趙歡歡，宋佳偉，張鵬程，陳慧娟，劉 麗

（安徽省亳州市人民醫(yī)院，安徽 亳州 236800）

急性早幼粒細(xì)胞白血病（APL）為特殊類型的急性髓系白血病，治療方案主要為全反式維甲酸（ATRA）聯(lián)合三氧化二砷［1］。侵襲性肺部真菌感染（IPFI）在血液腫瘤患者中發(fā)病率較高［2］。伏立康唑是第2代唑類抗真菌藥，抗真菌譜廣，是治療IPFI 的首選藥物；尤其是肺曲霉病的首選藥物，是細(xì)胞色素P450 酶（CYP450）的抑制劑，易與其他藥物發(fā)生相互作用［3］。在此，報(bào)道1 例ALP女性患者在化學(xué)治療（簡(jiǎn)稱化療）期間出現(xiàn)IPFI 后使用伏立康唑與奧美拉唑致雙上肢震顫藥品不良反應(yīng)（ADR）的案例，為臨床安全用藥提供參考。

1 臨床資料

患者，女，71歲，身高152 cm，體質(zhì)量62.5 kg，2021年8 月因“反復(fù)發(fā)熱”入院。血常規(guī)檢查示，全血細(xì)胞減少；骨髓流式細(xì)胞學(xué)檢查示，急性髓系細(xì)胞白血??；白血病43 種融合基因篩查示，早幼粒白血病蛋白基因- 維甲酸受體α基因（PML-RARα）BCR3型融合基因陽性；骨髓活檢示，骨髓腫瘤病變；骨髓染色體計(jì)數(shù)及核型分析示，46，XX，（t15；17）（q22；q21）［3］/46，XX［2］。排除化療禁忌，予以ATRA 聯(lián)合三氧化二砷治療。8月13日，出現(xiàn)肺部真菌感染（傾向曲霉菌），給予伏立康唑抗感染治療；9 月14 日至18 日，出院期間一直口服伏立康唑抗真菌治療。9月18日，返院采用鞏固化療方案，入院后復(fù)查胸部CT，提示雙肺仍有感染灶，繼續(xù)口服伏立康唑序貫治療。9 月 23 日，患者胃部不適，給予奧美拉唑。9 月25 日，出現(xiàn)雙上肢震顫，雙側(cè)肌張力稍高，四肢肌張力基本正常。9月28日，臨床藥學(xué)中心會(huì)診，排除疾病自身可能性后考慮為ADR 導(dǎo)致，臨床藥師采用諾氏評(píng)估量表分析ADR 和與藥物的關(guān)聯(lián)性，結(jié)合肺部感染情況建議停用伏立康唑。9月27日，停用三氧化二砷；9月28日下午，停用伏立康唑；9 月30 日上午，停用奧美拉唑；9月30日夜間，雙上肢震顫消失；10月2日，再次使用三氧化二砷，未出現(xiàn)震顫?；颊咦≡浩陂g肝腎功能未見異常。住院期間的主要治療藥物見表1。

表1 患者住院期間的主要治療藥物Tab.1 Main therapeutic drugs of patients during hospitalization

2 藥物監(jiān)護(hù)分析

2.1 ADR 致雙上肢震顫

患者出現(xiàn)雙上肢震顫排除自身疾病原因后，可能為ADR引起?；颊呒韧褂肁TRA、三氧化二砷、伏立康唑均未發(fā)生異常，使用奧美拉唑2 d 后出現(xiàn)雙上肢震顫，可能與奧美拉唑有關(guān)。9月25日，患者出現(xiàn)雙上肢震顫，9 月25 日前使用致雙上肢震顫ADR 的藥物有伏立康唑、奧美拉唑、三氧化二砷（表2）。采用諾氏評(píng)估量表的計(jì)分推算（APS）法［4］對(duì)雙上肢震顫與可疑藥物的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行判斷?？偡帧? 分，表明該藥物與ADR 的因果關(guān)系為“肯定有關(guān)”，總分5～8分為“很可能有關(guān)”，總分1～4 分為“可能有關(guān)”，總分 ≤ 0 分為“可疑”。三氧化二砷既往和再次使用未出現(xiàn)雙上肢震顫ADR，經(jīng)多學(xué)科會(huì)診（MDT）專家組討論予以排除。伏立康唑和奧美拉唑評(píng)分分別為4 分和7 分，評(píng)定結(jié)果分別為“可能有關(guān)”“很可能有關(guān)”。詳見表3。

表2 3種致震顫不良反應(yīng)藥物Tab.2 Three kinds of drugs inducing the adverse reaction of tremor

表3 藥物致雙上肢震顫的計(jì)分推算法評(píng)估結(jié)果Tab.3 Results of bilateral upper limb tremor induced by drugs assessed by the APS method

2.2 藥物相互作用分析

可疑藥物的相互作用采用藥物相互作用可能性量表（DIPS）［8］評(píng)估。總分 >8分為“極可能”；5～8分為“可能”，2～4 分為“稍有可能”，<2 分為“可疑”。伏立康唑與奧美拉唑的評(píng)估結(jié)果為“可能”。詳見表4。

表4 伏立康唑與奧美拉唑相互作用可能性量表評(píng)分（分）Tab.4 Score of the interaction of voriconazole and omeprazole by the DIPS（point）

2.3 伏立康唑與奧美拉唑相互作用機(jī)制

伏立康唑主要經(jīng)P450 2C19 代謝，其次經(jīng)CYP3A4和CYP2C9代謝［9］，是 CYP3A4，CYP2C9，CYP2C19的抑制劑，但對(duì)CYP2C19 的抑制作用強(qiáng)于CYP3A4 和CYP2C9［10］。奧美拉唑主要經(jīng) CYP2C19 和 CYP3A4 代謝，同時(shí)具有酶抑制作用［11］。CYP450 酶誘導(dǎo)劑和抑制劑均可影響伏立康唑的藥物代謝動(dòng)力學(xué)（PK），伏立康唑與奧美拉唑聯(lián)用時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)伏立康唑的有效性及安全性［9］。伏立康唑與奧美拉唑合用，可使伏立康唑0 -t血藥濃度時(shí)間曲線下面積（AUC0-t）增加39%［12］。研究表明，伏立康唑的神經(jīng)毒性（震顫）與伏立康唑血藥谷濃度> 5.5 mg/L 有關(guān)［3］。伏立康唑主要代謝途徑為CYP2C19 介 導(dǎo) 的N- 氧 化 ，CYP2C19 存 在 基 因 多 態(tài)性［13］，故伏立康唑體內(nèi)PK變化與CYP2C19遺傳多態(tài)性有關(guān)。根據(jù)藥物代謝能力的不同，可分為弱/慢代謝型、中間代謝型、正常代謝型、快代謝型、超快代謝型［14］。亞洲人以弱/ 慢代謝型和中間代謝型為主，正常代謝占23%～45%，快代謝型和超快代謝型較少見［15］。中國(guó)人群中弱代謝占14.7%，高于歐洲白人和非洲人［16］。

該患者發(fā)生雙上肢震顫，可能與奧美拉唑影響伏立康唑代謝致伏立康唑血藥谷濃度升高有關(guān)。一項(xiàng)回顧性研究表明，聯(lián)用奧美拉唑的血液惡性腫瘤患者的伏立康唑谷濃度顯著升高［17］。BLANCO 等［18］和 TIAN等［19］研究表明，奧美拉唑可導(dǎo)致伏立康唑血藥谷濃度升高，奧美拉唑?qū)YP2C19 的抑制作用強(qiáng)于其他質(zhì)子泵抑制劑。經(jīng)MDT 專家組討論，患者肺部真菌感染已控制，臨床藥師建議停用伏立康唑。伏立康唑與奧美拉唑可發(fā)生具有臨床意義的相互作用，臨床藥師不建議聯(lián)用，若必須使用質(zhì)子泵抑制劑，可選擇非酶代謝為主要途徑的雷貝拉唑和肝藥酶親和力低的泮托拉唑［11］。考慮CYP2C19 基因多態(tài)性及可能發(fā)生的藥物相互作用，臨床藥師建議使用伏立康唑前進(jìn)行CYP2C19 基因檢測(cè)，同時(shí)進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM）。由于該院基因檢測(cè)和TDM 實(shí)驗(yàn)室正在籌建，無法通過基因檢測(cè)確定患者伏立康唑代謝類型，且無法通過TDM 檢測(cè)求證伏立康唑血藥谷濃度。

2.4 小結(jié)

該患者出現(xiàn)雙上肢震顫考慮為伏立康唑與奧美拉唑發(fā)生了相互作用。臨床藥師對(duì)患者既往入院的治療藥物進(jìn)行梳理，對(duì)ADR 關(guān)聯(lián)性及藥物相互作用機(jī)制進(jìn)行分析，考慮為奧美拉唑影響伏立康唑代謝致伏立康唑血藥谷濃度過高所致。臨床藥師在開展藥學(xué)服務(wù)過程中，可依托基因檢測(cè)和TDM 實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行個(gè)體化藥學(xué)服務(wù)；可利用PK 知識(shí)協(xié)助醫(yī)師制訂合理的藥物治療方案，規(guī)避藥物相互作用，最大限度地減少ADR的發(fā)生。