)對(duì)心衰患者體循環(huán)動(dòng)脈壓水平的調(diào)控，有利于減少心血管事件的發(fā)生，在改善心衰患者遠(yuǎn)期預(yù)后方面有重要意義。莊明浩等[8]對(duì)78例高血壓病患者進(jìn)行療效觀察，發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組在常規(guī)西藥治療的基礎(chǔ)上聯(lián)用真武湯治療，較單一西藥組相比臨床顯效率及SBP、DBP的水平明顯優(yōu)于對(duì)照組。王威等[9]治療原發(fā)性高血壓病患者140例，試驗(yàn)結(jié)果提示溫陽(yáng)利水中藥聯(lián)合西藥治療與對(duì)照組相比，在改善中醫(yī)癥狀評(píng)分、治療顯效率、降低舒張壓和收縮壓水平等方面效果更加顯著。

2.3 抑制炎癥因子的釋放CHF的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，在心衰的進(jìn)程中，炎癥因子的表達(dá)增多會(huì)誘導(dǎo)心肌細(xì)胞的肥大、凋亡和纖維化，最終加速心衰的進(jìn)程。因此抑制炎癥因子的釋放對(duì)于延緩心室重構(gòu)，改善心功能意義重大。王靚等[10]對(duì)苓桂術(shù)甘湯進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究，結(jié)果提示實(shí)驗(yàn)組的心衰大鼠體內(nèi)mRNA和TNF-α蛋白水平較對(duì)照組顯著降低，說(shuō)明溫陽(yáng)利水法可以通過(guò)抑制相關(guān)蛋白的表達(dá)，減少血清中炎癥因子NF-κB、IL-1β水平，治療心衰。尚雪瀅等[11]通過(guò)對(duì)實(shí)驗(yàn)大鼠進(jìn)行隨機(jī)分組研究,發(fā)現(xiàn)真武湯能夠調(diào)控心衰時(shí)炎性細(xì)胞因子IL-6和CNP水平保持在一個(gè)較低水平,改善心肌代謝,從而減慢心衰進(jìn)程。朱艷等[12]治療心力衰竭患者60例，發(fā)現(xiàn)聯(lián)用了溫陽(yáng)利水劑的試驗(yàn)組血清中TNF-α、IL-10、TGF-β1 3種炎癥因子的水平較對(duì)照組顯著降低，提示苓桂術(shù)甘湯加味方有助于減緩心肌重構(gòu)，改善心衰患者預(yù)后。

2.4 干預(yù)信號(hào)通路傳導(dǎo)研究認(rèn)為與心衰相關(guān)信號(hào)通路的激活會(huì)對(duì)心肌組織細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化和凋亡產(chǎn)生影響，這使得信號(hào)通路在CHF的機(jī)制研究、診斷、治療方面逐漸受到更多的重視。任得志等[13]研究溫陽(yáng)利水煎(黃芪、茯苓、丹參、防己、葶藶子、車前子、附片、桂枝)治療心衰的機(jī)制，結(jié)果顯示CaN-NFAT3介導(dǎo)的信號(hào)通道在心肌細(xì)胞肥厚的進(jìn)展中起到關(guān)鍵作用，溫陽(yáng)利水煎合劑可以有效阻斷 CAN-NFAT3 的信號(hào)通路的傳導(dǎo)，從而抑制心肌肥厚，降低 CHF 大鼠的心臟的質(zhì)量指數(shù)，減慢心室重構(gòu)。研究發(fā)現(xiàn)溫陽(yáng)利水法組方苓桂術(shù)甘湯治療心衰與調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白表達(dá)進(jìn)而影響IKK/IκB/NF-κB信號(hào)通路關(guān)系密切,抑制細(xì)胞因子 TNF-α、IL-1的過(guò)度激活，可以改善CHF大鼠心功能、心室重構(gòu)及病理形態(tài)變化[14]。

2.5 改善血流動(dòng)力學(xué)血流動(dòng)力學(xué)改變是影響心衰發(fā)生的重要因素，發(fā)生在心衰的整個(gè)歷程之中，心臟長(zhǎng)期處于負(fù)荷過(guò)重的狀態(tài)，將會(huì)影響心室充盈壓、心房壓和靜脈壓，進(jìn)而改變心臟的結(jié)構(gòu)與功能，加速心室的重構(gòu)。黃金玲等[15]研究苓桂術(shù)甘湯在改善心衰大鼠血流動(dòng)力學(xué)中的作用，通過(guò)觀察實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組LVMI、LVEDP，HMI等評(píng)價(jià)指標(biāo)的數(shù)值與對(duì)照組下降更為顯著，表明改善心臟的舒縮性是溫陽(yáng)利水法治療CHF的機(jī)制之一。雷瑗琳等[16]對(duì)CHF模型大鼠進(jìn)行冠狀動(dòng)脈結(jié)扎后進(jìn)行實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，益心附葶飲可有效改善血流動(dòng)力學(xué)的分布，通過(guò)調(diào)節(jié)心室收縮壓和舒張壓、減少心室質(zhì)量指數(shù)、改善心室重構(gòu)，達(dá)到改善心衰的目的。

3 溫陽(yáng)利水法治療心衰的相關(guān)中醫(yī)藥研究

3.1 中藥湯劑治療隨著相關(guān)研究的逐漸深入，中西醫(yī)結(jié)合療法治療CHF在臨床上運(yùn)用更加廣泛，其中以中藥湯劑聯(lián)合西藥應(yīng)用最為廣泛，常見(jiàn)治法包括溫陽(yáng)利水、益氣養(yǎng)陰、活血化瘀、益氣健脾等，其中以溫陽(yáng)利水法最為多見(jiàn)。李曦[17]通過(guò)試驗(yàn)研究溫陽(yáng)利水合劑聯(lián)合西藥治療在LVEF、明尼蘇達(dá)心力衰竭生活質(zhì)量積分等方面的改善優(yōu)于對(duì)照組。趙麗萍等[18]對(duì)溫陽(yáng)利水法治療心力衰竭的療效進(jìn)行臨床觀察，將100例心力衰竭患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，分別予以西藥和中藥聯(lián)合西藥治療，觀察試驗(yàn)后2組心功能指標(biāo)、生活質(zhì)量評(píng)分，發(fā)現(xiàn)溫陽(yáng)利水法在心衰患者癥狀、體征改善上有意義。匡朋[19]觀察了真武湯治療116例CHF患者，結(jié)果顯示真武湯可有效改善中醫(yī)癥狀評(píng)分、運(yùn)動(dòng)耐量及心功能等。郭倫君[20]觀察了70例心腎陽(yáng)衰型CHF患者，試驗(yàn)結(jié)果提示觀察組在提高心功能、減慢心室重構(gòu)，治療總有效率等方面均顯著優(yōu)于對(duì)照組。杜鳳川[21]的試驗(yàn)結(jié)果提示聯(lián)用了溫陽(yáng)利水合劑的試驗(yàn)組在LVEF、CO、FS等指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05),證明溫陽(yáng)利水湯可以改善心功能指標(biāo)。劉湘杰[22]治療192例CHF患者，發(fā)現(xiàn)中西醫(yī)聯(lián)合治療組在改善癥狀、心功能指標(biāo)、臨床顯效率等方面顯著優(yōu)于西藥治療組。吳晶晶[23]用苓桂術(shù)甘湯治療心衰患者74例，結(jié)果顯示溫陽(yáng)利水方聯(lián)合西藥治療較單一使用西藥在改善心功能、降低腦鈉肽水平，減慢心率等方面效果顯著增強(qiáng)。這充分表明了中藥治療的優(yōu)勢(shì)性，治療效果穩(wěn)定且不良反應(yīng)較少，醫(yī)療費(fèi)用低，易于被患者接受。

3.2 中成藥制劑治療治療CHF的口服中成藥制劑，主要有顆粒劑、膠囊、丸劑、散劑、口服液制劑等，具有便于攜帶、服用方法簡(jiǎn)單、療效確切等優(yōu)勢(shì)。孫盛美等[24]觀察溫陽(yáng)利水類中成藥制劑聯(lián)合常規(guī)西藥治療CHF的有效率,試驗(yàn)結(jié)果表明試驗(yàn)組有效率高于對(duì)照組，聯(lián)合中成藥治療后在改善癥狀、提高心功能、降低患者再入院率與病死率等方面優(yōu)于單一使用西藥治療。高偉華[25]對(duì)79例符合CHF診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究，進(jìn)行療效觀察后發(fā)現(xiàn)聯(lián)用中成藥制劑的試驗(yàn)組與對(duì)照組相比可顯著降低血清學(xué)指標(biāo)同時(shí)改善心功能水平，對(duì)防治CHF有重要意義。胡芳等[26]通過(guò)試驗(yàn)觀察發(fā)現(xiàn)，加味五苓散可通過(guò)降低心衰患者體內(nèi)TNF-α、MMP-9、TGF-β1炎癥因子及NT-ProBNP心功能指標(biāo)，同時(shí)減慢心室結(jié)構(gòu)的改變，從而治療心衰。趙信科等[27]對(duì)芪藶強(qiáng)心膠囊治療心衰患者的效果進(jìn)行Meta分析，結(jié)果提示試驗(yàn)組在6 min步行試驗(yàn)，LVEF、LVEDD等心功能指標(biāo)及顯效率方面顯著優(yōu)于對(duì)照組。

3.3 中藥注射劑治療參附注射液的主要成分來(lái)自于中醫(yī)經(jīng)方參附湯的提取物，日前隨著對(duì)中藥注射劑的相關(guān)研究的逐步深入，臨床上的運(yùn)用也更加廣泛，中藥注射劑具有藥效發(fā)揮迅速、作用可靠、不良反應(yīng)小等特點(diǎn)。徐琛等[28]對(duì)56例心衰患者進(jìn)行臨床研究，分別對(duì)試驗(yàn)組和對(duì)照組進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)參附注射液聯(lián)合基礎(chǔ)西藥治療在減輕臨床癥狀、提高心臟射血分?jǐn)?shù)等方面顯著優(yōu)于對(duì)照組。張振[29]對(duì)符合診斷和治療標(biāo)準(zhǔn)的76例心力衰竭患者進(jìn)行臨床研究后發(fā)現(xiàn)，聯(lián)用了參附注射液的試驗(yàn)組與對(duì)照組相比，在改善患者心功能指標(biāo)、心肌損害、日常生活質(zhì)量量表上療效更確切且安全性高。孫小靜[30]等對(duì)100例符合心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者進(jìn)行臨床研究，試驗(yàn)結(jié)果表明參附注射液組有效率顯著優(yōu)于對(duì)照組，提示參附注射液可有效改善LVEF、BNP等心功能指標(biāo)同時(shí)可以較好地協(xié)助控制血壓和心率，對(duì)于心衰患者的預(yù)后及調(diào)護(hù)有意義。

4 問(wèn)題與展望

中醫(yī)藥在CHF的治療上有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，通過(guò)整體審察和辨證論治制定個(gè)性化的治療方案，在改善臨床癥狀、恢復(fù)機(jī)體活性、改善預(yù)后、減少短期再入院率與病死率等方面取得了顯著成效。但是，溫陽(yáng)利水法治療心衰的相關(guān)研究中，仍存在一些不夠完善的地方。①心衰在中醫(yī)辨證分型及診斷治療方面，缺少公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)和客觀的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)，難以得到循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)支持。②現(xiàn)有的相關(guān)研究多數(shù)為樣本量較小的簡(jiǎn)單隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，缺乏可信度高的深層次、規(guī)范化、大樣本的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，且缺少對(duì)心衰長(zhǎng)期預(yù)后的觀察。③研究的方劑多為經(jīng)驗(yàn)方，在藥物成分、劑量等方面存在一定的差異性，可重復(fù)性較差。因此，為了促進(jìn)中醫(yī)藥更廣泛地應(yīng)用在心衰的治療當(dāng)中，要加強(qiáng)探討形成規(guī)范化的辨證和診療體系，提升中醫(yī)藥治療心衰相關(guān)研究的科學(xué)性、連續(xù)性和長(zhǎng)遠(yuǎn)性，更好地利用中醫(yī)藥在CHF治療上的優(yōu)勢(shì)，以期中醫(yī)藥在防治心衰上取得更大進(jìn)展。