魏夢月，李惠民，劉素琴*

1揚州大學(xué)附屬醫(yī)院揚州市婦幼保健院 兒科，揚州 225002；2首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院呼吸二科，北京 100045

特發(fā)性肺含鐵血黃素沉著癥（idiopathic pulmonary hemosiderosis，IPH）是一種機制尚未明確且易反復(fù)發(fā)作的疾病，多見于兒童。1864 年Virchow首次描述該病為肺棕色硬化，1931 年Celen 對其作了全面描述，稱為Celen-Gellerstedt 綜合征[1]。該病主要病理是肺泡毛細血管出血，由血紅蛋白分解產(chǎn)生的含鐵血黃素沉積在肺間質(zhì)內(nèi)，最后導(dǎo)致肺間質(zhì)纖維化。初次發(fā)作時，患者表現(xiàn)為發(fā)熱、咯血、貧血、咳嗽，嚴重者可出現(xiàn)呼吸困難，隨后通常表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的咯血，呈間歇性或持續(xù)性，且咯血量差異較大，最終導(dǎo)致肺纖維化形成[2]，影響呼吸功能及氣體交換功能，從而引發(fā)肺心病。

1 診斷要點

1.1 診斷依據(jù)

IPH 的特征性表現(xiàn)是咯血、小細胞低色素性貧血和胸部影像上彌漫肺浸潤三聯(lián)征；但對嬰幼兒而言，最常見的癥狀是貧血和由于肺部浸潤引起的呼吸困難，由于嬰幼兒習(xí)慣性吞咽痰液，因此咯血在嬰幼兒時期并不常見[3]。診斷IPH 的金標(biāo)準(zhǔn)仍然是肺活檢[4]，由于反復(fù)肺泡出血導(dǎo)致血紅蛋白分解的副產(chǎn)物含鐵血黃素在肺泡中積聚，肺泡巨噬細胞通常在36～72 h 內(nèi)吸收這些含鐵血黃素分子，并可在肺中停留長達8 周[2]，通過活檢組織病理學(xué)檢查可發(fā)現(xiàn)肺泡間隙內(nèi)大量含鐵血黃素巨噬細胞和紅細胞，肺泡間隔增厚和纖維化，Ⅱ型肺泡上皮細胞增生排列于肺泡間隔，血管壁可見鐵沉積[5]，缺乏血管炎和肉芽腫炎癥的表現(xiàn)。對于未行肺活檢者，在支氣管肺泡灌洗液、胃液或痰液中找到含鐵血黃素細胞可以確診IPH[4，6，7]。含鐵血黃素細胞比例達36%強烈提示肺含鐵血黃素沉著[8]。與痰液、胃液比較，支氣管肺泡灌洗液陽性率更高[9，10]。少量含鐵血黃素細胞可見于正常個體、吸煙者或肺炎患者。

由于肺活檢是一種侵入性操作，有出血風(fēng)險，尤其是在患者出現(xiàn)呼吸衰竭等不穩(wěn)定情況下進行具有危險性，且目前支氣管鏡技術(shù)在兒科廣泛應(yīng)用，因此肺泡灌洗液檢查已經(jīng)成為該病診斷的優(yōu)先選擇，只有在其他非侵入性方法無法診斷時才選擇肺活檢。目前臨床診斷依據(jù)呼吸道癥狀（反復(fù)發(fā)作的咳嗽、氣促、伴或不伴咯血）、不明原因的小細胞低色素貧血、胸片或肺CT 提示彌漫性肺浸潤和肺間質(zhì)的改變，在胃液、痰液、支氣管肺泡灌洗液或肺活檢組織中找到含鐵血黃素細胞，同時排除其他原因引起的肺出血[1]。其他引起肺出血的原因包括感染性病因如肺炎、肺結(jié)核，免疫相關(guān)性疾病如肺腎綜合征、Wegener’s 肉芽腫、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、過敏性紫癜、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等[11]，以及藥物所致、栓塞性疾病、出凝血障礙和腫瘤等[12，13]。

1.2 臨床常見的誤診情況

有研究報道顯示兒童IPH 的平均診斷年齡為6歲[9]。相關(guān)研究表明IPH 癥狀出現(xiàn)至確診的時間間隔在4 個月～10 年不等[3，14]。臨床上常遇到的誤診情況：①貧血，兒童IPH 臨床表現(xiàn)缺乏特異性，大多數(shù)患兒無典型三聯(lián)征表現(xiàn)，約1/3 患兒可能無咯血表現(xiàn)，且部分患者缺乏肺部特征，而以貧血為唯一臨床癥狀。當(dāng)出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作或不能解釋的貧血時，建議完善胸部X 線片檢查以鑒別診斷[15]。②胃腸道出血，由于患兒習(xí)慣性吞咽痰液，因此常可發(fā)現(xiàn)大便潛血陽性，從而誤診為胃腸道出血[16]，追問病史家長可訴既往出現(xiàn)反復(fù)多次小細胞低色素貧血，建議完善胸部影像學(xué)檢查以鑒別診斷。③肺部感染，患兒有發(fā)熱、咳嗽、氣促等呼吸道癥狀，胸部影像學(xué)提示浸潤性表現(xiàn)，血常規(guī)提示貧血，一般會考慮肺炎伴貧血，但當(dāng)患兒有反復(fù)肺炎及難治性貧血時，建議完善痰液、胃液或支氣管肺泡灌洗液找含鐵血黃素細胞檢查以鑒別診斷[17]。④肺結(jié)核，患兒發(fā)熱、咯血、貧血，X 線顯示彌散性細顆粒影，常誤診為粟粒性肺結(jié)核，抗結(jié)核治療數(shù)月后仍有咯血、貧血等發(fā)生，提示臨床醫(yī)師可能誤診。

2 治 療

目前IPH 尚無特定的治療方法。然而一些癥狀管理和支持性治療方法可以幫助減輕癥狀和改善患者的生活質(zhì)量。在IPH 急性出血期應(yīng)快速控制彌漫的肺泡出血，而長期維持治療則應(yīng)防止出血復(fù)發(fā)和保護肺功能。

2.1 藥物治療

2.1.1 腎上腺糖皮質(zhì)激素 一些學(xué)者認為，對IPH患兒積極進行腎上腺皮質(zhì)激素治療會有更好的結(jié)局，一般在初始治療或急性肺出血期靜脈給予甲潑尼龍或口服潑尼松龍2 mg·kg-1·d-1，在沒有復(fù)發(fā)性出血或呼吸狀況惡化的情況下，該劑量通常持續(xù)4～8周，然后逐漸減少。對于危及生命的IPH 急性期患兒采用沖擊劑量腎上腺皮質(zhì)激素治療。首選靜脈注射甲潑尼龍，兒童沖擊劑量以體重為基礎(chǔ)，10～30mg·kg-1·d-1，持續(xù)3 天[9]。一旦病情穩(wěn)定，改為口服潑尼松龍1～2 mg·kg-1·d-1，逐漸減少到能控制癥狀的最低維持劑量[18，19]。一項對IPH 的大樣本研究表明甲潑尼龍靜脈沖擊治療和潑尼松龍2 mg·kg-1·d-1的療效顯著，相關(guān)研究建議慢性反復(fù)發(fā)作期預(yù)防使用潑尼松或潑尼松龍≥1 mg·kg-1·d-1的維持劑量[9]。

也有研究采用每月沖擊甲潑尼龍500 mg·m-2的方案，癥狀維持穩(wěn)定[20]。另一項研究對初診病例采用地塞米松1～1.5 mg·kg-1·d-1靜脈給藥，療程3～5天,后改為口服潑尼松龍1～2 mg·kg-1·d-1維持并逐漸減量，肺部出血均得到控制和緩解[21]。

腎上腺皮質(zhì)激素的療程一般為6 個月或更長，至少3～6 個月。對于癥狀較重的X 線病變未靜止及減藥過程中有反復(fù)的患者，療程可適當(dāng)延長至18～24 個月[22]。長期口服激素應(yīng)注意全身不良反應(yīng)。

2.1.2 免疫抑制劑 對激素效果不佳、激素依賴或肺功能持續(xù)下降者可考慮聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制劑治療，但長期應(yīng)用時必須密切觀察其副作用，如骨髓抑制及合并感染，肝腎功能損害及對視網(wǎng)膜的影響等。

根據(jù)調(diào)查，羥氯喹是IPH 急性發(fā)作期間用于輔助誘導(dǎo)治療的最常用非糖皮質(zhì)激素藥物[5]，可與糖皮質(zhì)激素一起使用。羥氯喹的免疫調(diào)節(jié)作用是由于體內(nèi)pH 值的堿化、翻譯后修飾和抗原呈遞的改變、toll樣受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和炎癥細胞因子產(chǎn)生的減少等[23]。歐洲呼吸學(xué)會認為潑尼松龍1～2 mg·kg-1·d-1聯(lián)用羥氯喹6～10 mg·kg-1·d-1，每日2 次，是治療IPH 患兒最常用的方案[16]。有病例報道兒童每日服用羥氯喹5～6.5 mg·kg-1·d-1來維持治療，效果良好[20]。研究稱長期服用每日劑量低于7.8 mg·kg-1·d-1通常不會有任何顯著的毒副作用[24]。

環(huán)磷酰胺可用于較難控制的反復(fù)肺出血患者，環(huán)磷酰胺被用作IPH 的搶救治療時，首選靜脈給藥（1～2 mg·kg-1），可在24～48 h 內(nèi)迅速消除出血；當(dāng)環(huán)磷酰胺用于維持治療時，首選口服方案[25]。FLANAGAN F 等[20]以環(huán)磷酰胺2 mg·kg-1·d-1口服聯(lián)合激素治療單用激素仍有肺出血的IPH 患兒，病情得到緩解。

硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）在IPH 病例中得到有效結(jié)果已多被報道。AZA 作為一種類固醇助減劑，聯(lián)合腎上腺皮質(zhì)激素可能有較好的療效[26，27]，劑量從1～2 mg·kg-1·d-1到3～5 mg·kg-1·d-1不等，病情控制后適量維持約1 年?；純河信R床癥狀惡化后添加AZA 口服1～3 mg·kg-1·d-1，維持癥狀控制超過4 年的報道[20]。在注射AZA 前有必要檢查硫嘌呤S-甲基轉(zhuǎn)移酶（thiopurine S-methyltransferase，TPMT）功能檢測和遺傳多態(tài)性，因為TPMT 低活性與骨髓抑制風(fēng)險增加有關(guān)，在這種情況下，可以降低初始劑量，腎功能不全的患者也需要調(diào)低劑量。

利妥昔單抗是一種潛在的免疫抑制劑。利妥昔單抗是一種嵌合的IgG1 單克隆抗體，對抗大多數(shù)B淋巴細胞上存在的淋巴細胞抗原CD20。利妥昔單抗可引起B(yǎng) 淋巴細胞減少和免疫抑制。既往有難治性IPH 患兒使用了環(huán)磷酰胺聯(lián)合利妥昔單抗375 mg·m-2·w-1，持續(xù)4 周，6 個月后，當(dāng)B 細胞再次出現(xiàn)時，重復(fù)使用利妥昔單抗，預(yù)后良好[28]。

2.1.3 祛鐵劑 IPH 患兒肺部反復(fù)出血，三價鐵沉著于肺組織中是導(dǎo)致進行性肺纖維化的主要因素，對患兒長期預(yù)后影響重大，減輕其對肺組織損害是改善長期預(yù)后的重要手段。既往有研究使用除鐵靈30 mg·kg-1·d-1，持續(xù)10 h 靜脈滴注，前5 天每天1次，之后2 天1 次，連續(xù)5 次，總療程15 天，通過對患兒血紅蛋白、血清鐵、鐵蛋白、尿鐵蛋白等檢測，得出除鐵靈對IPH 祛鐵安全有效[29]。但IPH 患兒因反復(fù)出血，機體呈缺鐵狀態(tài)，且鐵鰲合劑有發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險，故臨床中在IPH 患兒中是否使用祛鐵劑存在一定爭議。

2.2 非藥物治療

2.2.1 對癥支持治療 急性發(fā)作期應(yīng)臥床休息，吸氧，嚴重者需要機械通氣。常規(guī)予鎮(zhèn)咳、止血治療，嚴重貧血者予輸血糾正貧血。當(dāng)合并感染時聯(lián)合使用抗生素，由于免疫因素在IPH 的發(fā)病中起重要作用，應(yīng)注意避免接觸可能的變應(yīng)原，重癥患者可考慮血漿置換改變病人的免疫狀態(tài)。IPH 靜止期應(yīng)注意預(yù)防感染和鍛煉肺功能。

2.2.2 手術(shù)治療 骨髓間充質(zhì)干細胞（mesenchymal stem cell，MSC）來源于骨髓、脂肪組織、臍帶血和胎盤等多種組織，其來源可以是自體的，也可以是異體的。MSC 具有免疫調(diào)節(jié)功能，包括抑制T 淋巴細胞增殖，幼稚CD4+T 細胞向調(diào)節(jié)細胞譜系的分化和Th2 細胞反應(yīng)的誘導(dǎo)，以及抑制CD8+T 細胞和自然殺傷細胞。此外，MSC 與先天和獲得性免疫反應(yīng)細胞相互作用，引導(dǎo)免疫抑制和免疫調(diào)節(jié)表型的整體反應(yīng)[30]。近幾年也有報道這一更新穎的治療方式，使用人類MSC 移植在兒童IPH 患者中誘導(dǎo)持續(xù)緩解[31]。該試驗中納入了10 名患兒，所有患兒均獲得完全緩解，中位隨訪時間為23 個月。研究者觀察到MSC 移植后Th17 細胞減少，CD4+和CD25+調(diào)節(jié)細胞增加，這些變化的影響尚不清楚，這些患者是否會被治愈或持續(xù)受益有待進一步研究。

支氣管動脈栓塞（bronchial artery embolization，BAE）是一種創(chuàng)新的治療IPH 中肺泡彌漫出血的方法。該方法適用于由于支氣管循環(huán)中的解剖異常導(dǎo)致的IPH[32]。在一項41 名兒童使用BAE 的隊列研究中，24 名兒童被診斷為IPH，研究者發(fā)現(xiàn)所有IPH 患兒均有血管造影異常。因此研究者認為BAE 是IPH 的一種潛在治療方法[33]。盡管咯血復(fù)發(fā)率很高，但BAE 仍然是急救環(huán)境下、不適合手術(shù)的患者、彌漫性或雙側(cè)肺部疾病患者咯血的一線微創(chuàng)治療[34]。

IPH 危重時，體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）已有報道成功應(yīng)用于兒科患者[35，36]。ECMO 可用于呼吸支持或作為等待藥物治療效果或者肺移植期間的過渡治療。由于反復(fù)出血、炎癥、氧化損傷和因此產(chǎn)生的纖維化，IPH 可導(dǎo)致終末期肺病。僅有少數(shù)患兒接受了肺移植治療，但所有患兒均復(fù)發(fā)[37]。

3 小 結(jié)

目前IPH 的診斷主要為排除性診斷，可能發(fā)生誤診。肺活檢是診斷金標(biāo)準(zhǔn)，由于其為侵入性操作，目前診斷多依據(jù)痰液或支氣管肺泡灌洗液，胃液中檢測到含鐵血黃素巨噬細胞并結(jié)合臨床表現(xiàn)及胸部影像學(xué)表現(xiàn)，同時排除肺泡出血的其他病因。目前該病治療以腎上腺皮質(zhì)激素為主，輔以類固醇助減劑及免疫抑制劑，一些新的潛在的治療方案如MSC 移植、BAE、ECMO、肺移植等療效有待進一步研究。醫(yī)療機構(gòu)早期識別IPH 并及時合理干預(yù)可以改善預(yù)后，降低疾病復(fù)發(fā)率和死亡率，目前尚無統(tǒng)一的干預(yù)措施標(biāo)準(zhǔn)，需要多學(xué)科團隊對患者進行個性化評估。