胡淑娟 龍佩林 陳 平 李先輝 龔 權(quán) 汪獻(xiàn)旺（吉首大學(xué)體育與科學(xué)學(xué)院，吉首 416000）

胰島素抵抗（insulin resistance，IR）是2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）最重要的發(fā)病機(jī)制，伴隨糖尿病發(fā)生發(fā)展的全過程。T2DM的主要病理特征表現(xiàn)為血糖水平升高，靶器官（如肝臟、骨骼肌、脂肪組織等）對胰島素敏感性降低引發(fā)IR［1］。研究發(fā)現(xiàn)，慢性炎癥是導(dǎo)致T2DM的重要病理生理因素，主要表現(xiàn)為多種炎癥因子水平升高，包括Nod樣受體蛋白3（Nod-like receptor protein 3，NLRP3）炎癥小體、IL-1β等炎癥細(xì)胞因子。其中，NLRP3炎癥小體在炎癥、胰島素信號傳導(dǎo)及IR中起核心作用，與IR值呈正相關(guān)［2］。因此，調(diào)控NLRP3炎癥小體是改善IR的重要因素。研究顯示，運(yùn)動可抑制NLRP3炎癥小體，激活磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylino‐sitol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）信號通路，改善糖尿病誘導(dǎo)的炎癥及IR，參與葡萄糖穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)，可能是緩解T2DM的重要機(jī)制［3］。因此，《中國2型糖尿病防治指南（2020年版）》建議預(yù)防和改善T2DM需要改變不良生活方式，堅(jiān)持體育鍛煉［4］。但運(yùn)動如何調(diào)控NLRP3炎癥小體活性介導(dǎo)不同靶組織的IR信號及分子調(diào)控機(jī)制尚缺乏系統(tǒng)及深入的研究。本文梳理了NLRP3炎癥小體在IR中的作用，并總結(jié)了不同運(yùn)動方式對NLRP3炎癥小體的影響，從胰腺、脂肪、肝臟及骨骼肌等方面綜述運(yùn)動改善IR的分子機(jī)制研究進(jìn)展，以期為代謝性疾病的運(yùn)動干預(yù)提供理論支持。

1 NLRP3炎癥小體

NLRP3炎癥小體是一種多蛋白復(fù)合物，負(fù)責(zé)激活炎癥反應(yīng)，在先天免疫和炎癥相關(guān)疾病發(fā)生過程中具有重要作用。NLRP3炎癥小體一方面可識別病毒、細(xì)菌等病原微生物，輔助抵御外來威脅；另一方面可識別內(nèi)源危險(xiǎn)信號，如膽固醇結(jié)晶、尿酸鹽結(jié)晶、高遷移率族蛋白B1、細(xì)胞外碎片、細(xì)胞外囊泡和游離脂肪酸（free fat acid，F(xiàn)FA），在消除機(jī)體異常狀態(tài)過程中發(fā)揮重要作用［5］。NLRP3炎癥小體是由NLRs（NOD-like receptor，NLR）家族成員核心蛋白NLRP3、凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白（apoptosis-associated speck-like protein，ASC）和半胱天冬氨酸酶（Cas‐pase-1）組成的多蛋白復(fù)合體，是目前結(jié)構(gòu)和功能最為明確、機(jī)制最清楚的炎癥小體［6］。NLRP3炎癥小體激活分為兩步，首先核因子κB（nuclear factor kap‐pa-B，NF-κB）激活NLRP3和前IL-1β表達(dá)。隨后通過活性氧（reactive oxygen species，ROS）、溶酶體損傷或細(xì)胞溶質(zhì)鉀離子流出觸發(fā)NLRP3炎癥小體形成［7］。NLRP3炎癥小體激活后進(jìn)一步活化Caspase-1，激活并分泌IL-1β和IL-18，誘發(fā)機(jī)體炎癥反應(yīng)［8］。

2 NLRP3炎癥小體與IR

PI3K/Akt信號通路可調(diào)節(jié)代謝。PI3K/Akt信號通路阻滯是IR及T2DM發(fā)生的基本機(jī)制之一［9］。NLRP3炎癥小體是慢性炎癥的核心因素，與胰島素信號、糖耐量及IR密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，NLRP3炎癥小體、Caspase-1和IL-1β表達(dá)及活性均與IR和T2DM進(jìn)展相關(guān)［3］。NLRP3炎癥小體由多種危險(xiǎn)相關(guān)分子模式觸發(fā)，與細(xì)胞表面受體結(jié)合激活促炎途徑，誘導(dǎo)Caspase-1、IL-1β、IL-6和TNF-α等促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生，進(jìn)一步干擾胰島素信號，導(dǎo)致葡萄糖攝取失敗和IR，引發(fā)T2DM［10］。代謝信號分子如葡萄糖、FFA、飽和脂肪酸（saturated fatty acid，SFA）及胰島淀粉樣蛋白（islet amyloid polypeptide protein，IAPP）沉積等導(dǎo)致ROS過量產(chǎn)生，并誘導(dǎo)硫氧還蛋白相互作用蛋白（thioredoxin interacting protein，TXNIP）從硫氧還蛋白（thioredoxin，TRX）中分離，使其與NLRP3炎癥小體結(jié)合［11-12］。NLRP3炎癥小體活化后分泌IL-1β，激活c-Jun N-末端激酶（c-Jun N-ter‐minal kinase，JNK），誘導(dǎo)胰島素受體底物1（insulin receptor substr substrate 1，IRS-1）絲氨酸磷酸化，抑制Akt蛋白激酶表達(dá)，抑制胰島素敏感組織中胰島素/PI3K/Akt信號通路，導(dǎo)致IR（圖1）［13-14］。同時，T2DM患者血清及脂肪組織檢測到NLRP3、ASC、Caspase-1和IL-1β蛋白表達(dá)顯著增加，提示T2DM患者體內(nèi)NLRP3炎癥小體大量活化［15］。而NLRP3炎癥小體活化可作用于機(jī)體胰腺、脂肪組織、肝臟、骨骼肌等組織。胰腺中NLRP3炎癥小體激活可降低β細(xì)胞功能，導(dǎo)致β細(xì)胞功能障礙，促進(jìn)IR［16］。脂肪組織中，活化的NLRP3炎癥小體加重脂肪組織炎癥，抑制脂肪酸氧化，增加脂肪分解，引發(fā)IR［17］。肝臟組織中，激活的NLRP3炎癥小體可降低胰島素敏感性，增加肝臟脂肪變性［18］。骨骼肌中，NLRP3炎癥小體可降低葡萄糖攝取和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（glucose transporter 4，GLUT4）表達(dá)，并抑制其向漿膜轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致IR［19］。綜上，NLPR3炎癥小體在介導(dǎo)IR中發(fā)揮重要作用，因此，調(diào)節(jié)NLRP3炎癥小體將有助于改善IR。

圖1 NLRP3炎癥小體在IR中的作用機(jī)制Fig.1 Mechanism of NLRP3 inflammasome in IR

3 運(yùn)動與NLRP3炎癥小體

運(yùn)動與炎癥小體活動的關(guān)聯(lián)性在國內(nèi)外備受研究者關(guān)注，研究結(jié)果顯示，運(yùn)動是調(diào)控NLRP3炎癥小體的一種重要非藥物方式，在改善IR及T2DM中發(fā)揮積極作用。但不同運(yùn)動方式（如急性運(yùn)動、抗阻運(yùn)動、有氧運(yùn)動、高強(qiáng)度間歇運(yùn)動等）對NLRP3炎癥小體表達(dá)的影響不同。研究發(fā)現(xiàn)，急性運(yùn)動對NLRP3炎癥小體活性的影響主要取決于運(yùn)動強(qiáng)度［20-21］。KHAKROO等［20］研究發(fā)現(xiàn)，急性中等強(qiáng)度運(yùn)動對健康青年男性外周血單個核細(xì)胞中的NLRP3炎癥小體、IL-1β及IL-18活性無影響，而急性高強(qiáng)度運(yùn)動則可激活NLRP3炎癥小體、IL-1β及IL-18。COMASSI等［21］研究也表明單次極限運(yùn)動可增加未經(jīng)訓(xùn)練男性的血液淋巴單核細(xì)胞中NLRP3、Caspase-1和IL-1β表達(dá)，而訓(xùn)練的個體中NLRP3、Caspase-1和IL-1β表達(dá)降低或不受影響。提示一次性急性運(yùn)動及急性高強(qiáng)度運(yùn)動均可促進(jìn)NLRP3炎癥小體及相關(guān)因子活化，并與運(yùn)動強(qiáng)度有關(guān)。

慢性運(yùn)動與NLRP3炎癥小體研究中，不同形式的慢性中等強(qiáng)度運(yùn)動均可抑制NLRP3炎癥小體及相關(guān)因子表達(dá)［20，22］。研究證實(shí)，4周以上跑臺運(yùn)動能顯著抑制鼠類脂肪組織、肝臟、海馬中NLRP3炎癥小體過度激活［22-24］。慢性游泳運(yùn)動和自主車輪運(yùn)動也能抑制NLRP3炎癥小體活化［25-26］。此外，研究顯示，抗阻訓(xùn)練及慢性高強(qiáng)度間歇運(yùn)動同樣抑制NLRP3炎癥小體激活［6，22］。人體研究也發(fā)現(xiàn)，慢性運(yùn)動可顯著降低血清中NLRP3和IL-1β、IL-18水平，抑制ASC、Caspase-1激活，改善糖尿病誘導(dǎo)的炎癥，降低IR，并參與葡萄糖穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)［20］。如ZAIDI等［27］發(fā)現(xiàn)，T2DM患者經(jīng)過1年的運(yùn)動訓(xùn)練，促炎標(biāo)志物水平降低，尤其是IL-18水平明顯降低。另有研究表明，8周有氧運(yùn)動可降低糖尿病大鼠前額皮質(zhì)NF-κB及NLRP3活性，增強(qiáng)PI3K/Akt活性，通過抑制炎癥信號通路改善胰島素信號通路［28］?？梢姡械葟?qiáng)度的慢性運(yùn)動可通過抑制NLRP3炎癥小體過度激活改善胰島素敏感性，從而緩解IR。提示運(yùn)動強(qiáng)度與急性運(yùn)動對NLRP3炎癥小體活性的影響密切相關(guān)，而不同形式慢性中等強(qiáng)度運(yùn)動可抑制NLRP3炎癥小體表達(dá)。此外，運(yùn)動可通過抑制NLRP3炎癥小體增強(qiáng)PI3K/Akt活性改善IR。但目前運(yùn)動對NLRP3炎癥小體的影響研究中動物實(shí)驗(yàn)居多，缺少人體實(shí)驗(yàn)，若從人體角度進(jìn)行更深入的研究可為運(yùn)動調(diào)控NLRP3炎癥小體促進(jìn)機(jī)體健康提供更科學(xué)的依據(jù)。

關(guān)于運(yùn)動調(diào)控NLRP3炎癥小體的機(jī)制研究相對不足。研究表明，運(yùn)動調(diào)控NLRP3炎癥小體可能與改善線粒體功能、減少ROS產(chǎn)生及抑制NF-κB表達(dá)等有關(guān)［23，29-30］。2011年，ZHOU等［31］首次報(bào)道線粒體參與NLRP3炎癥小體激活。研究發(fā)現(xiàn)，線粒體來源的分子包括mtDNA、mtROS、心磷脂及過多Ca2+等均可活化NLRP3炎癥小體［32］。而慢性中等強(qiáng)度運(yùn)動促進(jìn)線粒體生物生成，增強(qiáng)抗氧化能力，抑制NLRP3炎癥小體過度激活［29］。慢性中等強(qiáng)度運(yùn)動可改善線粒體功能，減少mtROS產(chǎn)生，抑制NLRP3炎癥小體活化，減輕炎癥反應(yīng)。此外，ROS過量產(chǎn)生及NF-κB可激活NLRP3炎癥小體，而運(yùn)動可抑制ROS過量產(chǎn)生及NF-κB表達(dá)［7，23，30，33］。由于NLRP3炎癥小體的激活機(jī)制較為復(fù)雜，而運(yùn)動對其機(jī)制的影響研究較為有限。若進(jìn)一步探討運(yùn)動對NLRP3炎癥小體的影響，可對運(yùn)動調(diào)控NLRP3炎癥小體的機(jī)制進(jìn)行更完整的闡述。提示運(yùn)動調(diào)控NLRP3炎癥小體可能與運(yùn)動改善線粒體功能，降低ROS及NF-κB表達(dá)有關(guān)。

4 NLRP3炎癥小體在運(yùn)動改善IR靶器官組織中的作用機(jī)制

IR和炎癥是T2DM的基本病理事件和潛在特征，IR發(fā)生的靶組織主要有胰腺、脂肪組織、肝臟和骨骼肌。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，破壞小鼠肝臟、骨骼肌或脂肪組織中的胰島素信號會引發(fā)IR，并可能導(dǎo)致糖尿?。?4］。運(yùn)動是預(yù)防及改善T2DM的首選方法，可降低T2DM發(fā)生率，并通過調(diào)控NLRP3炎癥小體改善胰腺、脂肪組織、肝臟和骨骼肌IR。

4.1 改善β細(xì)胞功能 β細(xì)胞功能下降或障礙是T2DM發(fā)病的重要原因。T2DM患者表現(xiàn)為胰腺β細(xì)胞炎癥、IR及NLRP3、IL-1β等炎癥因子表達(dá)增加［35］。β細(xì)胞中的NLRP3炎癥小體可感知缺氧、ER應(yīng)激和高血糖（hyperglycemia，HG），導(dǎo)致胰島炎癥和β細(xì)胞功能障礙［16］。因此，抑制NLRP3及IL-1β活性可提高β細(xì)胞功能，有效增強(qiáng)T2DM患者血糖控制，改善IR。研究表明，運(yùn)動可有效抑制NLRP3炎癥小體活化，改善IR及β細(xì)胞功能。HEIS‐KANEN等［36］發(fā)現(xiàn)2周運(yùn)動訓(xùn)練可改善糖尿病前期或T2DM血糖及β細(xì)胞功能，有效減少胰腺內(nèi)異位脂肪。PAULA等［37］發(fā)現(xiàn)8周跑臺訓(xùn)練可提高糖尿病嚙齒動物β細(xì)胞存活率，減輕β細(xì)胞損失，改善β細(xì)胞分泌功能。YUAN等［38］研究表明，阻力訓(xùn)練能較少氧化應(yīng)激、內(nèi)臟脂肪及相關(guān)炎癥標(biāo)志物，增強(qiáng)線粒體氧化能力，增加有效β細(xì)胞數(shù)量，改善β細(xì)胞功能。

IAPP沉積、HG和FFA均能激活NLRP3炎癥小體［39］。TXNIP可通過ER應(yīng)激引起NLRP3炎癥小體激活［40］。ROS增加可導(dǎo)致NLRP3炎癥小體活化，通過ROS/TXNIP/NLRP3通路參與β細(xì)胞炎癥反應(yīng)［16］?；罨蟮腘LRP3炎癥小體直接或間接抑制PI3K/Akt信號通路損害胰島素敏感性，導(dǎo)致IR（圖2A）。研究表明，運(yùn)動可降低TXNIP、ROS及NLRP3表達(dá)，減少β細(xì)胞炎癥，改善β細(xì)胞功能。ROSA等［24］發(fā)現(xiàn)，4周跑步訓(xùn)練可降低TXNIP表達(dá)，抑制TXNIP和NLRP3炎癥通路激活。YANG等［23］研究證明，12周跑臺訓(xùn)練顯著降低高脂飲食小鼠NLRP3炎癥小體表達(dá)，抑制ROS過量產(chǎn)生。LI等［30］研究發(fā)現(xiàn)，4周跑臺運(yùn)動可激活糖尿病大鼠PI3K/Akt信號通路，抑制NLRP3/IL-1β信號通路，減少炎癥狀態(tài)。運(yùn)動也可通過激活I(lǐng)RS-1/PI3K/Akt途徑增強(qiáng)T2DM患者胰島素敏感性，改善β細(xì)胞功能［8］?？梢姡\(yùn)動可抑制NLRP3炎癥小體及相關(guān)蛋白表達(dá)，降低β細(xì)胞炎癥及提高β細(xì)胞功能，改善IR。

4.2 減少脂肪組織炎癥NLRP3炎癥小體及IL-1β在脂質(zhì)代謝和脂肪組織功能中起重要作用，過度激活可引發(fā)脂肪組織炎癥［41］。研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者脂肪組織中NLRP3、Caspase-1和IL-1β水平均顯著升高［42］。脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）、棕櫚酸（palmitic acid，PA）、神經(jīng)酰胺（ceramide，Cer）、SFA、HG、IAPP、ER應(yīng)激、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、ROS過量等均能激活脂肪組織NLRP3炎癥小體［3，17，33，43-47］。另 外，抑 制 腺 苷 酸 活 化 蛋 白 激 酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）可提高煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）表 達(dá) 促 進(jìn)ROS產(chǎn)生，從而活化NLRP3炎癥小體［48］。過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferator-activated re‐ceptor γ，PPARγ）在脂肪細(xì)胞發(fā)育和葡萄糖穩(wěn)態(tài)中起重要作用。抑制PPARγ激活可促進(jìn)NF-κB信號傳導(dǎo)，激活NLRP3炎癥小體，促進(jìn)脂肪組織炎癥［49］。NLRP3炎癥小體活化后一方面可產(chǎn)生IL-1β，抑制IRS-1/PI3K/Akt信號，誘導(dǎo)脂肪組織炎癥，導(dǎo)致IR［10］；一方面可誘導(dǎo)Caspase-1激活，引發(fā)IR；另一方面增加IL-18和IFN-γ表達(dá)，導(dǎo)致IR（圖2B）［3］。

運(yùn)動可通過減少脂肪組織中NLRP3及相關(guān)炎癥因子表達(dá)，緩解脂肪組織炎癥改善IR。夏書宇［50］發(fā)現(xiàn)，10周跑臺運(yùn)動可提高高脂飲食大鼠脂肪組織PPARγ及 脂 聯(lián) 素 表 達(dá)，降 低TNF-α水 平，通 過PPARγ/脂聯(lián)素/TNF-α減少脂肪積累。VANDAN‐MAGSAR等［3］首次報(bào)道在T2DM患者皮下脂肪組織中，熱量限制聯(lián)合運(yùn)動顯著降低了體重和脂肪細(xì)胞體積，改善了胰島素敏感性，顯著抑制了IL-1β和NLRP3 mRNA表達(dá)。此外，降低IL-1β和NLRP3表達(dá)與血糖降低和胰島素抵抗指數(shù)改善呈正相關(guān)。LEE等［26］發(fā)現(xiàn)，訓(xùn)練過的肥胖小鼠脂肪組織中NLRP3水平降低，伴隨血漿IL-18水平降低。MARDARE等［22］證實(shí)10周抗阻訓(xùn)練和耐力訓(xùn)練均能降低Cer表達(dá)，抑制NLRP3炎癥小體，提高葡萄糖耐受能力，且在抗阻訓(xùn)練中更為明顯，耐力訓(xùn)練則降低IL-18更為明顯，提示不同運(yùn)動方式對脂肪組織炎癥的影響存在差異?？梢?，NLRP3炎癥小體及相關(guān)蛋白在運(yùn)動降低脂肪組織炎癥中扮演重要角色。

4.3 降低肝臟脂肪變性 肝臟IR由脂肪變性驅(qū)動，脂肪變性抑制肝臟葡萄糖產(chǎn)生及降低糖原合成能力，使肝臟中脂質(zhì)合成增多［51］。最近研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者肝臟中NLRP3、IL-1β和IL-18基因表達(dá)顯著增加［41］。NLRP3炎癥小體過度激活降低胰島素敏感性，增加肝臟脂肪變性［18］。肝臟是循環(huán)Cer的主要來源，Cer可激活NLRP3炎癥小體［49］。SFA可通過Toll樣受體4（Toll-like receptors，TLR-4）激活NF-κB通路，并引發(fā)NLRP3炎癥小體活化［52］。肝臟脂肪變性也可激活NF-κB，促進(jìn)NLRP3、IL-1β及IL-6分泌，引起肝臟IR［53］。PA引發(fā)AMPK失活，增加線粒體ROS，活化NLRP3炎癥小體［54］。NLRP3炎癥小體激活后一方面促進(jìn)IL-6分泌，直接引發(fā)IR［41］；另一方面產(chǎn)生IL-1β，抑制胰島素受體底物（IRSs）磷酸化及PI3K表達(dá)，導(dǎo)致肝臟IR（圖2C）［1，55］。

圖2 運(yùn)動抑制NLRP3炎癥小體改善IR的可能機(jī)制Fig.2 Possible mechanism by which exercise inhibits NLRP3 inflammasome to improve IR

運(yùn)動可降低三酰甘油水平，減少NLRP3表達(dá)及肝臟脂肪變性改善IR。如DINIZ等［56］發(fā)現(xiàn)，8周有氧訓(xùn)練可激活A(yù)MPK，減輕肥胖小鼠肝臟脂肪變性和炎癥，改善IR。三酰甘油是肝臟脂肪變性的重要因素，而運(yùn)動可激活A(yù)MPK信號降低肝臟中三酰甘油 和SFA水 平，改 善 肝 臟 脂 肪 變 性 及 炎 癥［51，57］。YANG等［23］研究證明，12周跑臺訓(xùn)練顯著降低高脂飲食小鼠肝細(xì)胞NLRP3炎癥小體表達(dá)，抑制ROS過量產(chǎn)生，有效改善肝臟脂肪變性。MACHADO［58］發(fā)現(xiàn)，即使在沒有減肥的情況下，運(yùn)動也能減少肝臟脂肪，對肝臟有獨(dú)立的抗脂肪生成作用?？傊?，運(yùn)動能夠降低ROS、NLRP3等促炎因子水平，緩解肝臟炎癥，減少肝臟脂肪變性，改善IR。

4.4 提高骨骼肌葡萄糖攝取 約80%葡萄糖攝取發(fā)生于骨骼肌，其代謝紊亂直接影響葡萄糖代謝和機(jī)體胰島素敏感性。肌肉分泌炎癥遞質(zhì)及骨骼肌葡萄糖攝取減少與IR發(fā)展有關(guān)［59］。機(jī)體存在IR時，骨骼肌中NLRP3炎癥小體、IL-1β和GSDMD蛋白含量增加，主要機(jī)制為肌肉中GLUT4蛋白表達(dá)減少［19，60］。研究證明，SFA和FFA增加TLR-4及NF-κB活性，促進(jìn)肌細(xì)胞中TNF-α釋放，引發(fā)單核細(xì)胞趨化蛋白1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）增加，抑制骨骼肌IRS-1/PI3K/Akt傳導(dǎo)信號，降低胰島素敏感性［61-63］。值得注意的是，TNF-α在肌細(xì)胞中可直接引起葡萄糖攝取受損和IR［64］。另外，NF-κB活化驅(qū)動TNF-α分泌，激活NLRP3炎癥小體，降低葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)活性［65］。骨骼肌中脂滴相關(guān)蛋白（perili‐pin 2，PLIN2）也能激活NLRP3炎癥小體［66］。NLRP3炎癥小體活化后一方面直接減弱骨骼肌胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，增加骨骼肌IR（圖2D、E）［67］；另一方面分泌IL-1β，抑制PI3K/Akt信號，減少GLUT4表達(dá)，產(chǎn)生IR［10］。

研究發(fā)現(xiàn)，中低強(qiáng)度有氧運(yùn)動能有效抑制T2DM大鼠骨骼肌NF-κB表達(dá)，降低氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而抑制骨骼肌炎癥［68］。另外，運(yùn)動對骨骼肌NLRP3炎癥小體的影響與運(yùn)動強(qiáng)度及運(yùn)動時間有關(guān)。研究表明，長時間中等強(qiáng)度運(yùn)動能抑制大鼠骨骼肌NLRP3炎癥小體活化，而低強(qiáng)度和中等強(qiáng)度的急性運(yùn)動均增加小鼠骨骼肌NLRP3基因表達(dá)，高強(qiáng)度急性運(yùn)動則顯著下調(diào)NLRP3 mRNA表達(dá)［69-70］。另外，耐力運(yùn)動和阻力運(yùn)動均能增加肌肉GLUT4濃度及骨骼肌細(xì)胞中GLUT4蛋白表達(dá)，促進(jìn)其向細(xì)胞膜移位，增強(qiáng)骨骼肌葡萄糖攝取和轉(zhuǎn)運(yùn)能力，提高PI3K活性［71］。YU等［72］也證明慢性有氧運(yùn)動通過調(diào)節(jié)PI3K/Akt途徑增加骨骼肌胰島素敏感性，同時上調(diào)GLUT4。因此，運(yùn)動可增加骨骼肌中PI3K、GLUT4表達(dá)，抑制NLRP3、IL-1β等炎癥因子表達(dá)，增強(qiáng)骨骼肌葡萄糖攝取和轉(zhuǎn)運(yùn)能力，改善IR。

5 小結(jié)與展望

綜上，NLRP3炎癥小體是代謝炎癥的重要調(diào)節(jié)因子，調(diào)控NLRP3炎癥小體是改善IR的有效途徑。運(yùn)動干預(yù)是一種簡單易行且無副作用的非藥物輔助手段，可通過改善β細(xì)胞功能、減少脂肪組織炎癥、降低肝臟脂肪變性、提高骨骼肌葡萄糖攝取能力等途徑降低炎癥，改善機(jī)體IR，延緩T2DM發(fā)展。提示運(yùn)動調(diào)控NLRP3炎癥小體可能是延緩代謝性疾病發(fā)病的重要靶點(diǎn)。

此外，目前對NLRP3炎癥小體、T2DM與運(yùn)動的關(guān)系研究仍有諸多問題未得到有效解決：①不同運(yùn)動形式對NLRP3炎癥小體的影響及差異性仍不明確；②NLRP3炎癥小體對代謝性疾病作用的具體分子機(jī)制仍需完善；③運(yùn)動時NLRP3炎癥小體及相關(guān)蛋白表達(dá)與IR的相互作用機(jī)制有待闡明；④運(yùn)動調(diào)控NLRP3炎癥小體與其他組織IR的分子機(jī)制等問題尚未闡明。探索與完善這些問題將為闡明NLRP3炎癥小體與運(yùn)動的關(guān)系及其在防治代謝性疾病的作用研究提供新的依據(jù)。