張丹林 吳然 李倩 彭超 袁芳草

【摘 要】目的 評價外用他克莫司治療外陰硬化性苔蘚的療效與安全性。方法 檢索建庫至2022年4月30日EMbase、PubMed、Cochrane Library、中國生物醫(yī)學文獻數據庫、中國知網及萬方數據庫關于外用他克莫司治療外陰硬化性苔蘚的隨機對照研究文獻。經篩選文獻、數據資料提取后，使用Stata15.1軟件進行合并分析，并進行亞組分析。結果 共檢索到1項隨機對照試驗和4項單臂臨床研究，患者116例。Meta分析顯示，總有效率為50%（95%CI：0.22～0.78，P=0.000）。亞組分析顯示，不同年份、年齡、研究類型、療程的總有效率之間差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。兒童VLS報道的總有效率為87.50%，高于成人的42.70%（95%CI：0.743～1.007）；2010年后報道的總有效率為60.10%，高于2010年前的42.70%（95%CI：0.059～1.144）；單臂試驗報道的總有效率為55.00%，高于RCT試驗的32.10%（95%CI：0.059～1.144）；療程8周以內報道的總有效率為20.00%，高于療程8周以上的50.56%（95%CI：0.233～0.867）；出現灼熱、瘙癢2癥的不良反應率為43.00%（95%CI：0.24～0.61）。結論 根據目前現有研究，外用他克莫司是治療外陰硬化性苔蘚的一種有價值且安全性良好的二線治療。

【關鍵詞】外陰硬化性苔蘚；他克莫司；單臂試驗

中圖分類號：R751.05 文獻標識碼：A 文章編號：1004-4949（2022）24-0025-05

Meta-analysis of Efficacy and Safety of Topical Tacrolimus in the Treatment of Vulvar Lichen Sclerosus

ZHANG Dan-lin1， WU Ran2， LI Qian1， PENG Chao1， YUAN Fang-cao1

（1.The First Clinical Medical College of Guizhou University of Traditional Chinese Medicine， Guiyang 550002， Guizhou， China； 2.Department of Dermatology， the First Affiliated Hospital of Guizhou University of Traditional Chinese Medicine， Guiyang 550001， Guizhou， China）

【Abstract】Objective To evaluate the efficacy and safety of topical tacrolimus in the treatment of vulvar lichen sclerosus. Methods Search EMbase， PubMed， Cochrane Library， CBM， CNKI and Wanfang Database for randomized controlled trials of topical tacrolimus in the treatment of vulvar lichen sclerosus up to April 30， 2022. After literature screening and data extraction， Stata15.1 software was used for combined analysis and subgroup analysis. Results A total of 1 randomized controlled trial and 4 single-arm clinical trials involving 116 patients were retrieved. Meta-analysis showed that the total effective rate was 50%（95%CI：0.22-0.78， P=0.000）. Subgroup analysis showed that there were significant differences in the total effective rates of different years， ages， study types and courses of treatment （P<0.05）； the total effective rate of VLS in children was 87.50%， which was higher than 42.70% in adults （95%CI：0.743-1.007）； the total effective rate after 2010 was 60.10%， which was higher than 42.70% before 2010 （95%CI：0.059-1.144）； the total effective rate reported by the single-arm clinical trial was 55.00%， which was higher than 32.10% of the RCT test （95%CI：0.059-1.144）； the total effective rate reported within 8 weeks of treatment was 20.00%， which was higher than 50.56% of more than 8 weeks of treatment （95%CI：0.233-0.867）； the adverse reaction rate of burning and itching was 43.00% （95%CI：0.24-0.61）. Conclusion According to the current research， topical tacrolimus is a valuable and safe second-line treatment for vulvar lichen sclerosus.

【Key words】Vulvar sclerosing lichen； Tacrolimus； Single-arm clinical trial

外陰硬化性苔蘚（vulvar lichen sclerosus，VLS）是一種原因不明的慢性復發(fā)性炎癥性疾病。此病以外陰及肛周皮膚白斑及劇烈瘙癢為主要表現。其發(fā)病機制主要與自身免疫、遺傳易感傾向及內源性性激素水平低等有關[1]。局部治療以外用免疫抑制藥物為主，如糖皮質激素、鈣調磷酸酶抑制劑。他克莫司，屬鈣調磷酸酶抑制劑類，通過抑制T細胞活化發(fā)揮免疫調節(jié)和抗炎活性的作用。與局部糖皮質激素相比，兩者皆可改善色素減退，但前者不抑制膠原合成，從而不會引起皮膚萎縮和激素依賴性皮炎，故他克莫司已成為局部糖皮質激素安全有效的替代藥物。目前為止，治療外陰硬化性苔蘚唯一有效的方法是用強效和超強效的局部糖皮質激素治療[2-5]。而近年來陸續(xù)有研究報道外用他克莫司可成功治療VLS，但鑒于樣本量小，有效率及安全性有待商榷。因此，本研究對外用他克莫司治療外陰硬化性苔蘚的療效與安全性進行系統(tǒng)評價，以期為外用他克莫司的進一步臨床應用提供循證醫(yī)學證據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 以“tacrolimus、vulvar lichen sclerosus”為英文檢索詞，檢索Cochroane Library、PubMed、EMbase等國外數據庫，以“外陰硬化性苔蘚、外陰白斑、外陰營養(yǎng)不良、外陰干枯病、外陰白色病變、他克莫司、普特彼”為中文檢索詞，檢索中國生物醫(yī)學文獻數據庫、中國期刊網數據庫及萬方數據庫等國內數據庫，檢索時限為建庫至2022年4月30日。檢索的文獻采用EndnoteX9.1軟件進行管理。

1.2 文獻納入與排除標準 納入標準：①研究類型：語種為中、英文的隨機對照試驗及單臂試驗；②研究對象：明確診斷的VLS患者；③干預措施：他克莫司作為單藥治療或者聯(lián)合其他藥物治療；④結局指標：主要結局指標：總有效率（包括治愈、顯效、有效）；次要結局指標：VAS評分、不良反應。排除標準：①文獻類型為會議、病例報告、評論、系統(tǒng)綜述、薈萃分析；②研究對象為動物或體外實驗；③文獻質量較差，如試驗設計欠妥、論證不嚴謹的文獻；④重復發(fā)表的研究。

1.3 文獻篩選與資料提取 由2位研究者根據納除標準篩選文獻，依次閱讀題目、摘要、全文，最終確定符合標準的文獻，并獨立進行數據提取并交叉核對，如遇分歧則進行討論或請第3名評價員定奪。提取數據信息包括作者姓名、發(fā)表年份、研究類型、樣本量、年齡、結局指標等。

1.4 文獻質量評價 隨機對照試驗采用Cochrane偏倚風險評估工具進行文獻質量評價[6]，任何一項被評估為高風險代表該研究為高風險，≤2項被評估為“不明確”則該研究的風險為低風險，>2項被評估為“不明確”則該研究的風險不明確[7]。單臂試驗采用MINORS條目進行文獻偏倚風險評估[8]，選取針對無對照組前8條項目，評分的標準如下：0分表示未報道；1分表示報道了但信息不充分；2分表示報道了且提供了充分的信息。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用Stata15.1軟件進行統(tǒng)計分析。對文獻數據進行異質性q檢驗（檢驗水準為0.1），若P>0.1，I2<50%，采用固定效應模型；若P<0.1，I2≥50%，則選用隨機效應模型，檢驗水準α=0.05。由于本文為單臂試驗Meta分析，故僅計算結果的均數、率（%）及其95%可信區(qū)間（CI）。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初次檢索文獻共129篇，剔除重復文獻后得到93篇，閱讀標題和摘要后納入12篇，通篇閱讀后最終納入5篇文獻[9-13]（1篇中文，4篇英文），納入患者116例。檢索流程及結果見圖1。所有文獻均報道了總有效率、不良反應。

2.2 文獻基本特征與質量評價結果 納入的研究中，每項研究均來自不同國家，包括意大利、希臘、英國、中國、加拿大，這些研究的療程為8周～2個月，1項為隨機對照試驗，4項為單臂臨床試驗。納入研究的基本特征及質量評價結果見表1。

2.3 Meta分析結果

2.3.1有效率 所有研究均報道了總有效率，P=0.000，I2=89.3%，異質性大，故采用隨機效應模型；Meta分析顯示，他克莫司治療外陰硬化性苔蘚的總有效率為50%（95%CI：0.22～0.78），見圖2。

亞組分析顯示，不同年份、年齡、研究類型、療程的總有效率之間差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。2010年后報道的總有效率為60.10%，高于2010年前的42.70%（P<0.05）；兒童VLS報道的總有效率為87.50%，高于成人的42.70%（P<0.05）；單臂試驗報道的總有效率為55.00%，高于RCT試驗的32.10%（P<0.05）；療程8周以內報道的總有效率為20.00%，低于8周以上的57.50%（P<0.05），見表2。

2.3.2安全性分析 納入的研究顯示，他克莫司治療VLS總體耐受好、安全。P=0.000，I2=78.7%，異質性較大，故采用隨機效應模型。Meta分析顯示，不良反應出現最多的是灼熱、瘙癢，合并2癥的不良反應率為43.00%（95%CI：0.24～0.61），見圖3。雖然不良反應率不低，但癥狀均輕微且易控制，不會影響試驗完成。不良反應出現較少的為局部刺激、疼痛、細菌性毛囊炎。未觀察到局部出現皮膚萎縮、毛細血管擴張及惡變。

2.4 VAS評分 兩項研究[9，12]報道了VAS評分，治療后評分較治療前均明顯減低，但由于缺乏原始數據不能進行合并分析，故作描述性分析。Funaro D[9]的隨機對照試驗指出他克莫司組與丙酸氯倍他索組在治療期間VAS評分均有顯著下降，且在治療3個月后及每次隨訪時兩組VAS評分無統(tǒng)計學差異。Virgili A[12]比較了11例患者治療前后主觀癥狀評分，結果顯示4例完全緩解，4例良好，2例輕微改善（1例退出研究）。這都揭示了他克莫司對于VLS患者主觀癥狀的緩解有較大的改善，且可能不遜于一線外用糖皮質激素類藥物。

3 討論

外陰硬化性苔蘚通常以白色斑片、皮膚萎縮為主要臨床特征。若治療不當，可導致外陰結構異常，如陰唇粘連、小陰唇消失、陰道口狹窄。此外，外陰硬化性苔蘚有3%～5%的惡變風險[14]，與其相關的是外陰鱗狀細胞癌，未治療的病人患外陰鱗狀細胞癌的概率是正常人的300倍，而積極規(guī)范化治療可使惡變風險明顯降低[15]。他克莫司作為一種非糖皮質激素類的新型免疫抑制劑，近年來成為了許多皮膚疾病的新選擇。盡管他克莫司治療VLS的確切機制尚不清楚，但據報道他克莫司通過與巨噬細胞-12結合來抑制T淋巴細胞的激活，從而抑制鈣調神經磷酸酶激活的T細胞的核因子去磷酸化[16]。結合VLS的T細胞介導的發(fā)病機制，應用鈣調磷酸酶抑制劑治療VLS可能是一種有前景的治療選擇。

為檢驗他克莫司治療VLS的有效率及安全性，本研究檢索了國內外公開發(fā)表的他克莫司治療VLS的研究文獻，整理合并相關數據進行meta分析。結果顯示，納入的研究中，療程最短為8周[11]，其有效率也最差為20.00%；療程最長為12個月[12]，其有效率為62.50%。一項治療硬化苔蘚的2期臨床試驗[17]報道使用他克莫司的最佳治療效果出現在第10～24周，并指出最佳治療效果的療程較長可能與長期患此病出現的顯著硬化有關。故考慮療程可能為影響療效的因素。納入的研究中，有效率最高的為87.50%[13]，其報道的治療人群是2～12周歲的女童，高于成人組VLS的有效率45.95%。從組織病理學來看，兩種人群的表現是一致的[18]，目前也尚未明確兒童VLS與成人VLS發(fā)病機制之間的區(qū)別，但從二者療效差異角度來看，推斷他克莫司治療VLS的優(yōu)勢人群可能是兒童。納入的文獻中，隨訪時間的形式為時間范圍、固定時間段，2篇[10，11]未報道，其中隨訪時間最長為7個月[12]，最短為2個月[12]，而指南建議隨訪時間一般為治療后第3、6、12個月[1]。僅一篇文獻[13]報道了復發(fā)率，其余為全陰性或未報道，納入的文獻均未出現惡變病例，隨訪時間短可能是這些研究沒發(fā)現惡變的原因。納入研究中的總有效率為50%，相較于一線用藥的丙酸氯倍他索66%的完全緩解率和33%的部分緩解率[9]，這很好地證明了他克莫司是一種有價值的二線治療，且適用于外用糖皮質激素無效或耐受較差的患者[19]。然而，關于外用鈣調磷酸酶抑制劑致癌風險的警告已引發(fā)了很多爭論，而上述研究都只評估了局部使用他克莫司的短期療效和安全性，長期使用及隨訪用藥的安全性仍需進一步研究。

然而，本研究存在一定的不足：①由于VLS的發(fā)病率較低，與本病相關的臨床研究相對較少，目前尚未發(fā)現較多關于他克莫司治療VLS的隨機對照試驗研究，因此本研究以納入單臂試驗為主進行單組率的Meta分析；②本研究異質性大但無法充分探索其來源。在文獻質量評價部分，提示納入的研究在病例選擇、信息收集方面普遍存在一定的偏倚風險。但由于受納入研究數量及原始文獻數據的限制，本文無法進行Meta回歸及敏感性分析，也無法在臨床異質性及方法學異質性方面進行全面分析。

通過以上對外用他克莫司治療VLS的單臂試驗及隨機對照試驗進行Meta分析，證實了他克莫司是一種治療VLS有價值的二線治療，且療程足量是保證療效的不可或缺的因素。它的治療優(yōu)勢人群可能是兒童，在改善主觀癥狀上不遜于外用糖皮質激素，不良反應癥狀輕且易控制，但考慮到存在惡變的風險，仍需進一步研究長期隨訪用藥的安全性。由于本研究的局限性，期待通過更多大樣本、多中心、高質量的臨床隨機對照試驗，以進一步驗證結論的可靠性。

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