崔麗麗，鄧姍

(1.河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院，石家莊 050000；2.中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科學系，疑難重癥及罕見病國家重點實驗室， 國家婦產(chǎn)疾病臨床研究中心，北京 100730)

病例資料

患者C，女性，43歲，G2P1。1998年經(jīng)陰道分娩一次，藥物流產(chǎn)一次，無生育要求。主因第2次曼月樂置入術后8個月，發(fā)現(xiàn)乳腺癌3個月，咨詢曼月樂的去留，就診于北京協(xié)和醫(yī)院婦科內(nèi)分泌門診。

既往月經(jīng)規(guī)律，6～7 d/30 d，量中，痛經(jīng)VAS評分6～7分。8年前開始出現(xiàn)月經(jīng)量多，約為平素經(jīng)量2倍，血紅蛋白(HB)最低80 g/L。于當?shù)蒯t(yī)院行婦科超聲(2013年5月6日)：子宮內(nèi)膜增厚為14 mm，其內(nèi)可見一團塊11 mm×9 mm×8 mm，血流豐富。于當?shù)蒯t(yī)院行宮腔鏡子宮內(nèi)膜息肉切除術，術后病理示子宮內(nèi)膜呈增殖期改變。術后口服媽富隆治療8個月，效果欠佳。于2014年8月宮腔放置左炔諾酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)(LNG-IUS，曼月樂)，放置曼月樂后陰道淋漓出血2+月，其后閉經(jīng)4年。2019年開始出現(xiàn)不規(guī)則少量陰道出血半年余，于當?shù)蒯t(yī)院行婦科超聲提示：子宮增大，多發(fā)性子宮肌瘤(肌壁間多發(fā)低回聲結節(jié)5個，大者40 mm×38 mm×36 mm，左后壁肌間低回聲22 mm×21 mm，擠壓內(nèi)膜)，宮內(nèi)節(jié)育器。于2020年9月2日行腹腔鏡子宮肌瘤剝除術+宮腔鏡下粘膜下肌瘤切除術+刮宮術+宮內(nèi)曼月樂放置術。術中宮腔見直徑約4 cm Ⅰ型粘膜下肌瘤，術后病理提示“多發(fā)平滑肌瘤，子宮內(nèi)膜不規(guī)則增生”。再次放置曼月樂后陰道淋漓少量出血3月，其后閉經(jīng)至今。

2020年12月發(fā)現(xiàn)左側乳腺包塊，于2021年1月25日于天津腫瘤醫(yī)院行左側乳房根治術+同側淋巴結清掃；術后病理提示：左乳腺中上浸潤性癌，未見淋巴結轉移。免疫組化：雌激素受體α(ER-α)陽性細胞<1%，孕激素受體(PR)陽性細胞<1%，人表皮生長因子受體2(HER2)(1+)，Ki-67陽性細胞約占60%，p53陽性細胞<1%，CK5/6陽性細胞約占10%。術后目前已化療5個療程。

經(jīng)門診咨詢，患者為三陰乳腺癌，對激素的影響顧慮相對小，而曼月樂對乳腺癌的預后并無明確的負面證據(jù)，初步?jīng)Q定保留曼月樂，隨診觀察。

病例警示

一、乳腺癌內(nèi)分泌治療的概況

乳腺癌是全世界女性最常見的惡性腫瘤，約有80%的乳腺癌為ER陽性，65%的乳腺癌PR陽性。一般而言，激素受體陽性的乳腺癌患者應接受內(nèi)分泌治療，能有效降低復發(fā)率，提高生存率。

目前內(nèi)分泌治療有3種選擇：選擇性雌激素受體調節(jié)劑(SERMs，包括他莫昔芬、雷洛昔芬和托瑞米芬等)、選擇性雌激素受體下調劑(SERDs，氟維司群)和芳香酶抑制劑(AIs)。目前美國FDA僅批準他莫昔芬和雷洛昔芬用于乳腺癌高危女性的一級預防。他莫昔芬(TAM)是第一代SERM，用于治療激素受體陽性乳腺癌。對正常乳腺細胞和乳腺癌細胞，TAM有阻斷內(nèi)源性雌激素的作用，而在子宮、骨骼、肝臟和凝血系統(tǒng)中可產(chǎn)生弱雌激素樣效應。所以長期服用TAM可以引起不規(guī)則陰道出血、子宮內(nèi)膜增生、子宮內(nèi)膜息肉甚至子宮內(nèi)膜癌。Nelson等[1]的系統(tǒng)綜述報道，在美國每1 000例應用TAM的女性中子宮內(nèi)膜癌發(fā)生增加4例；TAM與安慰劑相比，最初5年內(nèi)的子宮內(nèi)膜癌風險升高[OR=3.76，95%CI(1.20，15.56)]，但5年后未見風險升高[隨訪5～10年，OR=0.64，95%CI(0.21，1.80)]。

三陰乳腺癌(TNBC)是指不表達ER、PR和HER2的惡性腫瘤。根據(jù)美國臨床腫瘤學會(ASCO)/美國病理學家協(xié)會(CAP)的指南，將TNBC定義為：免疫組化(IHC)測定ER和PR的表達≤1%，HER2表達為0～1+或IHC 2+但熒光原位雜交(FISH)結果陰性(無擴增)。TNBC約占全球乳腺癌的20%，更常見于40歲以下女性，通常為高級別腫瘤，最常見的組織學類型為浸潤性導管癌，臨床上具有生長迅速、復發(fā)高、轉移早和預后差等特點。TNBC的危險因素包括乳腺癌易感基因(BRCA)突變陽性狀態(tài)和絕經(jīng)前狀態(tài)。因為沒有相應的雌、孕激素受體或HER-2表達，所以TNBC不適合內(nèi)分泌治療和抗HER-2靶向治療。目前TNBC的輔助治療主要采用全身性化療治療，中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范推薦TNBC的優(yōu)選化療方案為含紫杉類藥物和蒽環(huán)類藥物的劑量密度方案。激素與TNBC的關系尚有爭議，總體而言，應用雌孕激素(包括口服避孕藥、IUS、更年期激素治療)后TNBC的風險無明顯增加，但細化分組后，隨使用時間的延長，無論是口服避孕藥、含孕激素IUS，還是絕經(jīng)激素治療，都可能輕微增加TNBC的風險(相關OR為1.20～1.79)，而難以理解的是，IUS超過10年組的OR又下降至0.75，并非風險與暴露時間呈正相關的趨勢[2]。本例患者為TNBC，術后不進行內(nèi)分泌治療，也就不存在藥物誘發(fā)內(nèi)膜病變的可能，而患者有曼月樂在體，對內(nèi)膜的保護效應是比較有保證的。而曼月樂釋放的孕激素是否對乳腺癌有不利影響便成為現(xiàn)階段重點考慮的問題，鑒于TNBC沒有PR，曼月樂的影響應該比普通乳腺癌更小。

二、LNG-IUS與乳腺癌的關系

曼月樂(LNG-IUS)是一個含有52 mg左炔諾孕酮(LNG)的“T”形緩釋支架，在宮腔內(nèi)以20 μg/d的速率持續(xù)釋放LNG，有效使用年限為5年。LNG-IUS置入宮腔后數(shù)周血清LNG濃度趨于穩(wěn)定，約為150～200 ng/L。子宮內(nèi)膜的LNG濃度高于子宮肌層100倍以上，高于血清1 000倍以上。宮腔內(nèi)高濃度的LNG對子宮內(nèi)膜產(chǎn)生明顯的抑制作用，除避孕和特發(fā)性月經(jīng)過多這兩項獲批的適應證外，越來越多的循證醫(yī)學證據(jù)證實LNG-IUS具有更多的非避孕獲益，如治療排卵障礙性異常子宮出血、子宮內(nèi)膜增生、子宮內(nèi)膜異位癥(內(nèi)異癥)、子宮腺肌病，預防子宮內(nèi)膜息肉復發(fā)等[3]。本例患者在乳腺癌發(fā)病之前無疑就是LNG-IUS的受益者。在乳腺癌患者中，也有使用LNG-IUS來防治內(nèi)分泌治療過程中的內(nèi)膜增生性病變的經(jīng)驗報道，但LNG-IUS對于乳腺癌患者的利與弊一直是醫(yī)生和患者關注和爭論的焦點。

1.LNG-IUS使用者的乳腺癌風險：宮腔放置LNG-IUS也會有微量LNG釋放入血，Depypere等[4]通過檢測18例使用LNG-IUS女性的血清、乳腺組織中LNG的濃度發(fā)現(xiàn)，血清中LNG的平均濃度為(0.18±0.16)ng/ml，乳腺組織中LNG的平均濃度為(0.26±0.28)ng/g，均遠低于口服LNG 迷你片(30 μg) 的血清及乳腺組織濃度(分別為0.315 ng/ml及1.17 ng/g)。Siegelmann-Danieli等[5]通過回顧性研究13 354例LNG-IUS使用者及27 234例非LNG-IUS使用者，發(fā)現(xiàn)兩組患者在總的乳腺癌和導管內(nèi)原位癌的發(fā)生風險方面均無顯著差異，但LNG-IUS使用者發(fā)生浸潤性乳腺癌的風險稍高于非使用組(5年發(fā)生率1.06% vs. 0.93%，P=0.051)，而且這種差異主要顯現(xiàn)于40～45歲的女性(0.88% vs. 0.69%，P=0.014)，而在46～50歲的女性中無顯著差異(1.44% vs. 1.21%，P=0.26)。Jareid等[6]在挪威進行了一項納入104 318例女性的前瞻性隊列研究(NOWAC)，其中9 144人曾經(jīng)使用過LNG-IUS，隨訪中位時間為12.5年，結果提示使用LNG-IUS的乳腺癌發(fā)病率并沒有增加。

Soini等[7]在芬蘭納入93 843例LNG-IUS使用者的前瞻性隊列研究顯示，較一般女性人群，LNG-IUS使用者導管性乳腺癌的發(fā)生風險[標化發(fā)病比(SIR)=1.20，95%CI(1.14，1.25)]和小葉性乳腺癌的發(fā)生風險[SIR=1.33，95%CI(1.20，1.46)]均有所升高；且其中患乳腺癌風險最高的為使用LNG-IUS 2次以上者[以小葉性乳腺癌為例，SIR=1.73，95%CI(1.37，2.15)]。M?rch等[8]在丹麥進行了一項納入1 797 932例女性的前瞻性隊列研究，平均隨訪時間為10.9年，結果顯示，與從未使用激素避孕藥的女性相比，近期或者目前使用激素避孕者乳腺癌的發(fā)生風險略有增加[RR=1.20，95%CI(1.14，1.26)]，每7 690名使用激素避孕1年者中大約增加1例額外乳腺癌患者，其中LNG-IUS使用者發(fā)生乳腺癌的風險略高于使用激素類避孕藥者[RR=1.21，95%CI(1.11，1.33)]。Conz等[9]通過一項納入7項研究的薈萃分析得出，無論年齡和適應證有無區(qū)別，LNG-IUS使用與乳腺癌風險之間均存在聯(lián)系[OR=1.16，95%CI(1.06，1.28)]。而針對于此，Silva等[10]的另一項薈萃分析從494篇研究篩選出8項研究，納入兩項隊列研究和兩項病例對照研究進行薈萃分析，包含28 054名LNG-IUS使用者和158 485名對照女性，結果表明在絕經(jīng)前或絕經(jīng)后使用LNG-IUS均無增加患乳腺癌風險，并且針對性指出Conz等[9]的研究有不合理之處：在同一分析中合并了病例對照和隊列研究設計；包括了一些從薈萃分析中排除的研究；同時使用來自芬蘭的同一數(shù)據(jù)庫，導致數(shù)據(jù)重疊的可能性等。

2.乳腺癌患者應用LNG-IUS的風險：Fu等[11]為評估LNG-IUS對TAM引起的乳腺癌患者子宮內(nèi)膜病變的療效，經(jīng)系統(tǒng)檢索和薈萃分析共納入3項隨機對照試驗，涉及359例乳腺癌患者，其中LNG-IUS治療組175名，結果表明，與對照組相比，LNG-IUS治療組的乳腺癌復發(fā)率[OR=1.75，95%CI(0.64，4.80)，P=0.28]和乳腺癌相關死亡率[OR=1.22，95%CI(0.42，3.52)，P=0.71]并無顯著增加，同時顯示LNG-IUS能有效預防TAM治療的乳腺癌患者內(nèi)膜息肉的發(fā)生。類似的，Dominick等[12]的薈萃分析納入了4項隨機試驗543例乳腺癌患者，其中LNG-IUS治療組273名，與對照組相比，LNG-IUS治療組子宮內(nèi)膜息肉或增生的復發(fā)率明顯下降的同時，乳腺癌復發(fā)率[OR=1.74，95%CI(0.64，4.74)]和乳腺癌相關死亡率[OR=1.02，95%CI(0.36，2.84)]也均未顯示有顯著增加。加拿大的避孕共識中也同樣認為：服用TAM的患者使用LNG-IUS與乳腺癌復發(fā)無關(I類推薦)[13]。

然而Omar等[14]隨后根據(jù)既往的的研究證據(jù)及世界衛(wèi)生組織避孕藥具使用醫(yī)療資格標準中關于“患有乳腺癌的婦女使用LNG-IUS為第4類，過去有乳腺癌病史且5年無疾病證據(jù)的婦女使用為第3類”的規(guī)定，仍認為乳腺癌患者應用LNG-IUS有一定風險。

肖雪蓮等[15]曾進行了一項隨機對照試驗，納入乳腺癌術后應用TAM的患者59名，其中30名患者宮腔放置了LNG-IUS。結果表明：LNG-IUS可有效降低乳腺癌術后TAM引起的子宮內(nèi)膜改變。賀永艷等[16]通過將LNG-IUS與乳腺癌相關的研究進展進行綜述分析，傾向中國女性使用LNG-IUS不會增加乳腺癌發(fā)生，也不會增加乳腺癌復發(fā)與死亡風險，但仍期待更多前瞻性、多中心的隨機對照試驗對此進行綜合分析和評價。

綜上，目前并沒有明確證據(jù)支持LNG-IUS會增加乳腺癌的發(fā)病風險，以及乳腺癌患者使用LNG-IUS增加腫瘤復發(fā)率及死亡率，推測對三陰乳腺癌的影響更小。期待更多前瞻性、多中心的隨機對照試驗，但是對乳腺癌患者使用LNG-IUS還是應持審慎態(tài)度。

事實上，孕激素對于子宮內(nèi)膜和乳腺的正常組織和癌變組織的作用具有明顯的多效性和復雜性，至少有兩種受體亞型在多個水平以及不同的微環(huán)境下受到不同的調控，憑借傳統(tǒng)的雌孕激素效應規(guī)律以及不區(qū)分亞型的受體免疫組化檢測，很難正確或全面地評估其個體效應。孕激素對不同組織的作用之所以不同，區(qū)別的關鍵點在于是否有表達PR的基質及其與上皮細胞的旁分泌相互作用。與子宮內(nèi)膜含有大量具有PR的基質細胞不同，乳腺缺乏顯著表達PR的基質成分，孕激素的靶細胞直接為乳腺上皮細胞，因而具有一定的致腫瘤性，作為婦科內(nèi)分泌醫(yī)生，應該有更客觀的認知和考量。