肖丹丹，余年喜，楊 宏，陶 霞

海軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院 藥劑科，上海 200003

頭孢他啶抗菌活性強，不良反應(yīng)少，臨床廣泛用于敏感菌引起的下呼吸道、耳鼻喉、腹腔、尿路及中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染等疾病的治療[1]。由于頭孢他啶幾乎全部通過腎小球濾過被腎臟排泄，在腎功能不全而出現(xiàn)短暫或持續(xù)尿量減少的患者中，常規(guī)劑量的頭孢他啶可在體內(nèi)蓄積而致血藥濃度升高，增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的風(fēng)險[2]，若不能及時識別處理，可能出現(xiàn)嚴重后果。本文對1 例慢性心力衰竭合并急性會厭炎患者在急性腎功能不全情況下發(fā)生頭孢他啶相關(guān)嚴重精神異常癥狀的用藥監(jiān)護進行分析，探討該不良反應(yīng)發(fā)生的原因及處置辦法，旨在為臨床合理用藥提供參考。

1 病例資料

患者，男，67 歲，因“活動后胸悶氣急2 年余”于2022 年1 月13 日入院，門診以“慢性心力衰竭”收入心內(nèi)科。近1 月因急性會厭炎于外院就診，予莫西沙星片治療后癥狀有好轉(zhuǎn)。既往高血壓病史10 年余，先后服用氨氯地平片和貝那普利片治療，自訴血壓控制可。否認食物及藥物過敏史。本次入院患者意識清楚，納差，大、小便及睡眠無異常。查體：體溫36.5℃，心率90 次/min，呼吸19 次/min，血壓117/60mmHg。肝脾腎未見明顯異常。實驗室檢查：血常規(guī)：白細胞計數(shù)5.4×109/L、中性粒細胞百分比50.2%、C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）142.7mg·L-1；心肌酶譜：肌鈣蛋白Ⅰ0.01 ng·mL-1、肌紅蛋白29.3 ng·mL-1、氨基末端腦利鈉肽前體（N-terminal pro-Btype natriuretic peptid，NT-proBNP）1840 pg·mL-1；肝腎功能、電解質(zhì)無明顯異常。

2 主要治療經(jīng)過和藥學(xué)監(jiān)護

入院后給予沙庫巴曲纈沙坦鈉片（25mg，2 次/d）、美托洛爾緩釋片（47.5 mg，1 次/d）、螺內(nèi)酯片（20 mg，1 次/d）等藥物治療。當日晚患者出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫38.4℃，胸部CT 平掃排除肺部感染，急查尿常規(guī)未見明顯異常。次日急查內(nèi)毒素178 pg·mL-1、降鈣素原0.28 ng·mL-1，予頭孢他啶（2 g，2 次/d）抗感染治療，同時加用托拉塞米片（10 mg，1 次/d）利尿。16日患者出現(xiàn)血壓下降，低至90/50 mmHg，心率減慢至70 次/min，24 h 尿量800 mL。17 日患者24 h 無尿，查體：神清，反應(yīng)遲鈍，血壓90/52 mmHg，心率77次/min。急查血肌酐317 μmol·L-1、尿素13.4 mmol·L-1；血常規(guī)：白細胞計數(shù)11.4×109/L、中性粒細胞百分比44.1%、CRP 226.13 mg·L-1；電解質(zhì)：鉀3.28 mmol·L-1、鈉132 mmol·L-1、氯92 mmol·L-1、鈣1.92 mmol·L-1；停用沙庫巴曲纈沙坦鈉、美托洛爾、托拉塞米、螺內(nèi)酯等藥物，行心電監(jiān)護，予復(fù)方氨基酸注射液（250mL，1 次/d）和5%葡萄糖氯化鈉注射液（250mL，1 次/d）補液治療。18 日腎內(nèi)科會診，予補液擴容、呋塞米20 mg 靜推等治療后，24 h 尿量1200 mL，復(fù)查肌酐364 μmol·L-1、尿素11.5 mmol·L-1、鉀3.73 mmol·L-1、鈉133 mmol·L-1、NT-proBNP 2560 pg·mL-1，心電監(jiān)護顯示：心率99 次/min，血壓120/54 mmHg。當日19：40 患者突發(fā)神志不清、譫妄，查體：神志混亂，言語不能，神經(jīng)查體不能配合。給予地西泮注射液10mg 肌注。急查血氣：未見明顯異常。19 日患者精神亢奮，四肢不自主活動，并有強烈暴力傾向，睡眠差，神經(jīng)內(nèi)科會診后囑行頭顱CT 和MRI 平掃檢查，予地西泮片2.5 mg 口服。20 日復(fù)查肌酐234 μmol·L-1、尿素9.9 mmol·L-1、鉀4.09 mmol·L-1、鈉138 mmol·L-1；血常規(guī)：白細胞計數(shù)18.8×109/L、中性粒細胞比84.9%、CRP 278.86 mg·L-1。

醫(yī)師請臨床藥師會診，經(jīng)與醫(yī)師團隊討論，臨床藥師提出患者出現(xiàn)的精神異?？赡芘c藥物有關(guān)，建議立即停用頭孢他啶，換用頭孢曲松（2 g，1 次/d，靜滴），同時予奧氮平片（5 mg，1 次/d）口服，被采納，2 天后患者譫妄及躁狂狀態(tài)較前好轉(zhuǎn)。22 日患者尿量恢復(fù)正常，心率110～120 次/min，臨床藥師建議重新予美托洛爾緩釋片（11.875 mg，1 次/d））口服。24日患者精神癥狀基本消失，25 日復(fù)查肌酐88 μmol·L-1、CRP 118.36 mg·L-1，電解質(zhì)無異常。27 日患者意識較清，28 日停用奧氮平片。2 日后復(fù)查血常規(guī)未見明顯異常，臨床藥師建議停用頭孢曲松。2 月10日患者病情平穩(wěn)，帶藥出院。

3 討論

3.1 初始抗感染療效評價及腎功能不全原因分析

患者入院時感染指標偏高伴發(fā)熱，會厭炎診斷明確，經(jīng)驗性選擇了頭孢他啶抗感染治療。會厭炎的發(fā)生與感染及變態(tài)反應(yīng)有關(guān)，感染是最常見的病因，致病菌以B 型流感嗜血桿菌多見，還可見金黃色葡萄球菌、溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌等[3]。頭孢曲松對流感嗜血桿菌作用較強，也可覆蓋其他可能致病菌，頭孢他啶的優(yōu)勢在于對銅綠假單胞菌具有較強抗菌活性。因此，本例患者初始抗感染方案選擇頭孢曲松可能更適宜。

患者入院時腎功能正常，住院第四天開始出現(xiàn)尿量減少，第五天出現(xiàn)24 h 無尿的情況，急查肌酐、尿素水平均明顯升高，考慮出現(xiàn)了急性腎功能不全。盡管使用沙庫巴曲纈沙坦鈉可能引起急性腎功能不全[4]，但本例患者仍考慮主要與腎臟低灌注有關(guān)，因為患者在尿量減少時，出現(xiàn)過血壓低、心率慢的情況，經(jīng)積極補液治療后，腎功能逐漸恢復(fù)。感染控制不佳可能也是一個重要誘因：患者出現(xiàn)急性腎功能不全時，白細胞計數(shù)、中性粒細胞百分比及CRP 等感染指標較入院時呈明顯升高趨勢，提示之前抗感染療效欠佳，在換用經(jīng)肝腎雙通道排泄的頭孢曲松抗感染治療之后，患者感染指標好轉(zhuǎn)，腎功能也逐漸恢復(fù)。

3.2 精神異常與頭孢他啶的相關(guān)性分析

患者入院時精神正常，住院第六天出現(xiàn)譫妄、亢奮、伴有明顯暴力傾向等精神癥狀。急查血氣分析及電解質(zhì)未見異常，查頭顱CT 和MRI 除外器質(zhì)性病變和腦梗死，追問既往無精神病及相似病史，考慮患者在治療過程中出現(xiàn)的精神癥狀可能與藥物相關(guān)?；颊叱霈F(xiàn)精神癥狀前使用藥物如下：沙庫巴曲纈沙坦鈉、美托洛爾、托拉塞米、螺內(nèi)酯、頭孢他啶，前四種藥物患者既往均曾使用，換頭孢他啶為頭孢曲松并對癥治療后，精神癥狀逐漸減輕，5 天后基本恢復(fù)正常，故推測患者出現(xiàn)的精神癥狀可能與頭孢他啶相關(guān)。根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心制定的藥品不良反應(yīng)/藥品不良事件因果關(guān)系判斷標準，本例患者精神癥狀發(fā)生于使用頭孢他啶后，停用頭孢他啶進行對癥治療，精神癥狀好轉(zhuǎn)，查閱已有頭孢他啶致精神癥狀的文獻報道[5]，且排除了中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變等因素，故關(guān)聯(lián)性評價為很可能。

3.3 近年頭孢他啶致精神癥狀的文獻報道

頭孢他啶常見的不良反應(yīng)為皮疹、瘙癢、腹瀉、惡心、嘔吐等，中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀相對較少見[6]。正常情況下頭孢他啶僅少量可透過血腦屏障，但腎功能不全時藥物易在體內(nèi)蓄積，通過血腦屏障的藥物可能增多，影響神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸活性，進而引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[7]。LACROIX C 等[8]對41 例使用頭孢他啶出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者進行血藥濃度檢測發(fā)現(xiàn)，75.6%的患者頭孢他啶血藥濃度高于標準值，其中，合并腎功能不全的患者占比45.2%。頭孢他啶相關(guān)的神經(jīng)毒性發(fā)生機制，可能與其能競爭性拮抗γ-氨基丁酸與受體的結(jié)合，抑制中樞遞質(zhì)氨基酸的合成和運輸，同時抑制中樞神經(jīng)細胞Na+-K+-ATP 酶，使靜息膜電位降低有關(guān)[9，10]。有研究發(fā)現(xiàn)[10]，頭孢他啶引起神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的危險因素主要是腎功能損害、潛在腦異常如腔隙性腦梗死、垂體瘤等以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。本例患者住院期間感染控制不佳合并腎臟低灌注出現(xiàn)了急性腎功能不全，隨后發(fā)生了頭孢他啶相關(guān)嚴重精神癥狀，提示對于心功能不全的老年患者，即使腎功能正常，使用頭孢他啶仍需密切監(jiān)護腎功能，嚴格把握給藥劑量和間隔，以避免潛在的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性。