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      NLRP3在抗寄生蟲(chóng)感染中的作用研究現(xiàn)狀

      2023-01-05 16:17:41王安琪
      黑龍江科學(xué) 2022年10期
      關(guān)鍵詞:瘧原蟲(chóng)小體弓形蟲(chóng)

      王安琪,孔 琳

      (延邊大學(xué)農(nóng)學(xué)院動(dòng)物醫(yī)學(xué)系,吉林 延吉 133002)

      炎癥小體(inflammasome)存在于細(xì)胞內(nèi),是種由很多蛋白質(zhì)組成的復(fù)合物,分子量很大,約為700 KDa。在機(jī)體免疫系統(tǒng)中,炎癥小體是一個(gè)天然的保護(hù)屏障,功能與眾不同,當(dāng)有危險(xiǎn)信號(hào)或病原微生物進(jìn)入機(jī)體時(shí),炎癥小體都可以對(duì)其進(jìn)行識(shí)別。炎癥小體有其獨(dú)特的功能,能夠識(shí)別病原相關(guān)分子,還可以識(shí)別來(lái)源于宿主的危險(xiǎn)信號(hào)分子。蛋白酶-Caspase-1被炎癥小體激活,活化的Caspase-1切割I(lǐng)L-1β和IL-18的前體,并生成相對(duì)應(yīng)的成熟細(xì)胞因子。被活化的炎癥小體能夠誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡(pyroptosis)。研究表明[1],炎癥小體參與了機(jī)體的防御反應(yīng),其中的核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體3炎癥小體,參與多種抗寄生蟲(chóng)感染的作用及調(diào)控機(jī)制過(guò)程。

      1 炎癥小體NLRP3的功能

      炎癥反應(yīng)是由多種炎癥小體誘導(dǎo)而引發(fā)的。炎性小體能夠調(diào)節(jié)胱冬肽酶-1(caspase-1)的活化,在天然免疫防御過(guò)程中促進(jìn)細(xì)胞因子前體pro-IL-1β和pro-IL-18的成熟和分泌。炎癥小體NLRP3是固有的免疫重要組分,當(dāng)機(jī)體有病原體入侵或危險(xiǎn)信號(hào)傳入時(shí),炎癥小體NLRP3會(huì)被激活。相關(guān)報(bào)道顯示,2型糖尿病、家族性周期性自身炎癥反應(yīng)、動(dòng)脈粥樣硬化癥和阿爾茲海默癥等都與炎癥小體NLRP3有密切關(guān)聯(lián)[2]。在機(jī)體免疫反應(yīng)和疾病發(fā)生過(guò)程中,炎癥小體NLRP3具有非常重要的作用。炎癥小體NLRP3已經(jīng)成為各種炎癥性疾病治療的新靶點(diǎn)。

      炎癥反應(yīng)具有雙重作用[3]。一方面,當(dāng)機(jī)體受到外界侵害和環(huán)境壓力下產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)時(shí),可以清除體內(nèi)受損或死亡細(xì)胞,保護(hù)身體免受病原體感染,使機(jī)體維持健康;另一方面,當(dāng)機(jī)體長(zhǎng)期患有慢性疾病時(shí),因炎癥引發(fā)的其他并發(fā)癥是導(dǎo)致許多疾病的根源。

      2 炎癥小體NLRP3的組成

      炎癥小體NLRP3由三部分組成:一是感受器,即NOD樣受體蛋白3(NLRP3);二是適配器,即接頭分子凋亡相關(guān)蛋白(ASC);三是效應(yīng)器,即胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(caspase-1)[4]。其中,NLRP3三種同源性結(jié)構(gòu)域互相貫穿形成了感受器。這三種同源性結(jié)構(gòu)域?yàn)闊岬鞍捉Y(jié)構(gòu)域(pyrindomain,PYD)、核苷酸結(jié)合寡聚結(jié)構(gòu)域(NACHT)和亮氨酸重復(fù)序列(leucinrichrepeat,LRR)[5],分別位于結(jié)構(gòu)域的N端、中心和C端。外界的危險(xiǎn)信號(hào)和病原微生物刺激機(jī)體之后,通過(guò)PYDPYD的相互作用,組裝ASC,在ASC的紐帶作用下,使受體蛋白和效應(yīng)蛋白相連,受體蛋白在一系列作用之后,可以激活caspase-1,誘導(dǎo)其自身進(jìn)行切割并活化。

      3 炎癥小體NLRP3在抗寄生蟲(chóng)感染中調(diào)控機(jī)制的研究

      研究表明,ATP、RNA等許多物質(zhì)都可以活化caspase-1,這些活化過(guò)程均依賴于NLRP3。例如,腺病毒DNA存在于巨噬細(xì)胞中,在激活NLRP3炎癥小體后促進(jìn)胱氨酸天冬氨酸蛋白酶誘導(dǎo)IL-1β成熟;與其相反,NLRP3基因缺失小鼠和ASC基因缺失小鼠體內(nèi)感染腺病毒后,小鼠的自然防御能力明顯減弱[6]。由此可以說(shuō)明,炎癥小體NLRP3可以促進(jìn)caspase-1的活化。Mariathasan等[7]報(bào)道,如果caspase-1被誘導(dǎo)后,再用革蘭氏陽(yáng)性桿菌L.monocytogenes和S.aureus去感染caspase-1,caspase-1是可以被活化的。試驗(yàn)結(jié)果顯示,只要caspase-1被激活,一定會(huì)有NLRP3炎癥小體的介入??諝馕廴疚镏泻幸恍╊w粒,如石棉、硅塵等,這些污染物被存在于肺部組織中的巨噬細(xì)胞占據(jù)之后,NAPDH氧化酶引發(fā)NLRP3炎癥小體的活化,進(jìn)一步促進(jìn)IL-1β的大量分泌,NLRP3基因缺失小鼠吸入石棉后發(fā)現(xiàn),存在于肺部組織的細(xì)胞因子與正常情況相比明顯減少[8]。說(shuō)明這些致病性塵埃可以誘發(fā)慢性炎癥的產(chǎn)生,而炎癥小體NLRP3是可以對(duì)其進(jìn)行識(shí)別的。

      NLRP3不在機(jī)體有真菌、病毒、細(xì)菌和各種寄生蟲(chóng)等病原體入侵時(shí),誘導(dǎo)機(jī)體免疫應(yīng)答同樣發(fā)揮著重要作用。當(dāng)機(jī)體受到瘧原蟲(chóng)感染后,機(jī)體中紅細(xì)胞的血紅蛋白會(huì)破裂,產(chǎn)生瘧原蟲(chóng)色素,瘧原蟲(chóng)色素是一種無(wú)機(jī)亞鐵血紅素晶體,產(chǎn)生的色素最終將釋放到血漿中。巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞受到瘧原蟲(chóng)色素的刺激后,誘導(dǎo)caspase-1 活化,進(jìn)而依賴 NLRP3和ASC介導(dǎo)IL-1β和IL-18的釋放,產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子。由此說(shuō)明,炎癥小體NLRP3參與宿主的抗瘧原蟲(chóng)感染。Shio MT[9]的研究中,將NLRP3,ASC,caspase-1或IL-1β缺陷小鼠感染瘧原蟲(chóng),發(fā)現(xiàn)瘧原蟲(chóng)激活炎癥小體NLRP3會(huì)導(dǎo)致免疫病理反應(yīng)[10]。在Ataide MA[11]的研究中,將小鼠同時(shí)感染瘧原蟲(chóng)與細(xì)菌,除了炎癥小體NLRP3之外,NLRP12也會(huì)引起大量IL-1β的釋放,導(dǎo)致免疫病理反應(yīng)。

      除了瘧原蟲(chóng),炎癥小體NLRP3在抗弓形蟲(chóng)感染中也發(fā)揮了關(guān)鍵性作用。當(dāng)NLRP3和caspase-1基因缺失小鼠模型建立后,用弓形蟲(chóng)進(jìn)行感染,對(duì)其巨噬細(xì)胞進(jìn)行檢測(cè)可以發(fā)現(xiàn),IL-1β的含量明顯降低,即機(jī)體感染了弓形蟲(chóng)后,可激活炎癥小體NLRP3。Gorfu G等人[12]的研究中,將NLRP3和 caspase-1/11缺陷小鼠感染弓形蟲(chóng),小鼠體內(nèi)荷蟲(chóng)量明顯升高,同時(shí),小鼠的死亡率顯著增加,且IL-18分泌顯著降低,說(shuō)明NLRP3炎癥小體對(duì)清除弓形蟲(chóng)的應(yīng)答起到了重要作用[12]。

      當(dāng)機(jī)體被新孢子蟲(chóng)感染后,機(jī)體中的免疫系統(tǒng)會(huì)自動(dòng)產(chǎn)生免疫應(yīng)答,以抵抗新孢子蟲(chóng)的入侵。先天免疫細(xì)胞可以啟動(dòng)相應(yīng)的應(yīng)答活動(dòng),此活動(dòng)依賴于其自身表達(dá)的模式識(shí)別受體,在整個(gè)應(yīng)答過(guò)程中,一方面,機(jī)體中的某一種通路可以使宿主控制并清除新孢子蟲(chóng)的感染;另一方面,某一通路也會(huì)促進(jìn)新孢子蟲(chóng)的發(fā)生和發(fā)展,加重宿主的疾病[13]。炎癥小體NLRP3在宿主對(duì)抗病原體感染中發(fā)揮了重要作用[14]。了解炎癥小體NLRP3的調(diào)節(jié)機(jī)制,對(duì)于藥物的研制、佐劑的開(kāi)發(fā)及疫苗的制造都具有非常重要的指導(dǎo)意義。

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