鄭可茗，陳士嶺

(南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院婦產(chǎn)科生殖醫(yī)學中心，廣州 510515)

體外受精-胚胎移植(IVF-ET)技術是治療不孕癥的有效手段之一，并發(fā)癥包括卵巢過度刺激綜合征(OHSS)、盆腔感染、腹腔內(nèi)出血等。其中，OHSS是進行卵巢刺激時發(fā)生的醫(yī)源性并發(fā)癥，根據(jù)癥狀的嚴重程度可分為輕度、中度及重度。中、重度的OHSS發(fā)生率在1%～5%。輕度OHSS表現(xiàn)為程度較輕的腹脹、呼吸困難、惡心嘔吐等胃腸道不適及卵巢體積增大。嚴重OHSS可以表現(xiàn)為嚴重腹脹，大量腹腔積液、胸腔積液形成，導致血液濃縮、重要臟器血栓形成和功能損害及嚴重的電解質(zhì)紊亂[1]。超聲引導下經(jīng)陰道穿刺取卵術(TVOR)是IVF助孕治療的常規(guī)步驟，其操作相對簡單可行、安全性高[2]。TVOR術后并發(fā)癥包括陰道穿刺點出血、卵巢穿刺部位出血、盆腔內(nèi)臟器穿刺損傷等。TVOR術后腹腔內(nèi)出血的發(fā)生率為0.04%～0.23%[3]，血流動力學穩(wěn)定狀態(tài)下可選擇保守治療，血流動力學不穩(wěn)定且(或)出現(xiàn)進一步失血癥狀需手術治療者為嚴重腹腔內(nèi)出血[4]。多數(shù)患者出血癥狀在TVOR術后24 h內(nèi)發(fā)生，我們在臨床診治了一例IVF控制性促排卵治療過程中的OHSS患者，在TVOR術后第3天發(fā)生嚴重的腹腔出血及急性貧血，最后經(jīng)保守治療出院?，F(xiàn)報道本例患者診治過程，查閱結(jié)合相關文獻進行討論，為輔助生殖技術相關并發(fā)癥的處理提供臨床依據(jù)。

一、病例資料

患者女，29歲，因正常性生活未避孕2年未孕就診于我院生殖醫(yī)學中心。患者身高163 cm，體重43 kg，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)16.2 kg/m2，抗苗勒管激素(AMH)10.06 ng/ml，雙側(cè)卵巢基礎竇卵泡數(shù)(AFC)23個。IVF助孕指征為：雙側(cè)輸卵管慢性炎癥；男方少弱畸精子癥。

2021年10月20日采用GnRH拮抗劑方案促排卵，促性腺激素(Gn)總量1 075 U，共用11 d；扳機日雌二醇(E2)水平 10 140.21 pmol/L，直徑大于10 mm卵泡20個。予促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)0.2 mg+HCG 2 000 U促卵母細胞成熟。取卵術前：紅細胞計數(shù)(RBC)4.02×1012/L，血紅蛋白(HGB)118 g/L。2021年11月1日9：00am行超聲引導下卵巢表面穿刺取卵術，穿刺卵泡20個(左側(cè)8個、右側(cè)12個)，獲卵19個，僅形成8CI胚胎1個。術后2 h復查經(jīng)陰道B超提示子宮大小正常，卵巢大小左側(cè)59 mm×45 mm、右側(cè)58 mm×40 mm，陶氏腔液性暗區(qū)17 mm×12 mm。

取卵術后第2天常規(guī)隨診，患者訴輕度腹脹，血常規(guī)[白細胞計數(shù)(WBC) 11.40×109/L，紅細胞壓積(HCT) 0.326 L/L，RBC 3.64×1012/L，HGB 109 g/L，血小板計數(shù)(PLT) 250×109/L]，肝、腎功能未見明顯異常；D-二聚體8.84 μg/ml，纖維蛋白原4.84 g/L；E22 905.9 pmol/L。經(jīng)陰道B超：子宮大小正常，左側(cè)卵巢59 mm×49 mm、右側(cè)72 mm×43 mm，子宮后方液性暗區(qū)64 mm×29 mm，前方液暗區(qū)33 mm×26 mm?？紤]“中度OHSS”。為預防重度OHSS，決定取消新鮮周期胚胎移植，行全胚凍存。因D-二聚體明顯升高，患者屬于高危血栓發(fā)生人群，故予那屈肝素“速碧林”0.6 ml 皮下注射1次，預防血栓形成。

取卵術后第3天常規(guī)隨診，患者10：30am左右突感下腹脹痛，持續(xù)性，逐漸加重，伴惡心、嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物，肛門墜脹感，立即臥床休息；全腹部有壓痛、反跳痛和肌緊張，考慮有卵巢扭轉(zhuǎn)、破裂或腹腔出血的可能。生化檢查報告：血常規(guī)(WBC 8.35×109/L，RBC 2.93×1012/L，HGB 89 g/L，HCT 0.263 L/L，PLT 228×109/L)；肝、腎功能以及電解質(zhì)、凝血四項均正常范圍內(nèi)；纖維蛋白原(FbgC)3.66 g/L，D-二聚體 3.25 μg/ml。行經(jīng)陰道彩超：子宮前位，大小形態(tài)正常；左卵巢83 mm×56 mm，右卵巢82 mm×44 mm，內(nèi)見多個液性弱回聲；子宮直腸窩可見游離液性暗區(qū)為20 mm；雙側(cè)髂窩內(nèi)見液性暗區(qū)，深度分別為22 mm(右)、39 mm(左)；肝腎隱窩見游離液性暗區(qū)44 mm；左上腹見游離液性暗區(qū)37 mm。于當日中午收入婦產(chǎn)科住院部，下午行CT全腹平掃：子宮體積稍增大，雙側(cè)附件區(qū)明顯增大并多發(fā)類圓形病變，考慮多發(fā)卵泡形成，部分見卵泡囊出血；周圍盆腔積血，腹盆腔大量積液。予持續(xù)心電監(jiān)護，按OHSS常規(guī)處理，予白蛋白、多巴胺等擴容處理及補液治療；每間隔4 h復查血常規(guī)、間隔12 h復查凝血四項、D-二聚體等檢查，因血紅蛋白進行性下降停用低分子肝素，考慮診斷中度OHSS合并腹腔內(nèi)大出血，估計出血量約在1 800 ml左右；考慮卵巢增大、質(zhì)地脆，手術止血困難，故暫予保守治療；予輸紅細胞3 U，血漿200 ml后復查血紅蛋白最低值為HGB 73 g/L，再次予輸紅細胞2 U，之后多次監(jiān)測血紅蛋白無明顯下降，多次復查D-二聚體值在3.53～19.89 μg/ml范圍內(nèi)，未用低分子肝素，患者無血栓事件發(fā)生，繼續(xù)予對癥支持治療。經(jīng)過住院6 d治療后癥狀緩解，復查血常規(guī)(HGB 92 g/L)，辦理出院。

出院后隨診患者病情平穩(wěn)，癥狀無反復?；颊哂谌÷押?9 d月經(jīng)來潮，雙側(cè)卵巢恢復正常大小，無腹腔積液，血常規(guī)未見明顯異常(HGB 134 g/L)、D-二聚體0.16 μg/ml。2022年2月冷凍胚胎移植一枚8CI胚胎，未孕。

二、討論

1.OHSS相關的危險因素分析：OHSS病理生理機制主要是由于血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的過度分泌導致卵巢和腹膜毛細血管通透性增加，液體從血管內(nèi)轉(zhuǎn)移到第三腔隙所致[5]。其發(fā)生主要與HCG水平相關，高危因素包括年輕患者、低BMI、多囊卵巢綜合征、基礎AFC數(shù)目多、高AMH水平、控制性卵巢刺激(COS)后雌二醇峰值水平高[5-7]。OHSS的治療重在預防，在進行卵巢刺激前識別易患OHSS的高風險女性。拮抗劑方案、冷凍胚胎可有效降低OHSS發(fā)生，其他方法還包括GnRH-a觸發(fā)卵母細胞成熟，以及使用多巴胺受體激動劑、葡萄糖酸鈣、阿司匹林以及二甲雙胍[8-10]。輕度OHSS具有自限性，未妊娠患者的OHSS癥狀通常隨下一個月經(jīng)周期消失，妊娠患者癥狀可能會持續(xù)到妊娠早期[5]。輕、中度OHSS一般無需處理，重度OHSS患者需進行補液擴容、維持電解質(zhì)紊亂、抗凝和必要時穿刺引流腹水或胸水等對癥治療[11]。OHSS患者靜脈血栓栓塞癥(VTE)風險增加，進行預防性抗凝治療可降低88%的VTE風險[12-13]。

本例患者術前AMH水平高(10.06 ng/ml)、AFC數(shù)量多(23個)、低BMI，為OHSS高風險。盡管僅給予Gn100 U/d，患者仍出現(xiàn)卵巢高反應，E2峰值14 188.22 pmol/L，發(fā)育卵泡數(shù)29個。采用GnRH-a+HCG扳機，獲卵19個，行TVOR第2天后患者出現(xiàn)輕度腹脹癥狀；B超提示雙側(cè)卵巢增大，盆腔積液；D-二聚體(8.84 μg/ml)、纖維蛋白原(4.84 g/L)水平升高，考慮“中度OHSS”。予低分子肝素抗凝治療預防血栓形成，囑患者高蛋白飲食、適當飲水。

2.取卵后腹腔出血的診斷和分析：當出現(xiàn)彌漫性腹痛、乏力癥狀，超聲提示盆腔內(nèi)有中等至大量液體，手術治療術中發(fā)現(xiàn)或CT掃描證實出血部位可診斷為腹腔內(nèi)出血；若患者出現(xiàn)心血管系統(tǒng)不穩(wěn)定及(或)血紅蛋白水平及紅細胞壓積下降引起臨床癥狀，需要手術干預，則該并發(fā)癥程度定義為嚴重腹腔內(nèi)出血[4]。無癥狀患者取卵后24 h正常失血量為(232±130) ml[14]。一項關于中、重度OHSS及嚴重腹腔內(nèi)出血的危險因素的大數(shù)據(jù)回顧文獻報道，年輕女性、助孕指征為輸卵管因素、采用GnRH-a方案、取卵數(shù)量多以及新鮮胚胎移植后臨床妊娠與OHSS及腹腔內(nèi)出血風險增加相關[3]。低BMI值、多囊卵巢綜合征已明確證實與卵巢出血存在相關性，多囊卵巢綜合征患者群體卵巢出血的發(fā)生率高達4.5%[15]。其他與卵巢出血風險相關的因素還包括既往多次取卵史、既往盆腔手術史、操作時重復穿刺、肝素化生理鹽水沖洗卵泡等[16-18]。Ragni等[19]研究發(fā)現(xiàn)，取卵后4～6 h內(nèi)患者紅細胞計數(shù)、血紅蛋白濃度及盆腔液體量與術前存在差異，取卵術后72 h患者失血量無明顯增加。TVOR后出血癥狀一般在24 h內(nèi)出現(xiàn)，主要表現(xiàn)為腹痛、失血引發(fā)的一系列貧血癥狀，33.3%卵巢出血患者在取卵術后1 h內(nèi)出現(xiàn)癥狀，93.3%患者在24 h內(nèi)出現(xiàn)出血癥狀，6.7%的患者在24 h后沒有出現(xiàn)臨床癥狀，因此文獻還提出“遲發(fā)性出血(late onset bleeding)”這一概念，但沒有進一步具體闡述[4]。

本文檢索總結(jié)了文獻報道的5例TVOR術后出現(xiàn)遲發(fā)性腹腔內(nèi)出血的患者臨床特征(加上本例患者，共6例；表1)。其中2例TVOR后出現(xiàn)延遲性腹腔內(nèi)出血的患者既往有長期抗凝藥物使用史，取卵術前16 h停用抗凝藥物，并在術后12 h開始使用肝素，分別在取卵后2 d、3 d出現(xiàn)劇烈腹痛[20]。1例因卵巢位置異常采用超聲引導下經(jīng)子宮肌層及經(jīng)腹取卵術，6 d后患者出現(xiàn)了大量陰道出血，考慮是取卵操作破壞動脈壁的連續(xù)性而導致子宮動脈假性動脈瘤形成破裂導致[21]。假性動脈瘤是醫(yī)源性損傷導致動脈穿刺部位一層或多層動脈壁缺損而與動脈管腔相通形成充滿血液的空腔。1例患者有Ⅷ凝血因子缺乏癥，在TVOR術后7 d出現(xiàn)腹痛及陰道流血[22]；另1例患者術前凝血功能正常，既往有原發(fā)性血小板增多病史，低分子肝素半衰期短，預防性用藥劑量低，術后監(jiān)測間接反映患者肝素含量的抗凝血a因子濃度為0，因此，該文獻作者認為出現(xiàn)延遲性腹腔出血可能是由于血小板增多癥導致的血小板功能障礙，而不考慮肝素的使用導致[23]。

表1 總結(jié)6例TVOR后發(fā)生遲發(fā)性腹腔出血患者的臨床特征

在原發(fā)性血小板增多癥患者群體中TVOR后延遲出血似乎更常見，血小板功能障礙及其伴隨的出血傾向可能與延遲性出血有關。既往研究發(fā)現(xiàn)，術后早期使用肝素與術后出血二次手術探查的顯著增加有關[24]。對比患有原發(fā)性血小板增多癥患者術后使用肝素與不使用肝素情況，發(fā)現(xiàn)使用肝素的患者癥狀延遲的時間更加顯著，肝素可能是導致發(fā)生延遲性出血的原因。另外，凝血功能障礙、盆腔內(nèi)結(jié)構(gòu)的異常、取卵操作穿刺部位的選擇可能是導致延遲性腹腔內(nèi)出血的危險因素。

3.本文報道病例的診治分析：本例患者于取卵后第2天應用低分子肝素的次日出現(xiàn)劇烈腹痛，血常規(guī)提示血紅蛋白快速下降。排除卵巢扭轉(zhuǎn)診斷，主要考慮診斷中度OHSS合并腹腔內(nèi)大出血，估計出血量約在1 800 ml左右。考慮出血來源主要為卵巢黃體囊腫破裂口出血或與原有取卵穿刺點凝塊脫落后出血有關，與低分子肝素應用可能有關?？紤]到COS后卵巢增大、質(zhì)地脆，手術止血難度大，故決定予保守治療。取卵術后第4天行腹腔穿刺術抽出20 ml陳舊性暗紅色液體，提示腹腔內(nèi)活動性出血已經(jīng)停止。取卵術后第5天經(jīng)輸血治療后患者血紅蛋白降至最低值73 g/L，紅細胞壓積(HCT)下降至最低值0.214 L/L，D-二聚體較前升高7.69 μg/ml，考慮與入院時予多巴胺擴容治療所致紅細胞被稀釋相關；心電監(jiān)護下患者生命體征平穩(wěn)，凝血功能正常，3P試驗陰性，無彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)征象，繼續(xù)輸血治療。取卵術后第6天血紅蛋白(80 g/L)、HCT(0.238 L/L)逐漸上升，D-二聚體升高至19.89 μg/ml，患者主觀癥狀緩解，遂決定繼續(xù)目前保守治療方案。繼續(xù)檢測下血紅蛋白、HCT逐漸上升，D-二聚體降至10.04 μg/ml。

發(fā)生OHSS時機體出現(xiàn)血液高凝狀態(tài)[25]。OHSS患者血液濃縮體現(xiàn)在白細胞數(shù)量增加，HCT上升[5]，然而本例患者多次復查血常規(guī)提示血紅蛋白下降，HCT下降，說明患者的血液濃縮狀態(tài)不足以彌補血容量的丟失。當OHSS患者并發(fā)出血性疾病，機體產(chǎn)生保護性反應，D-二聚體及纖維蛋白酶原在OHSS基礎上進一步升高[26]。本例患者出現(xiàn)癥狀后復查發(fā)現(xiàn)血漿纖維蛋白原、血漿D-二聚體水平并未上升而是較前下降，可能是由于在出現(xiàn)腹痛癥狀前曾予肝素抗凝治療，抗凝治療可能導致卵巢表面血凝塊脫落后出血點不發(fā)生自凝或者延緩自凝時間，血液在盆腹腔內(nèi)緩慢蓄積至一定程度后引發(fā)明顯的腹膜刺激征，延遲腹痛癥狀出現(xiàn)的時間，失血癥狀逐漸加重，導致嚴重的腹腔內(nèi)出血。

OHSS患者獲卵數(shù)多，雌二醇峰值水平高，卵巢體積增大會造成卵巢血管擴張、組織脆弱，卵巢出血風險大[27]。因此，對于診斷OHSS的患者，突然出現(xiàn)劇烈腹痛時應警惕腹腔內(nèi)出血、卵巢扭轉(zhuǎn)的發(fā)生。但由于腹腔內(nèi)出血該類并發(fā)癥的罕見性，目前暫未見比較OHSS與非OHSS患者出血風險的相關臨床研究。TVOR穿刺出血點可隨時間自發(fā)愈合，使用肝素治療是否增加出血風險，仍需要更多臨床資料進一步證實。

4.TVOR后腹腔出血的處理：大部分患者行TVOR后失血量無明顯改變，一般機體可代償TVOR引起的失血，可選擇保守治療[19]。TVOR后嚴重腹腔內(nèi)出血患者通過輸血、補液等保守治療也可獲得滿意的療效[28]。其他治療方式包括介入、腹腔鏡手術治療及開腹手術治療。

取卵術后約有三分之一的患者因血栓形成傾向需要接受抗凝治療[29]。國內(nèi)學者報道2例TVOR后當天發(fā)生OHSS合并卵巢出血患者，1例為腹腔鏡手術治療后第2天予低分子肝素治療；另1例患者通過多次輸血、白蛋白、低分子肝素等對癥支持保守治療出院，均獲得滿意療效[27]。肝素的使用對于出血已控制的OHSS合并腹腔內(nèi)出血患者未引起負面效果，說明肝素使用時機的重要性。肝素是否使腹腔內(nèi)出血癥狀惡化、延長患者住院時間，如何平衡血栓形成風險的預防以及出血性疾病的治療仍需要更多的探索。

綜上所述，OHSS與腹腔內(nèi)出血的高危因素都與卵泡數(shù)量、BMI、PCOS有關。當患者考慮診斷OHSS，出現(xiàn)嚴重腹痛、血常規(guī)提示血紅蛋白進行性下降、HCT下降、D-二聚體與纖維蛋白酶原降低等表現(xiàn)時，應考慮合并腹腔內(nèi)出血的發(fā)生。使用肝素治療OHSS導致的高凝狀態(tài)，可能會導致腹腔遲發(fā)性出血，因此應該延長術后觀察及隨訪時間。對于取卵術后高危出血患者，不應該單依據(jù)D-二聚體這一指標判斷是否有血栓風險，應謹慎使用低分子肝素治療，降低出血的風險。對于TVOR術后出現(xiàn)延遲發(fā)生嚴重腹腔內(nèi)出血患者，酌情選擇保守治療可獲得滿意療效。