張玉培，劉超，張然，萬(wàn)鼎銘，姜中興，謝新生

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 血液內(nèi)科，河南 鄭州 450052)

急性前體T淋巴細(xì)胞白血病(early T-cell precursor acute lymphoblastic leukemia，ETP-ALL)是2016年世界衛(wèi)生組織淋巴造血組織腫瘤分類(lèi)提出的屬于T細(xì)胞急性淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤的一種罕見(jiàn)、高危的亞型，ETP細(xì)胞起源于造血干細(xì)胞，保留了一定的多向分化潛能[1-2]。其定義基于白血病細(xì)胞的免疫表型，典型特征為CD7+、CD1a-、CD8-、CD5-(dim<75%)，同時(shí)伴隨1個(gè)或多個(gè)干細(xì)胞或髓系抗原標(biāo)志(CD117、CD34、HLA-DR、CD13、CD33、CD11b或CD65)[3]。患者接受治療后繼發(fā)骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndromes，MDS)，后進(jìn)展為急性髓系白血病(acute myelogenous leukemia，AML)，目前未見(jiàn)報(bào)道。ETP-ALL和AML腫瘤細(xì)胞系別來(lái)源不同，2種疾病出現(xiàn)于同一患者極其罕見(jiàn)?，F(xiàn)將鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液內(nèi)科收治的1例ETP-ALL緩解后繼發(fā)MDS后進(jìn)展為AML患者的診斷及治療過(guò)程結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。報(bào)告如下。

1 病例資料

患者，男，14歲，入院前10余天自行觸及頜下、左耳后及腹股溝數(shù)個(gè)腫大淋巴結(jié)，最大者約3 cm×3 cm，質(zhì)硬，邊界清楚，活動(dòng)度可，無(wú)觸痛，余無(wú)不適。血常規(guī)：白細(xì)胞(white blood cell，WBC)3.4×109L-1，血紅蛋白(hemoglobin，Hb)129.0 g·L-1，血小板(platelets transfusion，PLT)197×109L-1。骨髓涂片：原始粒及早幼粒0，原始及幼稚淋巴細(xì)胞占40%。骨髓流式細(xì)胞學(xué)：異常早期T淋巴細(xì)胞占有核細(xì)胞的34.46%，免疫表型見(jiàn)表1。淋巴結(jié)活檢病理及免疫組化、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像CT、骨髓活檢、骨髓活檢免疫組化結(jié)果均支持同一診斷，明確診斷為ETP-ALL。行“VDLP”方案[長(zhǎng)春新堿(深圳萬(wàn)樂(lè)藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H44021772)1.4 mg·m-2，第1、8、15、22天使用；柔紅霉素(瀚輝制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H33020925)40 mg·m-2，第1、8、15、22天使用；培門(mén)冬酶(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20090015)2 500 IU·m-2，第9天使用；潑尼松片(天方藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H41020283)1 mg·kg-1，第1～14天使用，第15天開(kāi)始(第15～28天)減低1/3劑量]，1個(gè)月后給予“CAT”方案[環(huán)磷酰胺(Baxter Oncology GmbH，國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20160467)750 mg·m-2，第1、8天使用；阿糖胞苷(Actavis ltaly S.p.A，國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20160403)100 mg·m-2，第1～3天、第8～10天使用；巰嘌呤片(浙江浙北藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H33020001)60 mg·m-2·d-1，第1～7天使用]化療后患者療效評(píng)價(jià)部分緩解，后每隔1個(gè)月行“大劑量甲氨蝶呤”[(Pafizer Pty Limited，國(guó)藥準(zhǔn)字H20140207)3 g·m-2，第1天使用]化療4個(gè)周期后療效評(píng)價(jià)達(dá)完全緩解(complete remission，CR)；后每隔1個(gè)月給予1次鞏固強(qiáng)化治療，共給予4個(gè)周期“VDLP(同前)”、3個(gè)周期“CAT(同前)”、4個(gè)周期依托泊苷(齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20143143，60 mg·m-2，第1～5天使用)聯(lián)合異環(huán)磷酰胺(Baxter Oncology GmbH，國(guó)藥準(zhǔn)字H20140099，1.2 g·m-2，第3～5天使用)，療效評(píng)價(jià)均為CR，其間給予7次腰椎穿刺聯(lián)合三聯(lián)藥物鞘內(nèi)注射[地塞米松(天津金耀藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H12020515)5 mg，甲氨蝶呤(同上)15 mg，阿糖胞苷(同上)50 mg]。預(yù)行第18個(gè)療程化療入院復(fù)查骨髓穿刺，骨髓細(xì)胞學(xué)結(jié)果提示原始粒細(xì)胞占7.6%。骨髓流式提示異常早期髓系細(xì)胞占5.5%。免疫表型見(jiàn)表1。熒光原位雜交檢測(cè)提示7q-/del(7q)；基因突變：WT1陽(yáng)性，TET2突變。診斷為MDS伴原始細(xì)胞增多Ⅰ型，行“地西他濱(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20120066)20 mg·m-2·d-1，第1～5天使用”方案化療1個(gè)療程，1個(gè)月后再次行“地西他濱(用量同前)”方案化療后復(fù)查骨穿。骨髓涂片：原始粒細(xì)胞占28.8%，原始及幼稚單核細(xì)胞占56.0%。提示由MDS進(jìn)展為AML(M4b)，分別給予“地西他濱、伊達(dá)比星(瀚輝制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050144，12 mg·m-2，第1～3天使用)聯(lián)合阿糖胞苷(100 mg·m-2，第1～7天使用)”“地西他濱(用量同前)、克拉屈濱(浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20052240，5 mg·m-2，第1～5天使用)、高三尖杉酯堿(杭州民生藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H33020007，4 mg，第1～7天使用)聯(lián)合阿糖胞苷(0.03 g，第1～7天使用)”“地西他濱、高三尖杉酯堿、依托泊苷聯(lián)合阿糖胞苷(用量同上)”方案化療。復(fù)查骨髓穿刺：異常早期髓系細(xì)胞占68.8%，微小殘留病變占54.38%；提示疾病未緩解，后行支持治療，于確診AML 7個(gè)月后因疾病進(jìn)展而死亡?；颊吒骷膊‰A段的臨床特征見(jiàn)表1。

表1 患者各疾病階段的臨床特征

2 討論及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

ALL和AML腫瘤細(xì)胞系別來(lái)源不同，臨床大多單獨(dú)起病，發(fā)生于同一患者罕見(jiàn)，目前認(rèn)為同一患者出現(xiàn)多種系別的血液系統(tǒng)腫瘤主要有3種形式：第一，同時(shí)具有表達(dá)淋系和髓系抗原的腫瘤細(xì)胞，如雙表型急性混合白血?。坏诙?，來(lái)源于淋系和髓系獨(dú)立的2種血液系統(tǒng)腫瘤；第三，治療后再發(fā)腫瘤。其一與治療相關(guān)，發(fā)生在烷化劑或放射治療后5～7 a(常見(jiàn)染色體5q和/或7q異常)，或發(fā)生在拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑治療后2～3 a[4-5]；其二是淋系和髓系系別轉(zhuǎn)換，其轉(zhuǎn)換是雙向的。目前關(guān)于淋系和髓系轉(zhuǎn)換有以下2種假說(shuō)：(1)在疾病早期同時(shí)伴有其他亞克隆，但被優(yōu)勢(shì)克隆掩蓋，針對(duì)顯性克隆的化療可以使亞克隆擴(kuò)大，并在去分化及轉(zhuǎn)分化作用下進(jìn)展為具有不同表型的亞克隆[2,6]；(2)髓系/淋巴樣祖細(xì)胞的存在，不同譜系來(lái)源于同一克隆祖細(xì)胞[2,7]。此外，微環(huán)境可能通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞的基因組可塑性來(lái)影響所有已提出的機(jī)制，并改變白血病復(fù)發(fā)時(shí)的轉(zhuǎn)歸。

本例患者以全身多發(fā)淋巴結(jié)腫大為首發(fā)癥狀，初診時(shí)血常規(guī)正常，骨穿結(jié)果原始及幼稚淋巴細(xì)胞占40%，排除T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤，免疫組化示淋系伴髓系表達(dá)，髓過(guò)氧化物酶陰性，依據(jù)歐洲白血病免疫分類(lèi)組織提出的評(píng)分系統(tǒng)和世界衛(wèi)生組織最新的診斷標(biāo)準(zhǔn)排除急性混合細(xì)胞白血病[8]。結(jié)合免疫表型明確診斷為ETP-ALL，此種疾病于2009年在兒童病例中首次報(bào)道[9]，具有分化為髓系的潛能，本病例驗(yàn)證了這一點(diǎn)，與其他亞型相比，ETP-ALL不緩解和復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)較非ETP-ALL增高[3]。該患者經(jīng)化療后達(dá)到CR，提示了ETP-ALL用多藥聯(lián)合強(qiáng)化化療有一定的療效，為該病治療提供了一定的參考依據(jù)。異基因造血干細(xì)胞移植是治療 ETP-ALL的有效方法[10]，但本例患者達(dá)CR后因經(jīng)濟(jì)問(wèn)題拒絕接受異基因造血干細(xì)胞移植。本案例為治療后繼發(fā)腫瘤，初診及再發(fā)腫瘤間隔29個(gè)月，組織化學(xué)和免疫分型均有改變，有2個(gè)獨(dú)立克隆的明確證據(jù)，不能排除長(zhǎng)期使用化療藥物的直接基因毒性作用與免疫功能障礙致使治療相關(guān)腫瘤的發(fā)生；但初診時(shí)未行染色體及基因檢測(cè)，無(wú)法與復(fù)發(fā)時(shí)進(jìn)行對(duì)比，即無(wú)明確的細(xì)胞遺傳學(xué)證據(jù)支持這2種腫瘤之間克隆的相關(guān)性，但該例患者CD7+、CD33+在初診及復(fù)發(fā)時(shí)均可檢測(cè)到，提示T細(xì)胞系和髓系前體細(xì)胞均有參與，其可能來(lái)源于同一CD7+、CD33+的髓系/淋系祖細(xì)胞，也可能是初診時(shí)的髓樣克隆在微環(huán)境的影響下逐漸擴(kuò)增，最終演變?yōu)锳ML。本案例確診AML后多次化療仍未緩解，后很快因疾病進(jìn)展死亡，提示淋髓系轉(zhuǎn)換患者預(yù)后極差。

急性白血病的系別轉(zhuǎn)換少見(jiàn)且往往發(fā)生在兒童，髓系轉(zhuǎn)換為淋系比淋系向髓系轉(zhuǎn)換更加罕見(jiàn)[11]。本文匯總了1997年1月至2022年2月文獻(xiàn)報(bào)道的淋系白血病轉(zhuǎn)為髓系白血病案例，以“acute myeloid leukemia”聯(lián)合“acute lymphoblastic leukemia”或“Lineage switch”或“acute leukemia”聯(lián)合“relapse”或“secondary acute myeloid leukemia”檢索了PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)；以“急性髓系白血病”聯(lián)合“急性淋巴細(xì)胞白血病”檢索了中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)；排除兒童(14歲以下)急性白血病、急性早幼粒細(xì)胞白血病、急性混合表型白血病或不明確譜系的病例及同時(shí)診斷為ALL和AML者，加上本例共計(jì)23例(表2)。對(duì)以上23例患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，由于樣本量較小且呈偏態(tài)分布，本文采用中位數(shù)來(lái)描述集中趨勢(shì)。

表2 淋系治療后合并髓系腫瘤病例報(bào)道特征

病例特點(diǎn)如下。(1)女13例(56.5%)，男10例(43.5%)；中位發(fā)病年齡32(14～69)歲；T淋巴細(xì)胞白血病8例(34.8%)，B淋巴細(xì)胞白血病15例(65.2%)；在繼發(fā)腫瘤病例中可見(jiàn)，女性多于男性，B淋巴細(xì)胞白血病與T淋巴細(xì)胞白血病相比，更易發(fā)生系別轉(zhuǎn)換。(2)共14例患者髓系腫瘤具有FAB分型記錄：其中M42例，M58例，M63例，M21例。主要集中在粒-單核系統(tǒng)，同時(shí)也有其余分型的轉(zhuǎn)換趨勢(shì)，但由于病例數(shù)少，需大樣本研究來(lái)進(jìn)一步揭示其規(guī)律。(3)在可查及初診時(shí)血常規(guī)資料的17例病例中，白細(xì)胞增高10例，白細(xì)胞正常4例，白細(xì)胞減少2例，血小板減少12例；在可查及再發(fā)腫瘤時(shí)血常規(guī)資料的14例病例中，白細(xì)胞增高4例，白細(xì)胞正常2例，白細(xì)胞減少8例，血小板減少13例；發(fā)現(xiàn)初診時(shí)白細(xì)胞以增高為主，繼發(fā)髓系腫瘤時(shí)白細(xì)胞以減少為主，不管是初診還是再發(fā)腫瘤中，血小板均以減少為主。(4)在可總結(jié)再發(fā)腫瘤機(jī)制的14例病例中，治療相關(guān)2例，初診與繼發(fā)腫瘤間隔時(shí)間分別為1 670、605 d，與既往報(bào)道的治療相關(guān)中位間隔時(shí)間3～4 a[5]不符；系別轉(zhuǎn)換12例，其中初診與再發(fā)腫瘤中位間隔時(shí)間為322 d(與兒童報(bào)道的中位時(shí)間為15 d不一致[2]，表明成人與兒童譜系系別機(jī)制是否相同仍需進(jìn)一步探索)，通過(guò)對(duì)比初診及復(fù)發(fā)時(shí)免疫表型及細(xì)胞遺傳學(xué)，支持髓系/淋巴樣祖細(xì)胞假說(shuō)6例，支持原始亞克隆假說(shuō)1例；以上討論治療后再發(fā)腫瘤假說(shuō)在病例中均有可能發(fā)生，通過(guò)比較兩種惡性腫瘤的免疫表型和細(xì)胞遺傳學(xué)/分子改變，可以做出正確的診斷，在白血病診治過(guò)程中也要完善隨訪及相關(guān)骨穿檢查，及早發(fā)現(xiàn)再發(fā)腫瘤。(5)其中發(fā)生t(4；11)(q21；q23)遺傳學(xué)異常3例，發(fā)生t(12；17)(p13；q11)遺傳學(xué)異常1例，在此4例患者中，同時(shí)可明確再發(fā)腫瘤機(jī)制3例，均支持髓系/淋巴樣祖細(xì)胞假說(shuō)，提示此2種染色體易位可能是具有髓系/淋巴祖細(xì)胞特有的細(xì)胞遺傳學(xué)標(biāo)志。(6)其中發(fā)生MLL/AF4基因重排3例，發(fā)生于Blinatumomab治療后3例；在嬰兒白血病相關(guān)報(bào)道中，在發(fā)生MLL基因重排或用CD19靶向免疫治療的白血病患者中系別轉(zhuǎn)換的發(fā)生率偏高[2,12-13]。W?lfl等[14]報(bào)道了1例B-ALL嬰兒用blinatumomab治療后轉(zhuǎn)為AML的病例，在停止使用blinatumomab后恢復(fù)為B-ALL，提示系別轉(zhuǎn)換可能自發(fā)逆轉(zhuǎn)，在成人病例中具有MLL基因重排或用CD19靶向免疫治療的白血病患者也可發(fā)生系別轉(zhuǎn)換，但其相關(guān)性需進(jìn)一步探索。(7)發(fā)生于移植之后4例，說(shuō)明移植之后仍可發(fā)生系別轉(zhuǎn)換。(8)在可查及再發(fā)髓系腫瘤后生存時(shí)間的14例病例中，中位生存時(shí)間為60 d，說(shuō)明發(fā)生髓淋系轉(zhuǎn)換患者的生存期短，預(yù)后極差。

綜上所述，ETP-ALL屬于T細(xì)胞急性淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤的高危疾病亞型，具有一定的多向分化潛能，本報(bào)道說(shuō)明其可再發(fā)MDS及AML，其轉(zhuǎn)換機(jī)制尚不明確，初診及再發(fā)腫瘤時(shí)完善的細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)監(jiān)測(cè)有助于明確其發(fā)生機(jī)制。