張榮業(yè)，董 濤，劉朋鑫，張林光，陳麗穎，張榮靜

（河北省秦皇島市第一醫(yī)院，河北 秦皇島 066000）

重型顱腦創(chuàng)傷（sTBI）是指格拉斯哥昏迷量表（GCS）評分為3～8 分，死亡率高，病殘率高［1］。患者顱腦損傷后，各種機制引發(fā)顱內(nèi)壓升高，經(jīng)額顳頂去大骨瓣手術(shù)，并清除壞死組織、顱內(nèi)血腫能有效降低死亡率和改善神經(jīng)預(yù)后［2］，但仍有許多患者遭受繼發(fā)性損傷，包括缺血缺氧性損傷、腦水腫、顱內(nèi)壓升高、腦積水，升高了腦功能障礙和神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)病率［3］。因此，sTBI 患者的腦監(jiān)護和保護至關(guān)重要。右美托咪定是一種選擇性α2腎上腺素受體激動劑，通常用于臨床麻醉和重癥監(jiān)護中的抗焦慮、鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛，對sTBI 患者具有腦保護作用［4］。艾司洛爾為腦保護劑，可有效降低sTBI 患者的死亡率，聯(lián)合常規(guī)治療有利于神經(jīng)功能的恢復(fù)，改善預(yù)后［5］。兩藥聯(lián)用在sTBI 患者圍術(shù)期的治療中具有一定效果，但仍有待研究［6］。本研究中回顧性分析了術(shù)后聯(lián)用艾司洛爾和右美托咪對sTBI 患者顱內(nèi)壓波動和腦脊液生物標(biāo)志物水平的影響。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《重型顱腦創(chuàng)傷治療指南（第四版）》診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］；顱腦外傷史；腦部CT 診斷明確；入院時GCS 評分為3～8 分；術(shù)后復(fù)查CT 無需再次手術(shù)；術(shù)后立即監(jiān)測顱內(nèi)壓（ICP）、有創(chuàng)動脈壓等監(jiān)測；開顱后24 h 內(nèi)轉(zhuǎn)入ICU；定期完成腦電圖檢測、腦脊液取樣。本研究方案獲醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（批件號為QHD2019-003），患者家屬簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：收縮壓（SBP）< 90 mmHg（1 mmHg =0.133 kPa）；對治療藥物過敏；對本研究中所用藥物存在禁忌證；嚴(yán)重肝腎功能不全；術(shù)后24 h 內(nèi)死亡；病情變化調(diào)整治療方案。

病例選擇與分組：選取我院2020年1月至2021年6月收治的sTBI 患者138 例，按治療用藥的不同分為A 組（78 例）和B 組（60 例）。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of the patients” general data between the two groups

1.2 方法

圍術(shù)期按《重型顱腦創(chuàng)傷治療指南（第四版）》［7］進行監(jiān)測評估，兩組患者均在符合手術(shù)適應(yīng)證后行去骨瓣減壓術(shù)，術(shù)中清除血腫和壞死腦組織，經(jīng)額部皮質(zhì)穿刺側(cè)腦室額角，置入帶腦室引流的顱內(nèi)壓傳感器。術(shù)后送入ICU，持續(xù)引流腦脊液，除給予患者藥物腦保護治療外，根據(jù)患者情況給予營養(yǎng)支持、預(yù)防感染和深靜脈血栓癲癇及通氣治療。

A組患者予右美托咪定注射液（湖南科倫制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20183150，規(guī)格為每支1 mL∶100 μg）1 μg/（kg·h）持續(xù)靜脈泵入10 min，進入鎮(zhèn)靜狀態(tài)后，予0.2～0.7 μg /（kg·h）泵入，每日 2 次，療程為 7 d。B組患者予右美托咪定+艾司洛爾注射液（齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H19991059，規(guī)格為每支10 mL∶0.1 g）以1 mg/ kg 的劑量于30 s 內(nèi)完成靜脈注射，后續(xù)予0.15 mg/（kg·min）持續(xù)靜脈泵入，每日2次，療程為7 d。

1.3 觀察指標(biāo)

顱內(nèi)壓：利用F10 型一次性使用腦室外引流裝置（天津市塑料研究有限公司，國械注準(zhǔn)20183661698）測量治療前后的顱內(nèi)壓、顱內(nèi)壓波動值、平均顱內(nèi)壓波幅（MWA）。平臥時成人顱內(nèi)壓持續(xù)超過15 mmHg，即為顱內(nèi)高壓，顱內(nèi)壓越高，預(yù)后越差［1］。

腦灌注壓（CPP）：利用PM-8000 Express 型生命體征病人監(jiān)護儀（深圳市邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司，國食藥監(jiān)械<準(zhǔn)>字2009 第3210690 號）記錄平均動脈壓（MAP），計算CPP。CPP = MAP - ICP。CPP 決定腦血流量，為腦流入血流和流出血流的壓力差。CPP <50 mmHg致腦缺血，控制目標(biāo)為60～70 mmHg［8］。

腦電圖：利用AE-2020A 型腦電圖機（廣州美倫安迪電子科技有限公司，粵械注準(zhǔn)20182071132）記錄治療前和治療第7 天的腦電圖。根據(jù)腦電圖診斷標(biāo)準(zhǔn)［9］，分為正常、輕度異常、中度異常和重度異常腦電圖。

生物標(biāo)志物：利用神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）定量測定試劑盒（上海透景生命科技股份有限公司，國械注準(zhǔn)20153401807）以化學(xué)發(fā)光法測定NSE 的水平，利用腦活性肽100β 蛋白（S100β）檢測試劑盒（南京美寧康誠生物科技有限公司，蘇械注準(zhǔn)20182401533）以熒光層析法測定S100β的水平，采用高效液相色譜法定量檢測腦脊液谷氨酸（Glu）。NSE 和S100β 水平越高，表明腦損傷越嚴(yán)重［10］。Glu 水平越高，表明腦興奮性毒性越強［11］。

預(yù)后：采用GCS 評估治療前后的創(chuàng)傷嚴(yán)重程度，3～8 分為sTBI，評分越低，表明創(chuàng)傷程度越嚴(yán)重。出院后6 個月隨訪，采用格拉斯哥預(yù)后量表（GOS）評估患者的預(yù)后，分5 級，評分為5 分為恢復(fù)良好，1 分為死亡。評分越低，表明預(yù)后越差［12］。

不良反應(yīng)：統(tǒng)計治療期間低血壓、心動過緩、譫妄等發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 顱內(nèi)壓

經(jīng)重復(fù)測量方差分析，P< 0.01 不符合球形檢驗。給藥分組與時間在顱內(nèi)壓和顱內(nèi)壓波動值上均存在交互作用（P< 0.01）；給藥分組與評估時間在顱內(nèi)壓、顱內(nèi)壓波動值、MWA 上主效應(yīng)顯著（P<0.01）。治療后第1，3，7天，A組和B組顱內(nèi)壓和MWA均較治療前顯著下降（P< 0.05）；B 組在用藥后各個時間點的顱內(nèi)壓和MWA 均顯著低于A 組（P< 0.05）；在顱內(nèi)壓檢測各個時間段內(nèi)，B組顱內(nèi)壓波動值均顯著低于A組（P<0.05）。詳見表2。

表2 兩組患者治療前后顱內(nèi)壓指數(shù)比較（，mmHg）Tab.2 Comparison of intracranial pressure indexes between the two groups before and after treatment（，mmHg）

表2 兩組患者治療前后顱內(nèi)壓指數(shù)比較（，mmHg）Tab.2 Comparison of intracranial pressure indexes between the two groups before and after treatment（，mmHg）

注：與本組治療前比較，aP < 0.05；與A組同時點比較，bP < 0.05。表3至表6同。Note：Compared with those before treatment，aP < 0.05；Compared with those in the group A at the same time point，bP < 0.05（for Tab.2-6）.

組別顱內(nèi)壓波動值0～1 d 4.63±0.85 2.24±0.83b F時間 =151.376，F(xiàn)組間 =134.000，F(xiàn)交互 =202.084 P時間 <0.01，P組間 =0.045，P交互 <0.01顱內(nèi)壓治療前23.83±2.76 23.21±2.95 F時間 =324.759，F(xiàn)組間 =104.599，F(xiàn)交互 =13.796 P時間 <0.01，P組間 <0.01，P交互 <0.01治療后第1天18.62±2.69a 13.84±3.14ab治療后第3天17.15±3.36a 14.59±3.28ab治療后第7天14.21±4.68a 9.95±3.26ab MWA治療前2.95±1.36 2.86±0.51 F時間 =3.091，F(xiàn)組間 =108.910，F(xiàn)交互 =1.110 P時間 =0.029，P組間 <0.01，P交互 =0.347 1～3 d 4.86±0.81 2.63±0.86b 3～7 d 5.94±0.37 2.83±0.61b A組（n=78）B組（n=60）F值P值治療后第1天3.56±1.47a 2.13±1.30ab治療后第3天2.98±1.52a 1.91±0.63ab治療后第7天3.12±2.06a 2.01±0.90ab

2.2 腦灌注壓

經(jīng)重復(fù)測量方差分析，P=0.175符合球形檢驗。給藥方案與時間在CPP 上存在交互作用（P<0.01）；給藥方案與評估時間在CPP 上主效應(yīng)顯著（P<0.01）。治療后第1，3，7天，A組和B組均較治療前顯著升高（P<0.05）；且B 組在用藥后各時間點的CPP 均顯著高于A 組（P<0.05）。B 組在用藥后各時間點的CPP 均值均在目標(biāo)范圍內(nèi)。詳見表3。

表3 兩組患者治療前后CPP比較（，mmHg）Tab.3 Comparison of CPP between the two groups before and after treatment（，mmHg）

表3 兩組患者治療前后CPP比較（，mmHg）Tab.3 Comparison of CPP between the two groups before and after treatment（，mmHg）

組別A組（n=78）B組（n=60）F值P值治療前47.16±10.62 49.51±11.21 F時間 =44.478，F(xiàn)組間 =22.222，F(xiàn)交互 =6.415 P時間 <0.01，P組間 <0.01，P交互 <0.01治療后第1天51.75±13.15a 61.50±7.86ab治療后第3天62.47±13.99a 65.77±6.59ab治療后第7天57.18±18.9a 63.12±6.81ab

2.3 腦電圖

治療前，兩組患者腦電圖多數(shù)為中、重度異常，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。A 組、B 組用藥前后均有顯著差異（Z=2.473，3.477，P=0.014，<0.001）；治療后第7天，兩組腦電圖以輕、中度異常為主，但組間無顯著差異（P>0.05）。詳見表4。

表4 兩組患者腦電圖比較［例（%）］Tab.4 Comparison of EEG between the two groups［case（%）］

2.4 生物標(biāo)志物

經(jīng)重復(fù)測量方差分析，P< 0.01 不符合球形檢驗。給藥方案與時間對腦脊液中的NSE，S100β，Glu 存在交互作用（P<0.05）；給藥分組與評估時間在腦脊液中的NSE，S100β，Glu 顯主效應(yīng)（P< 0.01）。治療后第1，3，7 天，A 組和 B 組腦脊液中的NSE，S100β，Glu 均較治療前顯著下降（P<0.05）；B 組NSE，S100β，Glu 均顯著低于A組（P<0.05）。詳見表5。

表5 兩組患者治療前后腦脊液生物標(biāo)志物水平比較（）Tab.5 Comparison of biomarker levels in the cerebrospinal fluid between the two groups before and after treatment（）

表5 兩組患者治療前后腦脊液生物標(biāo)志物水平比較（）Tab.5 Comparison of biomarker levels in the cerebrospinal fluid between the two groups before and after treatment（）

組別Glu（μmol /L）治療前12.45±6.55 12.32±7.74 F時間 =158.862，F(xiàn)組間 =30.967，F(xiàn)交互 =2.763 P時間 <0.01，P組間 <0.01，P交互 =0.045 NSE（μg/L）治療前51.27±14.66 51.25±13.99 F時間 =355.059，F(xiàn)組間 =4.338，F(xiàn)交互 =6.376 P時間 <0.01，P組間 =0.039，P交互 <0.01治療后第1天47.68±14.13a 42.25±8.48ab治療后第3天34.16±9.72a 28.93±8.38ab治療后第7天19.57±7.83a 16.21±6.92ab S100β（μg/L）治療前2.87±0.17 2.79±0.18 F時間 =4 095.849，F(xiàn)組間 =345.947，F(xiàn)交互 =51.452 P時間 <0.01，P組間 = <0.01，P交互 <0.01治療后第1天2.25±0.09a 2.06±0.13ab治療后第3天1.96±0.16a 1.47±0.15ab治療后第7天1.22±0.09a 1.11±0.09ab A組（n=78）B組（n=60）F值P值治療后第1天10.32±4.56a 8.26±5.55ab治療后第3天6.32±3.18a 3.12±2.15ab治療后第7天4.87±2.05a 1.99±1.29ab

2.5 預(yù)后評分

治療前，兩組患者GCS評分差異不顯著（P>0.05）；治療后第14 天，兩組患者GCS 評分均顯著升高（P< 0.05），且B 組顯著高于A 組（P<0.05），B 組GOS評分顯著高于A組（P<0.05）。出院后6個月，兩組患者的GCS和GOS評分均無顯著差異（P>0.05）。詳見表6。

表6 兩組患者GCS和GOS評分比較（，分）Tab.6 Comparison of GCS and GOS scores between the two groups（，point）

表6 兩組患者GCS和GOS評分比較（，分）Tab.6 Comparison of GCS and GOS scores between the two groups（，point）

GCS組別出院后6個月3.96±1.39 4.22±1.33 1.110 0.269治療前5.62±1.56 5.58±1.32 0.159 0.873 A組（n=78）B組（n=60）t值P值治療后第14天6.12±1.42a 7.77±1.23a 7.166<0.01出院后6個月9.74±2.34a 10.56±2.58a 1.952 0.053 GOS治療后第14天3.38±1.37 4.17±1.34 3.390<0.01

2.6 不良反應(yīng)

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異不顯著（P>0.05）。詳見表7。

表7 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%）］Tab.7 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups［case（%）］

3 討論

sTBI 除物理打擊造成的腦組織壞死、顱內(nèi)血腫外，還會繼發(fā)引起腦缺血缺氧、興奮性毒性作用、顱內(nèi)高壓等病理生理反應(yīng)，可能導(dǎo)致患者神經(jīng)功能障礙和預(yù)后不良。研究表明，右美托咪定的神經(jīng)保護功能與多種機制有關(guān)，包括神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)、炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激、凋亡途徑和其他細胞信號通路［13］。本研究中分析sTBI 患者術(shù)后聯(lián)合應(yīng)用艾司洛爾和右美托咪定的療效。

顱內(nèi)高壓是腦損傷患者死亡和殘疾的常見原因，維持正常的顱內(nèi)壓和CPP 以防止繼發(fā)性腦損傷是治療的重點。本研究中單用右美托咪定的患者顱內(nèi)壓、顱內(nèi)壓波動值、MWA 均較治療前顯著降低；CPP比治療前顯著升高，而聯(lián)合用藥的效果更好；兩組患者腦電異常較治療前顯著減輕，但治療后無顯著差異。顱內(nèi)壓波動值和MWA 可反映患者顱內(nèi)代償儲備容積及腦組織順應(yīng)性［14］。CPP 反映腦血流量，可評估腦血管調(diào)節(jié)功能［15］。推測聯(lián)合用藥的作用機制可能是，右美托咪定通過激活神經(jīng)突觸后膜α2受體來抑制疼痛信號的上調(diào)，發(fā)揮鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用，抑制術(shù)后躁動增加的胸前內(nèi)壓力，降低癲癇異常發(fā)電的高氧代謝率。艾司洛爾通過阻斷β1受體與右美托咪定協(xié)同降低腦內(nèi)兒茶酚胺水平，抑制血管收縮和顱內(nèi)壓升高；同時擴張外周血管，改善心臟順應(yīng)性和胸外受壓產(chǎn)生的每搏量，控制MAP 和CPP，保持血流動力學(xué)穩(wěn)定，降低顱內(nèi)壓。右美托咪定為臨床上明確能降低顱內(nèi)壓的鎮(zhèn)靜藥［13］。雖然艾司洛爾的腦保護機制仍不明確，但其能降低sTBI 患者的死亡率和減輕不良預(yù)后，且建議無禁忌證的TBI 患者使用β 阻滯劑［16］，與本研究結(jié)論相符。

本研究中，治療后第1，3，7天，A組和B組腦脊液中NSE，S100β，Glu 水平均較治療前顯著下降（P<0.05）；且 B 組上述時間點的 NSE，S100β，Glu 均顯著低于A 組（P<0.05）。NSE是神經(jīng)元的標(biāo)志酶，S100β是神經(jīng)膠質(zhì)細胞的標(biāo)志蛋白，兩者異常升高反映神經(jīng)細胞損傷嚴(yán)重和預(yù)后不良［17］。Glu 可作用腦細胞表面谷氨酸受體，激發(fā)細胞損傷或死亡，正常情況下，主要通過神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞高親和攝取系統(tǒng)主動重攝取，在谷氨酸轉(zhuǎn)運蛋白作用下迅速滅活。腦脊液Glu 升高，提示腦內(nèi)Glu 大量釋放或重攝取作用受阻，導(dǎo)致興奮毒性［18］。右美托咪定通過與神經(jīng)元的α2受體結(jié)合，調(diào)節(jié)受體對谷氨酸的敏感性和減少釋放，抑制電壓依賴性鈣通道及活化蛋白酶，減少Glu 重攝取。通過增強谷氨酸轉(zhuǎn)運蛋白表達，谷氨酸轉(zhuǎn)運蛋白通過神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞的再攝取從突觸間隙和額外的突觸位點中去除Glu［19］。β1受體阻滯劑促進神經(jīng)元Na+，K+- ATP 酶重吸收細胞外 K+［20］，膜超極化，抑制突觸前 Glu 的釋放。本研究結(jié)果顯示，兩藥可能通過減少神經(jīng)細胞損壞，減輕Glu重攝取受阻，同時通過細胞離子通道減少Glu 的釋放、活化的蛋白激酶而減少Glu。隨Glu 的減少降低興奮毒性，保護腦神經(jīng)。

本研究中，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異。治療后第14 天，兩組患者的GCS 和GOS 評分均顯著升高（P< 0.05），且B 組顯著高于 A 組，（P< 0.05）。出院后6 個月，兩組患者的GCS 和GOS 評分均無顯著差異（P> 0.05）。表明聯(lián)合用藥能改善短期預(yù)后，比單用藥效果更佳，且不增加不良反應(yīng)，但長期預(yù)后改善效果相當(dāng)。原因可能與上述藥物能調(diào)整顱內(nèi)壓、CPP、腦電異常、腦生物標(biāo)志物釋放機制有關(guān)。

綜上所述，艾司洛爾聯(lián)合右美托咪定可有效降低sTBI 術(shù)后患者的顱內(nèi)壓及其波動，改善腦組織順應(yīng)性和腦血管調(diào)節(jié)功能，降低腦脊液NSE，S100β，Glu 水平，保護腦神經(jīng)，改善短期預(yù)后，且安全性較好。