韓月 宋麗萍

肺癌是全球發(fā)病率及死亡率最高的癌癥之一，對人類的生存與健康造成極大的威脅，其中80%～85%的肺癌為非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）[1]。相比小細(xì)胞肺癌，NSCLC生長及轉(zhuǎn)移緩慢，根治性手術(shù)切除是早期NSCLC的首選治療手段[2]，并且預(yù)后相對較好，而準(zhǔn)確的縱隔淋巴結(jié)分期是治療方案選擇的重要依據(jù)之一[3]。計(jì)算機(jī)體層成像（computed tomography，CT）是肺癌患者常規(guī)的檢查之一，通過CT 圖像上淋巴結(jié)的形態(tài)和大小，可對其性質(zhì)進(jìn)行初步評估，影像醫(yī)生通常以淋巴結(jié)短徑≥1 cm 作為發(fā)生轉(zhuǎn)移的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。但臨床工作中發(fā)現(xiàn)，這一方式對淋巴結(jié)早期轉(zhuǎn)移診斷并不準(zhǔn)確，并且炎癥所導(dǎo)致反應(yīng)性增生的淋巴結(jié)也存在假陽性的情況[5]，因此臨床上亟需一種可以更準(zhǔn)確評估淋巴結(jié)性質(zhì)的方法。近年來，18氟-脫氧葡萄糖正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography，18F-FDG PET/CT）被廣泛應(yīng)用于惡性腫瘤的術(shù)前檢查，其優(yōu)點(diǎn)是將解剖結(jié)構(gòu)與代謝信息相結(jié)合，從分子層面上診斷組織的良惡性，其效能明顯優(yōu)于常規(guī)CT[6]，但其以SUVmax≥2.5 作為惡性病變診斷標(biāo)準(zhǔn)仍存有爭議，本研究旨在引入新代謝參數(shù)以提高PET/CT 對NSCLC 縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷效能。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一 醫(yī)院2019 年4 月-2020 年12 月的44 例NSCLC 患者，術(shù)前行18F-FDG PET/CT 檢查。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）無18F-FDG PET/CT 檢查及手術(shù)禁忌證；（2）延遲顯像在注射顯像劑后110～160 min 范圍內(nèi)完成采集；（3）淋巴結(jié)短徑≥0.3 cm；（4）行18F-FDG PET/CT檢查后兩周內(nèi)進(jìn)行根治性切除+淋巴結(jié)清掃，術(shù)后病理證實(shí)為NSCLC，明確各區(qū)淋巴結(jié)性質(zhì)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他惡性腫瘤病史；（2）檢查前曾進(jìn)行放化療等輔助治療；（3）合并肺部嚴(yán)重炎性疾病。其中男24 例，女20 例；年齡46～76 歲，中位年齡65 歲；腺癌30 例，鱗癌12 例，多形性癌1 例，大細(xì)胞癌1 例。44 例患者經(jīng)手術(shù)切除的淋巴結(jié)共198 枚，其中非轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)（非轉(zhuǎn)移組）150 枚，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)（轉(zhuǎn)移組）48 枚。本研究已經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，免除受試者知情同意。

1.2 方法

1.2.1 圖像采集 患者檢查前6 h 應(yīng)禁食，禁輸注葡萄糖溶液，血糖控制在4～11 mmol/L；靜脈注射顯像劑18F-FDG 4.4.～5.5 MBq/kg（由南京江原安迪科正電子研究發(fā)展有限公司沈陽分公司生產(chǎn)，放化純度＞95%）。囑患者于等待室休息1 h 同時(shí)飲水500～1 000 mL；患者排尿后行PET/CT 檢查，（顯像設(shè)備為上海聯(lián)影醫(yī)療科技有限公司uMI780 型PET/CT），CT 管電壓120 kV，電流40 mAs，螺距9.875 mm，采集范圍為顱頂至大腿中段，仰臥位采集4～5 個(gè)床位，2 min/床位；采集的CT 圖像與PET 圖像融合成PET/CT 圖像；早期顯像采集完成后1 h 同法采集延遲圖像。

1.2.2 圖像分析 由兩名資深核醫(yī)學(xué)醫(yī)師以雙盲法分別進(jìn)行圖像分析及半定量分析，測量淋巴結(jié)短徑；測量早期SUVmax 及延遲SUVmax，計(jì)算最大滯留指數(shù)RImax[（延遲SUVmax-早期SUVmax）/早期SUVmax]；測量早期縱隔血池SUVmean（在降主動脈最大截面上勾畫直徑1 cm 的感興趣區(qū)），計(jì)算早期SUV L/M（早期淋巴結(jié)SUVmax/ 縱隔SUVmean）；測量腫瘤代謝體積（metabolic tumor volume，MTV）及病灶糖酵解總量（total lesion glycolysis，TLG）[7]，若兩名醫(yī)師測量結(jié)果不一致，且差值小于或等于兩者中最大值的10%，則最終測量結(jié)果取其平均值；若兩者差值大于兩者中最大值的10%，則再由更高資歷的核醫(yī)學(xué)科專家對其進(jìn)行測量，取差異最小的兩個(gè)數(shù)據(jù)的平均值作為最終測量結(jié)果，見圖1。

圖1 非小細(xì)胞肺癌患者轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的CT圖像及PET圖像

1.3 觀察指標(biāo) 比較轉(zhuǎn)移組與非轉(zhuǎn)移組淋巴結(jié)各參數(shù)，包括淋巴結(jié)短徑、早期SUVmax、RImax、早期SUV L/M、MTV、TLG。分析NSCLC 縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并建立NSCLC 縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的聯(lián)合診斷模型，比較傳統(tǒng)診斷模型（淋巴結(jié)短徑聯(lián)合早期SUVmax）[8]與建立的聯(lián)合診斷模型的診斷效能。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS（v.25.0，IBM，Armonk，NY）及MedCalc（Medcalc Softeware BVBA，Ostend，Belgium）進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，正態(tài)分布計(jì)量資料采用（x-±s）表示，進(jìn)行t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布計(jì)量資料采用M（P25，P75）表示，進(jìn)行Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，進(jìn)一步運(yùn)用多因素logistic 回歸分析確定獨(dú)立危險(xiǎn)因素，建立聯(lián)合診斷模型，通過繪制ROC 曲線，比較曲線下面積AUC 值對比聯(lián)合診斷模型與傳統(tǒng)診斷標(biāo)準(zhǔn)的診斷效能，最后運(yùn)用Z檢驗(yàn)比較其診斷效能有無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。P＜0.05 作為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 轉(zhuǎn)移組與非轉(zhuǎn)移組一般資料比較 轉(zhuǎn)移組和非轉(zhuǎn)移組的年齡、性別及腫瘤類型比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 轉(zhuǎn)移組與非轉(zhuǎn)移組一般資料比較（例）

2.2 轉(zhuǎn)移組與非轉(zhuǎn)移組淋巴結(jié)各參數(shù)比較 44 例患者經(jīng)手術(shù)切除的198 枚淋巴結(jié)短徑為（0.580±0.241）cm，早期SUVmax 為1.925（1.438，3.595），RImax 為（4.727±0.300）%，早期SUV L/M 為1.038（0.701，1.998），MTV 為0.407（0.193，0.954），TLG 為0.576（0.268，2.612）。轉(zhuǎn)移組淋巴結(jié)短徑、早期SUVmax、RImax、早期SUV L/M、MTV、TLG均高于非轉(zhuǎn)移組（P＜0.05）。見表2。

表2 轉(zhuǎn)移組與非轉(zhuǎn)移組淋巴結(jié)各參數(shù)比較

2.3 多因素logistic 回歸分析 將淋巴結(jié)短徑、早期SUVmax、RImax、早期SUV L/M、MTV、TLG 用逐步法進(jìn)行多因素logistic 回歸分析，最終納入方程的變量為早期SUVmax 及RImax，方程系數(shù)分別為1.007（P=0.000）、0.046（P＜0.05），早 期SUVmax及RImax 為NSCLC 縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并建立NSCLC 縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的聯(lián)合診斷模型y=-5.184+1.007x1+0.046x2（x1為早期SUVmax，x2為RImax）。見表3。

表3 多因素logistic 回歸分析納入方程的參數(shù)

2.4 兩種診斷模型的診斷效能比較 分別繪制傳統(tǒng)診斷模型（淋巴結(jié)短徑聯(lián)合早期SUVmax 和聯(lián)合診斷模型（早期SUVmax 聯(lián)合RImax）的ROC 曲線，見圖2。聯(lián)合診斷模型的診斷效能高于傳統(tǒng)診斷模型（Z=2.181，P=0.030），見表4。

圖2 傳統(tǒng)診斷模型和聯(lián)合診斷模型的ROC曲線

表4 傳統(tǒng)診斷模型與聯(lián)合診斷模型的診斷效能比較

3 討論

近年來，NSCLC 的死亡率呈持續(xù)下降趨勢，很大程度上得益于醫(yī)學(xué)診療方面的提升[9]。尤其對于無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的NSCLC 患者來說，提高縱隔淋巴結(jié)分期的準(zhǔn)確性對患者的治療及預(yù)后至關(guān)重要。作為一種新興的無創(chuàng)影像學(xué)檢查，PET/CT 不僅可以全身顯像，發(fā)現(xiàn)有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶，還可以在常規(guī)CT顯示解剖結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上反應(yīng)代謝功能，大大提高了縱隔轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的檢出率[10]。但目前仍沒有完善的NSCLC 縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診斷標(biāo)準(zhǔn)，傳統(tǒng)診斷標(biāo)準(zhǔn)以淋巴結(jié)短徑≥1 cm 及早期SUVmax≥2.50 來診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移經(jīng)大量研究證明準(zhǔn)確率并不十分理想[11]。

本研究引入了18F-FDG PET/CT 的參數(shù)，包括淋巴結(jié)短徑、早期SUVmax、RImax、早期SUV L/M、MTV、TLG，探究其與縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系。轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)較非轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)生長代謝活躍，其倍增時(shí)間相對較短，體積普遍較大，代謝較高，所以引入短徑、MTV、早期SUVmax 及TLG 這些參數(shù)。炎性疾病也可以導(dǎo)致淋巴結(jié)反應(yīng)性增生，糖代謝增高，但并不像惡性腫瘤般持續(xù)攝取顯像劑，繼而結(jié)合了延遲顯像SUVmax，引入RImax 這個(gè)參數(shù)?；趥€(gè)體的基礎(chǔ)代謝率不同，可能出現(xiàn)某個(gè)體的各組織SUVmax 普遍增高，因此又引入了早期SUV L/M 來進(jìn)行研究。

本研究結(jié)果表明以上參數(shù)對診斷NSCLC 縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均有一定價(jià)值，但多因素分析結(jié)果顯示早期SUVmax 和RImax 是NSCLC 患者縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，早期SUVmax、RImax 值越高，該淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性越大。早期SUVmax 的診斷價(jià)值一直被國際所認(rèn)可，對臨床有著重要意義，但目前其診斷閾值尚不統(tǒng)一[12-13]，18F-FDG PET/CT傳統(tǒng)診斷方法以早期SUVmax=2.50 為閾值作為診斷惡性病變的標(biāo)準(zhǔn)，但這一標(biāo)準(zhǔn)未將各個(gè)系統(tǒng)或不同病理類型的腫瘤加以區(qū)分，特異性和準(zhǔn)確性較低。并且，傳統(tǒng)方法以短徑或單獨(dú)的早期SUVmax作為診斷標(biāo)準(zhǔn)的方法存在偏差，反應(yīng)性增生的炎性淋巴結(jié)體積普遍較大，早期顯像代謝增高但延遲顯像多下降，這與惡性病變持續(xù)高代謝的特征明顯不同，本研究利用這一特性，研究延遲顯像的代謝參數(shù)，發(fā)現(xiàn)RImax 也是NSCLC 縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，進(jìn)一步將RImax 和早期SUVmax納入logistic 回歸分析，共同建立聯(lián)合診斷模型y=-5.184+1.007x1+0.046x2，其ROC 曲線下面積為0.947，其敏感度和特異度分別為0.875 和0.873，預(yù)測效能與張婷婷[14]的研究結(jié)果相似，這說明本研究建立的聯(lián)合模型可以很好地診斷NSCLC 縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

Yang 等[15]研究表明參數(shù)早期SUV L/M 有著重要臨床意義，且早期SUV L/M=1.7 時(shí)診斷效能最高，Mallorie 等[16]也認(rèn)為早期SUV L/M 的敏感度最高，但其只考慮了個(gè)體之間的差異，如血糖、基礎(chǔ)代謝率等，沒有考慮轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的生物學(xué)特征，當(dāng)加入延遲顯像的PET/CT 代謝參數(shù)，并減少混雜因素的影響后，則RImax 成為NSCLC 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，此結(jié)果說明雖早期SUV L/M 對診斷NSCLC 縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有意義，但其并不是診斷NSCLC 縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的最佳標(biāo)準(zhǔn)。Gedik 等[17]認(rèn)為在評估縱隔淋巴結(jié)受累方面MTV 比其他參數(shù)更有價(jià)值，因其勾畫的感興趣區(qū)為淋巴結(jié)代謝體積，相比于短徑更加能反應(yīng)淋巴結(jié)的整體。SUVmax 代表某一截面勾畫的感興趣區(qū)中SUV 最大值，TLG 代表在三維結(jié)構(gòu)上勾畫的該淋巴結(jié)的糖酵解總量，有研究表明TLG相比于SUVmax 更能體現(xiàn)淋巴結(jié)的代謝功能[18]，因TLG 可以在三維層面上對淋巴結(jié)的整體進(jìn)行更客觀的評價(jià)，克服了早期SUVmax 的局限性。而本研究MTV 和TLG 雖有一定診斷價(jià)值，但其受測量者主觀影響較大，且并不能準(zhǔn)確的勾畫出ROI，導(dǎo)致測量誤差較大，有待在技術(shù)等方面得以改進(jìn)。

本研究的不足在于是樣本量較小的回顧性分析，未進(jìn)行各病理類型的分組或根據(jù)淋巴結(jié)的大小分組，還需大樣本的研究加以改進(jìn)。綜上所述，早期SUVmax 和RImax 是NSCLC 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，聯(lián)合診斷模型有著很高的診斷價(jià)值，對臨床有著重要意義。