他克莫司治療重癥肌無力的系統(tǒng)性回顧及Meta分析

周德智　沈月平

[摘要]目的通過Meta分析方法系統(tǒng)評價不同研究中小劑量他克莫司治療重癥肌無力患者的療效及安全性。方法計算機(jī)檢索Elsevier Sciencedirect、Web ofScience、Pubmed、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫知（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫及維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫，全面搜索他克莫司治療重癥肌無力相關(guān)文獻(xiàn)。使用Rev Man5.3軟件對提取資料進(jìn)行統(tǒng)計分析。結(jié)果3篇對照試驗文獻(xiàn)分析結(jié)果顯示，他克莫司跟對照組相比不能顯著降低重癥肌無力的QMG評分[MDIV（95%CI）=-0.91（-8.37，6.55），Z=0.24（P=0.81）]；他克莫司治療組不良反應(yīng)發(fā)生率和對照組無統(tǒng)計學(xué)意義[OR（95%CI）=1.29（0.59，2.81），Z=0.64（P=0.52）]；分析其余自身對照試驗文獻(xiàn)顯示，加用他克莫司可以顯著改善重癥肌無力的嚴(yán)重程度[亞洲組：MDIV（95%C/）=-8.16（-10.61，-5.72），Z=6.55（P<0.01）；歐洲組：MD IV（95%CI）=-20.49（-21.40，-19.57），Z=43.80（P<0.01）]。結(jié)論研究結(jié)果顯示加用小劑量他克莫司可短期改善重癥肌無力患者的嚴(yán)重程度，安全性可靠。受納入研究文獻(xiàn)質(zhì)量限制，他克莫司的安全性及有效性仍需要大型多中心隨機(jī)對照研究及基于高質(zhì)量文獻(xiàn)的meta分析來認(rèn)證。

[關(guān)鍵詞]他克莫司；重癥肌無力；Meta分析；MGFA QMG；不良事件

[中圖分類號]R746.1

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A

[文章編號]2095-0616（2017）03-41-04

重癥肌無力是主要累及神經(jīng)肌肉接頭突觸后膜乙酰膽堿受體（AChR）的自身免疫性疾病。國外報道其年發(fā)病率為（1～2）/10萬，一旦發(fā)生危象，其死亡率可達(dá)4.7%。目前，治療重癥肌無力以膽堿酯酶抑制劑、免疫抑制劑、激素類藥物為主，其中糖皮質(zhì)激素是目前應(yīng)用最廣的治療重癥肌無力（MG）的藥物，尤其是作為短期的免疫抑制劑，它起效快，療效確切安全。但長期使用糖皮質(zhì)激素造成的副作用，限制了其臨床應(yīng)用。近年來，他克莫司作為糖皮質(zhì)激素的伴隨治療，在多個試驗中被證明安全有效。因為重癥肌無力較低的發(fā)病率，目前還沒有大樣本的隨機(jī)對照試驗來證實他克莫司的臨床療效。本研究盡可能收集發(fā)表的有關(guān)他克莫司對重癥肌無力治療的相關(guān)試驗文獻(xiàn)，采用Meta分析的方法探討他克莫司對重癥肌無力的療效及安全性，為臨床使用提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1.材料與方法

1.1檢索策略

檢索的數(shù)據(jù)庫：Elsevier Sciencedirect、Web ofScience、Pubmed、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫知（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫及維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫。外文數(shù)據(jù)庫檢索詞：“tacrolimus”“FK-506”“myasthenia gravis”和“MG”，中文數(shù)據(jù)庫檢索詞：“重癥肌無力”“他克莫司”“FK506”和“普樂可復(fù)”。根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫特點(diǎn)采取相應(yīng)主題詞檢索與自由詞檢索結(jié)合方式進(jìn)行檢索。文獻(xiàn)檢索時間設(shè)定于從數(shù)據(jù)庫建庫至2016年10月31日。檢索語言限制為英語及簡體中文。

1.2文獻(xiàn)的提取及質(zhì)量評價

文獻(xiàn)質(zhì)量評價由本團(tuán)隊2名評價員分別獨(dú)立進(jìn)行。按照Cochrane協(xié)作網(wǎng)制定的系統(tǒng)評價員手冊所描述的文獻(xiàn)質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)，對所納入的研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價，其條目包括：（1）隨機(jī)分配方案的產(chǎn)生；（2）隱蔽分組；（3）對患者和醫(yī)生實施盲法；（4）對結(jié)果評價實施盲法；（5）不完整的結(jié)果數(shù)據(jù)；（6）選擇性的結(jié)果報告；（7）其他偏倚。主要從選擇偏倚，實施偏倚，測量偏倚，失訪偏倚和報告偏倚5個方面評價納入研究的偏倚風(fēng)險。如研究報告中未提供有關(guān)資料，則盡可能與原作者聯(lián)系以獲取所需資料。所有數(shù)據(jù)由兩個研究者通過標(biāo)準(zhǔn)的數(shù)據(jù)表格形式獨(dú)立提取。如遇到分歧，通過請教相關(guān)專家解決。

1.3文獻(xiàn)納入與排除

1.3.1研究設(shè)計的類型隨機(jī)對照試驗，半隨機(jī)對照試驗及對照試驗。

1.3.2納入標(biāo)準(zhǔn)（1）患者依據(jù)臨床表現(xiàn)，新斯的明試驗及重復(fù)電刺激等檢驗確診為重癥肌無力的患者；（2）干預(yù)措施為糖皮質(zhì)激素添加他克莫司治療，他克莫司治療的途徑，劑型，劑量及療程不做限制；（3）能獲得全文，并包含對基線及治療后效果評價，糖皮質(zhì)激素劑量及不良反應(yīng)等數(shù)據(jù)

1.3.3排除標(biāo)準(zhǔn)（1）眼肌型重癥肌無力；（2）重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；（3）病例數(shù)≤2的文獻(xiàn)或綜述性文章。

1.3.4結(jié)局測量指標(biāo)美國重癥肌無力協(xié)會定量評分（MGFAQMG）；不良事件。

1.4統(tǒng)計學(xué)分析

利用分析軟件RevMan 5.3進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計。對于計量數(shù)據(jù)，利用加權(quán)均數(shù)差（weighted meandifference，WMD）及其95%的置信區(qū)間（confidenceinterval，CI）作為模型的效應(yīng)參數(shù)；對于計數(shù)數(shù)據(jù)，采用風(fēng)險比（odds ratio，OR）及其95%CI作為模型的效應(yīng)參數(shù)。

使用I²統(tǒng)計量和p統(tǒng)計量進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，I²值超過25%，50%，75%時，分別提示研究間具有低度，中度及高度的異質(zhì)性。一般認(rèn)為，I²≥50%提示存在實質(zhì)性的異質(zhì)性。在本分析中，若I²<50%且P>0.1，則認(rèn)為結(jié)果不存在顯著的異質(zhì)性，并選用固定效應(yīng)模型，否則，利用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，并對可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析。

2.結(jié)果

2.1檢索結(jié)果及質(zhì)量評價

文獻(xiàn)初篩檢索到相關(guān)文獻(xiàn)349篇。閱讀標(biāo)題和摘要后，排除重復(fù)文獻(xiàn)，可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的31篇。閱讀全文，3篇隨機(jī)對照試驗，7篇自身對照試驗入選。隨機(jī)對照試驗中，陳鑫發(fā)表的文獻(xiàn)提及該研究數(shù)據(jù)是安斯泰來制藥公司的注冊試驗的一個研究中心的數(shù)據(jù)。本文作者聯(lián)系該試驗的相關(guān)人員，獲知該試驗的文章已被期刊TherapeuticAdvances砌Neurological Disorders接受，并收集了相關(guān)試驗披露的數(shù)據(jù)。因此，在本次meta分析中，采用主試驗發(fā)表文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)。納入文獻(xiàn)的一般情況見表1。

2.2療效的結(jié)果分析

2.2.1隨機(jī)對照試驗納入3篇隨機(jī)對照試驗，異質(zhì)性檢驗示：P=0.97，I²=0%，采用固定效應(yīng)模型，MDIV（95%CI）=-0.91（-8.37，6.55）；總效應(yīng)檢驗示：Z=0.24（P=0.81），無統(tǒng)計學(xué)意義。見圖1。

2.2.2自身對照試驗納入7篇自身對照試驗，異質(zhì)性檢驗示：P<0.01，F(xiàn)=97%，提示異質(zhì)性。進(jìn)行亞組分析，分為亞洲組和歐洲組，采用隨機(jī)效應(yīng)模型檢驗，組間異質(zhì)性檢驗示：P<0.01，I²=98.8%。亞洲組異質(zhì)性檢驗示：P=0.09，I²=54%；MD Iv（95%CI）=-8.16（-10.61，-5.72）；總效應(yīng)檢驗示：Z=6.55（P<0.01），差異有統(tǒng)計學(xué)意義，表明亞洲組治療后QMG評分有顯著降低。歐洲組異質(zhì)性檢驗示：P=0.81，I²=0%；MDIV（95%C1）=-20.49（-21.40，-19.57）；總效應(yīng)檢驗示：Z=43.80（P<0.01），差異有統(tǒng)計學(xué)意義，表明歐洲組治療后QMG評分有顯著降低。結(jié)果見圖2。

2.3不良事件

小劑量他克莫司不良反應(yīng)主要為血糖升高，肝酶升高，血脂升高等。對采用的3篇隨機(jī)對照試驗不良反應(yīng)進(jìn)行Meta分析，結(jié)果示：I²=0%，P=0.65，采用固定效應(yīng)模型，OR（95%CI）=29（0.59，2.81），合并效應(yīng)Z=0.64（P=0.52），提示差異無統(tǒng)計學(xué)差異。結(jié)果見圖3。

3.討論

重癥肌無力主要是AChR-Ab介導(dǎo)的神經(jīng)肌肉接頭傳遞障礙的獲得性自身免疫性疾病。他克莫司的作用機(jī)制與環(huán)孢素相同，通過阻斷鈣調(diào)磷酸酶信號影響T細(xì)胞功能。在多個試驗中證實小劑量他克莫司對重癥肌無力有效且安全。

本次系統(tǒng)評價，通過對隨機(jī)對照試驗的meta分析，結(jié)果顯示他克莫司組與對照組比較，MGFA-QMG無統(tǒng)計學(xué)差異，說明其未能有效減輕重癥肌無力患者的臨床嚴(yán)重程度，其原因可能與研究中入組病例數(shù)、觀察期限、基線病情等因素有一定的關(guān)系。通過對自身對照研究的Meta分析，結(jié)果顯示患者在加用他克莫司后可顯著減輕臨床嚴(yán)重程度。同時在安全性方面，通過對3篇隨機(jī)對照試驗進(jìn)行meta分析，結(jié)果示無統(tǒng)計學(xué)差異，說明他克莫司的安全性較好。

本系統(tǒng)評價結(jié)果表明加用小劑量他克莫司可以短期減輕重癥肌無力的臨床嚴(yán)重程度，安全可靠。但由于發(fā)表的隨機(jī)雙盲對照試驗的文獻(xiàn)很少，單中心自身對照試驗包含病例數(shù)也少，無法進(jìn)行發(fā)表偏倚分析及對自身對照的異質(zhì)性進(jìn)行Meta回歸分析，存在一些不足之處，因此所得結(jié)論僅供臨床醫(yī)生參考。今后仍需要更多高質(zhì)量的隨機(jī)對照試驗及基于高質(zhì)量隨機(jī)對照試驗的Meta分析為臨床決策提供更有力的證據(jù)。