鄧虞嬌，伍 兵

四川大學(xué)華西醫(yī)院放射科，四川 成都 610041

1 資 料

患者，男性，73歲。2020年6月出現(xiàn)干咳，伴背部持續(xù)性脹痛，外院影像學(xué)檢查提示中央型肺癌；2020年7月咳嗽加重，咳黃膿痰，痰中帶血，伴胸部持續(xù)性脹痛，活動(dòng)后心累、氣促，遂于2020年8月轉(zhuǎn)入四川大學(xué)華西醫(yī)院進(jìn)一步診治。入院查體：右下肺叩診濁音，右下肺呼吸音低，雙肺呼吸音粗，散在哮鳴音，余未見明顯異常。實(shí)驗(yàn)室檢查：血紅蛋白為116 g/L（120～160 g/L），血小板為369×109/L［（100～300）×109/L］，白細(xì)胞為8.71×109/L［（4～10）×109/L］，中性分葉核粒細(xì)胞百分率為79.0%（50%～70%），C-反應(yīng)蛋白為179.00 mg/L（0～10 mg/L），白細(xì)胞介素6為67.86 pg/mL（4.2～24.3 pg/mL），降鈣素原為0.13 ng/mL（<0.1 ng/mL）。計(jì)算機(jī)體層成像（computed tomography，CT）胸部血管三維重建（圖1、2）：右側(cè)肺門、右肺上葉可見最大截面積約5.6 cm×3.8 cm軟組織密度腫塊影，呈分葉狀，邊界不清，周圍多發(fā)磨玻璃斑片影及網(wǎng)格影，增強(qiáng)后病灶不均勻強(qiáng)化，腫塊累及右肺上葉，致右肺上葉部分支氣管狹窄、閉塞，腫塊累及縱隔內(nèi)，包埋部分右肺動(dòng)脈干及其分支、右上肺靜脈，腫塊與縱隔及右側(cè)肺門增大淋巴結(jié)融合，部分分界不清，上腔靜脈被包繞，局部可疑受侵，管腔未見明顯狹窄。右肺動(dòng)脈干及右上肺動(dòng)脈局部充盈缺損影。診斷意見：右側(cè)肺門、右肺上葉軟組織密度腫塊影，考慮肺癌可能，伴右肺上葉阻塞性炎癥，縱隔及右側(cè)肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移待排除。右肺動(dòng)脈干及右上肺動(dòng)脈局部充盈缺損影，提示肺動(dòng)脈栓塞。纖維支氣管鏡：右肺上葉氣管黏膜腫脹，管腔變窄。經(jīng)皮肺穿刺病理學(xué)檢查（圖3）：少量梭形細(xì)胞腫瘤，診斷為肉瘤，亞型考慮惡性外周神經(jīng)鞘瘤（malignant peripheral nerve sheath tumor，MPNST）。免疫組織化學(xué)檢查：腫瘤細(xì)胞呈CD34（-）、STAT-6（-）、上皮膜抗原（epithelial membrane antigen，EMA，-）、TLE-1（部分+）、S-100（-）、PCK（-）、desmin（個(gè)別+）、SMA（部分+）、myogenin（-）、H3K27Me3（部分-）、WT-1（部分+）、CR（-）、ALK-1（-）、CDK4（個(gè)別+）、MDM2（個(gè)別+）、Myo D1（-）、TTF-1（-）、CK7（-）、P53（+）、CK5/6（-）、D2-40（-）、Ki-67（MIB-1）陽性率25%。熒光原位雜交技術(shù)（fluorescencein situhybridization，F(xiàn)ISH）檢測(cè)：未檢出MDM2基因擴(kuò)增；未檢出SS18基因易位。二代基因測(cè)序（next generation sequencing，NGS）：ERBB2基因擴(kuò)增，組織豐度2.2倍；TP53 p.Y205D第6外顯子錯(cuò)義突變，組織豐度28.5%；未檢測(cè)到MSI-H、TMB；血漿為10.74個(gè)突變/Mb，組織為7.52個(gè)突變/Mb。PD-L1表達(dá)陰性，TPS<1%。患者已行5次右肺放療（1 500 cGy/300 cGy/5 f），病情暫時(shí)穩(wěn)定，目前臨床隨訪中。

圖1 肺原發(fā)惡性MPNST CT圖像

圖2 肺原發(fā)惡性MPNST胸部血管三維重建圖像

圖3 MPNST病理學(xué)表現(xiàn)（H-E染色，×400）

2 討 論

惡性MPNST是一種侵襲性軟組織肉瘤，主要來源于施萬細(xì)胞，發(fā)病率為1/3 000，多見于軀干、四肢及頭頸，肺內(nèi)原發(fā)罕見。MPNST發(fā)病機(jī)制尚不明確，50%繼發(fā)于1型神經(jīng)纖維瘤中預(yù)先存在的、組織學(xué)上良性的、不能手術(shù)的叢狀神經(jīng)纖維瘤，研究［1］指出，CDKN2A/B的丟失具有鑒別價(jià)值。肺MPNST多見于成年人，無明確性別差異，好發(fā)于右肺。

對(duì)比國(guó)內(nèi)外已發(fā)表的肺原發(fā)MPNST案例［2-3］，本研究患者特殊之處在于影像學(xué)特點(diǎn)酷似中央型肺癌，咳嗽、胸痛、咯血等臨床表現(xiàn)無特異性，無神經(jīng)纖維瘤病史，若無支氣管鏡活檢與免疫組織化學(xué)檢測(cè)，難以鑒別兩者。肺內(nèi)神經(jīng)鞘膜瘤常分為支氣管型和肺實(shí)質(zhì)型，支氣管型在CT上常表現(xiàn)為3種形式，分別為腫塊呈啞鈴狀向腔外生長(zhǎng)、腫塊沿支氣管縱軸生長(zhǎng)和腫塊呈帶蒂狀向管腔內(nèi)生長(zhǎng)，病灶內(nèi)密度不均勻，強(qiáng)化明顯，鄰近支氣管可受壓阻塞出現(xiàn)阻塞性肺炎和肺不張；肺實(shí)質(zhì)型在CT表現(xiàn)上分為肺實(shí)質(zhì)良性腫塊型和肺實(shí)質(zhì)惡性腫塊型，良性腫塊一般較大，圓形或類圓形，邊緣光整，包膜完整，呈網(wǎng)格狀強(qiáng)化，鄰近肺組織與骨組織可受壓，但無受侵及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移表現(xiàn)，惡性腫塊較小，形狀不規(guī)則，有分葉，邊緣毛糙，無完整包膜，中心可出現(xiàn)因缺血壞死而導(dǎo)致的囊性變，呈不均勻強(qiáng)化，鄰近組織可受侵，可發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，但無論是良性還是惡性肺內(nèi)神經(jīng)鞘膜瘤，都無明顯的縱隔、肺門淋巴結(jié)受累。本例患者還應(yīng)采用超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下的經(jīng)支氣管針吸活檢或者其他手段對(duì)N10R、N7R淋巴結(jié)進(jìn)行穿刺，以明確腫大淋巴結(jié)是否為轉(zhuǎn)移所致。

大體上，MPNST病變呈白色、實(shí)性、肉質(zhì)，有時(shí)可見黏液樣改變，常有壞死和出血。顯微鏡下，MPNST通常為高度浸潤(rùn)性病變，表現(xiàn)出不同的細(xì)胞形態(tài)（包括梭形、上皮樣、多形性或小圓形細(xì)胞）和結(jié)構(gòu)模式。經(jīng)免疫組織化學(xué)檢查，未發(fā)現(xiàn)MPNST的診斷標(biāo)志物。由于腫瘤中的施萬細(xì)胞分化是高度可變的，往往是不完全的，S-100蛋白的診斷價(jià)值有限。它的表達(dá)通常是局灶性的，僅在50%～60%的MPNST核中可見染色，并且從超微結(jié)構(gòu)上觀察到與施萬細(xì)胞分化程度相關(guān)。MPNST很少表達(dá)上皮標(biāo)志物。雖然全細(xì)胞角蛋白如AE1/AE3和EMA的亞群染色，但大多數(shù)不表達(dá)細(xì)胞角蛋白7或19，有助于與單相滑膜肉瘤區(qū)分。神經(jīng)上皮干細(xì)胞蛋白（nestin）是一種在神經(jīng)外胚層干細(xì)胞中表達(dá)的中間絲蛋白，主要表達(dá)于胚胎發(fā)育期間的哺乳動(dòng)物神經(jīng)組織，在MPNST中顯示出強(qiáng)烈的細(xì)胞質(zhì)染色，呈現(xiàn)比其他神經(jīng)標(biāo)志物更廣泛的模式，而在良性神經(jīng)鞘瘤和其他肉瘤中表達(dá)較弱或無表達(dá)。它對(duì)MPNST比其他神經(jīng)標(biāo)志物更敏感，當(dāng)與其他標(biāo)志物聯(lián)合使用時(shí)，可能有助于MPNST的診斷。與形態(tài)相似的滑膜肉瘤相比，MPNST中高活動(dòng)性高遷移率族蛋白A2（high mobility group AT-Hook 2，HMGA2）優(yōu)先表達(dá)，因此，HMGA2免疫組織化學(xué)可能是分離MPNST和滑膜肉瘤的有用標(biāo)志物［4］。目前，良惡性MPNST的鑒別較為困難，Szymanski等［5］發(fā)現(xiàn)，通過超低深度全基因組測(cè)序（ultra low pass whole genome sequencing，ULP-WGS）分析血漿細(xì)胞游離脫氧核糖核酸（cell free deoxyribonucleic acid，cfDNA）片段大小和拷貝數(shù)變化得出的腫瘤片段水平與MPNST腫瘤情況顯著相關(guān)，可以鑒別良惡性外周神經(jīng)鞘膜瘤。有研究［6］指出，良惡性外周神經(jīng)鞘膜瘤在磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）和彌散加權(quán)成像（diffusion-weighted imaging，DWI）上表現(xiàn)不同，如腫瘤大小、邊緣、病灶周圍水腫等。結(jié)合表觀彌散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）和無分裂脂肪可以很好地鑒別外周神經(jīng)鞘膜瘤的惡性和良性。

根治性手術(shù)是主要治療手段，廣泛的切緣陰性是影響預(yù)后的重要因素。對(duì)于無法進(jìn)行手術(shù)切除的腫瘤，放療與化療可降低腫瘤分期，但易產(chǎn)生耐藥性。近年來，靶向治療成為熱點(diǎn)，潛在靶點(diǎn)相關(guān)研究不斷涌現(xiàn)。有研究［7］結(jié)果表明，MET和MEK抑制劑聯(lián)合使用，通過防止信號(hào)網(wǎng)絡(luò)適應(yīng)的共同機(jī)制，有望提高M(jìn)EK抑制MPNST的治療效果，以及通過共同靶向受體來延緩或防止耐藥性的出現(xiàn)。有研究［8］發(fā)現(xiàn)，蟲草素可通過p53/Sp1/tubulin途徑抑制MPNST腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，阻滯細(xì)胞周期在DNA合成后期/有絲分裂期（second gap/Mitosis，G2/M）和合成期（synthesis phase，S）。Guo等［9］發(fā)現(xiàn)，Polo樣激酶1（polo-like kinase 1，PLK1）是MPNST另一治療靶點(diǎn)，主要作用于細(xì)胞周期的G2/M過渡階段。有研究［10］指出，雙特異性磷酸酶（dual specificity phosphatase，DUSP）1和DUSP6在MPNST中高表達(dá)，DUSP抑制劑可通過c-Jun氨基末端蛋白激酶（c-Jun N-terminal protein kainse，JNK）（可能還有其他底物）增加絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號(hào)，減緩增殖并促進(jìn)細(xì)胞死亡。