從腦論治自閉癥的機(jī)制探究*

周瑩瑩 劉 勇 張 歡

（1.沈陽市兒童醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，遼寧 沈陽 110032；2.大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，遼寧 大連 116011；3.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)護(hù)理教研室，遼寧 沈陽 110847）

自閉癥（Autistic Spectrum Disorder，ASD）是一類廣泛性神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙，美國最新報(bào)道8 歲兒童ASD 患病率為1/54[1]。自閉癥在兒童致殘?jiān)蛑兄饾u占據(jù)首位，造成了巨大的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，引發(fā)了更廣泛的重視。20 年前，普遍認(rèn)為其為精神心理類疾病，主要依據(jù)其臨床癥狀而判定，近幾年研究者逐漸對(duì)其有了新的認(rèn)識(shí)，即自閉癥致病機(jī)制與遺傳、免疫、生物、社會(huì)環(huán)境等多種因素有關(guān)。自閉癥，結(jié)合其癥狀將其與中醫(yī)古籍中的“語遲”“胎弱”“無慧”“呆病”相對(duì)應(yīng)。結(jié)合八綱、臟腑、六經(jīng)辨證，可從腦源、心源、肝源、腎源、脾源、痰邪六方面辨證論述[2]。本文從“腦主神明”的學(xué)術(shù)觀點(diǎn)及“腸-腦軸”理論角度來探究自閉癥的病因病機(jī)，以期為自閉癥的機(jī)制研究和臨床治療奠定基礎(chǔ)。

1 古代文獻(xiàn)

明朝李時(shí)珍提出：“腦為元神之府，腦實(shí)則神全，神全則氣全”。腦部主宰人的生命活動(dòng)，如視、聽、嗅等和言語、行動(dòng)、記憶、思維等。腦主司精神活動(dòng)。精神活動(dòng)機(jī)能失常，則出現(xiàn)思維、言語、情志等方面的問題。自閉癥在肢體、五官及行為等方面的異常，病之根本在腦。通過大數(shù)據(jù)，在對(duì)古代文獻(xiàn)梳理過程中發(fā)現(xiàn)，對(duì)于“腦主神明”的闡述是在西學(xué)東漸的過程中逐步產(chǎn)生的，并且受現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的影響頗深，伴隨著近代解剖學(xué)研究的不斷深入而形成的。

1.1 通過數(shù)據(jù)挖掘古代文獻(xiàn) 梳理腦的功能理論 《黃帝內(nèi)經(jīng)》中腦的主要功能首先為腦為髓海，其次為與視覺聽覺有關(guān)。《靈樞·海論》載：“腦為髓之?！??！端貑枴の迮K生成》云：“諸髓者，皆屬于腦”。說明腦與髓的關(guān)系十分密切，二者之間實(shí)為“體與用”的關(guān)系[3]，腦的功能正常全賴腦髓的充實(shí)與否。髓海不足可影響目、耳的功能。

1.2 腦主神明中醫(yī)理論溯源 從解剖來看，岐伯曰：“腦為髓之海，其輸上在于其蓋，下在風(fēng)府”。《靈樞·海論》點(diǎn)明了腦為髓匯聚成海的膏樣存在，腦的上下腧穴界定的范圍，分別在于頭頂正中督脈之百會(huì)，與督脈之風(fēng)府穴。古文中腦的位置與現(xiàn)代解剖學(xué)描述相同。

對(duì)“腦主神明”的疏解中，張仲景《金匱玉函經(jīng)》載：“頭者，身之元首，人神之所注”，明代醫(yī)家李時(shí)珍《本草綱目·三十四卷》“辛夷”條中明確提出：“腦為元神之府”，體現(xiàn)了腦的功能。

2 現(xiàn)代文獻(xiàn)

2.1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)腦功能的認(rèn)識(shí) 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為大腦皮質(zhì)、下丘腦等是自主神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的高級(jí)調(diào)節(jié)中樞，神經(jīng)系統(tǒng)通過內(nèi)分泌系統(tǒng)，或者直接產(chǎn)生和釋放神經(jīng)激素、神經(jīng)肽、神經(jīng)遞質(zhì)來對(duì)人體進(jìn)行調(diào)控。由此可見，中醫(yī)認(rèn)為人體存在五臟調(diào)節(jié)體系，與西醫(yī)認(rèn)為人體存在神經(jīng)內(nèi)分泌免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，二者有共通之處。腦的實(shí)質(zhì)與多個(gè)臟器的功能密切相關(guān)，如心血管神經(jīng)中樞位于延髓，調(diào)節(jié)人體心率、血壓；腦干網(wǎng)狀上行激活系統(tǒng)也通過延髓，維持自身意識(shí)、覺醒。另外，大腦和丘腦下部是調(diào)節(jié)心血管活動(dòng)的高級(jí)中樞，其所產(chǎn)生的神經(jīng)活動(dòng)，對(duì)心血管機(jī)能有顯著影響。反之，心臟也從多方面影響大腦的活動(dòng)。受大腦調(diào)控的植物神經(jīng)紊亂，出現(xiàn)消化系統(tǒng)的病變[4]。

2.2 腸-腦軸理論的形成 腸-腦軸是將腦和腸聯(lián)系起來，是一種雙向信號(hào)調(diào)節(jié)系統(tǒng)，其中腸道通過免疫系統(tǒng)、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)等將信息上輸于大腦，腦通過神經(jīng)、自主神經(jīng)、腸神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)腸道系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)節(jié)，二者相互影響，在人體生理病理機(jī)制中發(fā)揮重要作用[5]。

3 從腦而治的理論基礎(chǔ)

3.1 自閉癥患兒神經(jīng)解剖特點(diǎn) 關(guān)于自閉癥中的灰質(zhì)體積（Gray matter volume，GMV）的研究顯示出不一致的結(jié)果。有報(bào)道GMV 主要集中在負(fù)責(zé)情緒控制和社交交流的額葉和顳葉區(qū)域[6]。有報(bào)道額回中的GMV 增加[7]，而有研究則顯示額葉中GMV 降低回旋[8]。也有研究報(bào)道[9]皮質(zhì)下腦區(qū)域，如基底神經(jīng)節(jié)延伸至丘腦和腹側(cè)紋狀體。這表明大腦的機(jī)制仍然未知，尚需要進(jìn)一步研究。

3.2 腸-腦軸的神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫-代謝網(wǎng)絡(luò)學(xué)說

3.2.1 迷走神經(jīng)調(diào)節(jié)通路 胃腸道壁中的神經(jīng)組成的腸神經(jīng)系統(tǒng)有調(diào)控胃腸道的功能。迷走神經(jīng)系統(tǒng)與腸神經(jīng)系統(tǒng)的突觸相連，形成了“腸道菌群-腸神經(jīng)-迷走神經(jīng)-腦”的信息傳遞通路[10]。

3.2.2 內(nèi)分泌調(diào)節(jié)通路 腸道內(nèi)分泌細(xì)胞受到腸道微生物的調(diào)節(jié)，其分泌出激素類物質(zhì)，如促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子、腦腸肽等，透過血液循環(huán)作用于大腦中樞[11]。腸道微生物同樣影響消化系統(tǒng)分泌及合成胃腸道激素類的腸多肽，通過這些腸多肽以調(diào)節(jié)宿主的生理行為[12]。

3.2.3 免疫調(diào)節(jié)通路 人體腸道內(nèi)聚集了大部分的免疫細(xì)胞，決定人體大部分的免疫功能，免疫系統(tǒng)直接影響大腦的發(fā)育及功能。若腸道微生態(tài)失衡乃至腸道黏膜屏障遭受破壞，免疫系統(tǒng)隨機(jī)產(chǎn)生應(yīng)答，從而機(jī)體外周的炎性介質(zhì)增加，免疫細(xì)胞亞群產(chǎn)生影響，從而大量的促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生，通過血液循環(huán)進(jìn)入血腦屏障，從而進(jìn)入大腦，改變其神經(jīng)生理機(jī)能[13]。

3.2.4 代謝系統(tǒng)調(diào)節(jié)通路 腸道微生物的代謝產(chǎn)物包含有多元不飽和脂肪酸、短鏈脂肪酸、無機(jī)鹽等。其中短鏈脂肪酸是最終產(chǎn)物，其既是腸道菌群和宿主的能量來源，又能調(diào)節(jié)腸-腦軸，從而影響大腦功能[14]。同時(shí)調(diào)節(jié)血腦屏障的通透性，從而穩(wěn)定中樞神經(jīng)系統(tǒng)的內(nèi)環(huán)境，以干預(yù)大腦發(fā)育及行為[15-17]。

3.3 生物信息學(xué)機(jī)制 基因組基因、印跡基因調(diào)節(jié)大腦的發(fā)育和行為。其自身的突變或印跡控制區(qū)域的表觀遺傳修飾狀態(tài)的改變可能致病，這一點(diǎn)表明了印跡基因和大腦發(fā)育在自閉癥的診斷和預(yù)后中起著重要作用[18]。隨著比較基因組雜交（CGH）的最新進(jìn)展，大約40%診斷為自閉癥的患者可檢測到基因組畸變[19]。由于神經(jīng)膠質(zhì)越來越多地牽涉到突觸連接的正常形成[20]，而且研究[21，22]已經(jīng)證明，很大一部分自閉癥牽連的基因似乎是神經(jīng)膠質(zhì)特異性的，因此基因組畸變很可能最終通過神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的核心信號(hào)傳導(dǎo)途徑進(jìn)行轉(zhuǎn)移，以破壞獨(dú)立于炎癥機(jī)制的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的形成。這些相同的細(xì)胞因子信號(hào)通路對(duì)大腦的正常發(fā)育至關(guān)重要。

4 小結(jié)

深入研究“腦主神明”和“腸-腦軸”學(xué)說，腦主宰人的生命活動(dòng)，如視聽嗅等和言語、行動(dòng)、記憶、思維等。腦主司精神活動(dòng)。精神活動(dòng)機(jī)能失常，則出現(xiàn)思維、言語、情志等問題。在治療自閉癥過程中，結(jié)合中醫(yī)學(xué)整體觀念思維方法來治療本病。從解剖學(xué)、生物學(xué)機(jī)制及生化分析、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和信號(hào)通路等層面深入研究自閉癥的作用機(jī)制，以探討“腸-腦軸”理論對(duì)自閉癥所起的作用。從整體觀念出發(fā)，闡釋了自閉癥的病位在腦，揭示了“腦主神明”的本質(zhì)；與此同時(shí)，為豐富自閉癥的病機(jī)與治法提供新的思路和方法。從辨證論治理論出發(fā)，闡明從腦論治對(duì)自閉癥的干預(yù)作用，通過多途徑、多靶點(diǎn)、網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)機(jī)制而獲得良好的療效，結(jié)合自閉癥與腦血流灌注異常有關(guān)的病理基礎(chǔ)[23]，頭針療效顯著。高曉秋[24]運(yùn)用靳三針投影于腦皮層額、顳、頂葉，改善局部血運(yùn)，在感知覺、口語、精細(xì)動(dòng)作等方面取得良好療效。趙勇等[25]采用林氏頭針，針刺大腦溝回顳葉的腦皮層投射部位，以及顳區(qū)及其深部的海馬、杏仁核的投射部位在改善自閉癥患者的行為異常和社交能力方面有明顯療效。中西醫(yī)聯(lián)合對(duì)照性治療更加凸顯了自閉癥“病位在腦”的病理機(jī)制，目前自閉癥的中西醫(yī)結(jié)合治療主要為中醫(yī)針灸與西醫(yī)教育訓(xùn)練相結(jié)合，運(yùn)用“腦主神明”及“腸-腦軸”理論，改善腦血流及腸道微生態(tài)從而治療孤獨(dú)癥自閉癥不失為一種新的探索，通過中醫(yī)整體觀和西醫(yī)病因病機(jī)的有機(jī)融合，為推動(dòng)優(yōu)生優(yōu)育、臨床診斷以及治療奠定深厚的基礎(chǔ)。