李小梅 ，唐仕偉 ，王洪貴 ，匡增全 ，郭建波 ，孫嘉婧

（1. 四川省都江堰市人民醫(yī)院，四川 成都 611830； 2. 四川省成都市新津區(qū)人民醫(yī)院，四川 成都 611430）

碳青霉烯類抗菌藥物因具有抗菌譜廣、抗菌活性強等特點，臨床主要用于治療多重耐藥菌感染和重癥感染等。常見不良事件多為腹瀉、皮疹、惡心嘔吐、注射部位炎癥等，血小板增多少有報道。本研究中通過報道1 例美羅培南致血小板增多，并檢索碳青霉烯類抗菌藥物致血小板增多的相關文獻，探討了其臨床特點及臨床干預對策，以提高對碳青霉烯類抗菌藥物不良反應的認識，為臨床安全用藥提供參考?，F(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

患者，女，68歲，孕3產(chǎn)2，因“子宮切除術后30 d，反復腹痛、發(fā)熱20 d 以上”入院。入院診斷：1）重癥腹腔感染；2）彌漫性腹膜炎；3）低蛋白血癥；4）血小板增多；5）中度貧血；6）重度營養(yǎng)不良；7）子宮頸鱗狀細胞癌ⅠA1 期術后；8）乙狀結腸穿孔修補術后。20 d 前，患者因“子宮頸鱗狀細胞癌ⅠA1 期”于外院行“腹腔鏡筋膜外全子宮切除術+雙側輸卵管卵巢切除術+盆腔粘連分解術”；術后第2 天，出現(xiàn)腹脹、腹痛、高熱，轉入重癥監(jiān)護室（ICU）治療；術后第3 天，急診行“腹腔鏡乙狀結腸穿孔修補術”，期間反復發(fā)熱，給予抗感染治療（具體不詳），癥狀緩解不明顯；8 d 前，急診轉入上級醫(yī)院，給予輸注新鮮冰凍血漿，補充電解質，抑酸，抗感染［注射用美羅培南（0.5 g，每8 h 1 次）靜脈滴注］，預防靜脈血栓等治療，仍反復發(fā)熱，腹痛明顯。

2022 年1 月30 日，患者轉入四川省都江堰市人民醫(yī)院繼續(xù)治療。入院查體示，體溫36.7 ℃，脈搏117次/分，呼吸20次 /分，血壓137/70 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；平車推入，自動體位，查體合作；腹平軟，腹部切口愈合可，右側引流口切口可見紗布覆蓋，壓痛，無反跳痛及肌緊張。婦科檢查示，陰道斷端愈合可，無出血及異常分泌物，盆腔空虛，上腹部及下腹部輕壓痛。血常規(guī)檢查示，白細胞計數(shù)（WBC）10.45×109/L，中性粒細胞比率（NEUT%）84.90%，紅細胞計數(shù)（RBC）3.16×109/L，血紅蛋白（Hb）84 g/L，血小板計數(shù)（PLT）510×109/L；C反應蛋白（CRP）133 mg/L，降鈣素原（PCT）0.099 ng/mL。凝血功能檢查示，凝血酶原時間（PT）11.50 s，活化部分凝血活酶時間（APTT）34.5 s，纖維蛋白原（Fib）4.04 g/L，凝血酶時間（TT）14.7 s，國際標準化比值1.00，D- 二聚體測定值2.23。考慮反復出入ICU 治療，反復發(fā)熱，感染指標仍高，院外抗感染治療強度不足，入院后靜脈滴注注射用美羅培南1 g、每8 h 1 次，抗感染；靜脈滴注注射用艾司奧美拉唑40 mg、每日1 次，預防應激性潰瘍；考慮患者近期大型手術史，臥床時間長，內科住院患者靜脈血栓栓塞癥風險評估表評分為6分，口服利伐沙班 20 mg，每日 1 次，抗凝。2 月 2 日，復查血常規(guī)示，WBC 10.84×109/L，NEUT%82.30%，RBC 3.27×109/L，Hb 85 g/L，PLT 672× 109/L；CRP 106 mg/L。后續(xù)血常規(guī)監(jiān)測示，WBC，NEUT%，CRP，PCT 均逐漸恢復至正常水平，Hb逐漸上升，PLT持續(xù)升高且用藥10 d后達953 ×109/ L。2 月9 日，臨床藥師會診，考慮美羅培南藥品不良反應（ADR），結合患者3 d 以上無畏寒、發(fā)熱等不適，感染指標基本正常，感染癥狀得到有效控制，建議停用美羅培南，繼續(xù)抗凝。2 月12 日，血常規(guī)監(jiān)測示，WBC，NEUT%，CRP，PCT 水平均正常，Hb 97 g/ L，PLT 856 × 109/ L，開始持續(xù)下降。2 月 24 日，PLT 401 ×109/L，患者病情好轉出院，繼續(xù)服用利伐沙班7 d。3 月7日，門診復查血常規(guī)，PLT恢復正常。詳見表1。

表1 病程中各指標變化Tab.1 Changes of various indicators during the course of disease

2 美羅培南與血小板增多關聯(lián)性評價

ADR 關聯(lián)性評價的體系和方法較多［1］，諾氏評估量表法應用較廣泛［2］。相比于國家藥品不良反應監(jiān)測中心的關聯(lián)性評價方法，諾氏評估量表法劃分更細致，通過總分判斷等級，靈敏性、一致性均較高［1］。故采用諾氏評估量表法進行ADR 關聯(lián)性評價，設定10 個問題，依次作答，并給出各項評分及依據(jù)?？偡帧? 分，表明該藥物與ADR 的因果關系為肯定，即具有客觀證據(jù)及定量檢測數(shù)據(jù)證實；總分5～8 分為很可能有關，即具有客觀證據(jù)或定量檢測數(shù)據(jù)支持；總分1～4 分為可能有關，即既不能被充分證實，又不能被完全否定；總分≤0 分為可疑，即偶然或基本無關聯(lián)。該患者總分為6 分，可判定血小板增多與美羅培南為“很可能有關”。詳見表2。

表2 美羅培南致血小板增多的諾氏評估量表評估結果Tab.2 Results of thrombocytosis induced by meropenem evaluated by the Naranjo” s adverse drug reaction probability scale

血小板增多癥分為原發(fā)性與繼發(fā)性，PLT ≥450×109/L即可診斷［3］。原發(fā)性血小板增多癥常見于骨髓增生性疾病等；繼發(fā)性血小板增多癥多由急性感染、惡性腫瘤、貧血、脾切除、藥物等導致。患者無血液系統(tǒng)疾病史，故排除血液系統(tǒng)疾病相關血小板增多。針對該患者病例資料，血小板增多可能與惡性腫瘤、貧血、感染及藥物相關。具體如下。

惡性腫瘤與血小板增多：研究顯示，16%～60%的惡性腫瘤患者伴有血小板增多［4］。宮頸癌相關研究提示，血小板升高與疾病晚期、脈管瘤栓轉移、非鱗狀細胞癌及深肌層浸潤相關［5］。本例患者病理結果顯示為子宮頸鱗狀細胞癌ⅠA1期，屬宮頸癌早期，病理報告示無脈管瘤栓轉移，術前PLT 在正常范圍內，故該患者血小板增多與惡性腫瘤相關性小。

貧血與血小板增多：多數(shù)缺鐵性貧血患者PLT 正常，但部分患者伴有明顯的血小板增多，經(jīng)積極補鐵治療，糾正貧血后，血小板可恢復正常［6］。本例患者術前血常規(guī)檢查示未見貧血，病程中經(jīng)歷2次大型手術，手術失血致貧血可能導致血小板反應性增多，但患者在我院治療至出院后1周，Hb基本維持在90 g/L，而血小板上先升后再下降，故該患者血小板增多與貧血相關性小。

感染與血小板增多：嚴重感染導致血小板增多多發(fā)生于兒童，且隨著感染的控制會逐漸降低［7］。該患者在上級醫(yī)院出院時的血常規(guī)檢查示，WBC 11.34×109/L，NEUT% 83.8%，PLT 477 × 109/ L。PLT 明顯升高，患者仍反復發(fā)熱，感染指標仍高，無法排除感染因素。經(jīng)治療，患者未再發(fā)熱，血常規(guī)、CRP、PCT 等感染相關指標均呈進行性下降，感染癥狀明顯好轉，而PLT 呈進行性上升，用藥10 d后PLT 高達953×109/L，故該患者血小板增多與感染相關性不大。

藥物與血小板增多：該患者上級醫(yī)院出院證明示，給予美羅培南0.5 g（靜脈滴注，每8 h 1 次）抗感染，出院后PLT 477×109/L。入我院后，給予美羅培南1 g（靜脈滴注，每8 h 1 次）抗感染，同時使用注射用艾司奧美拉唑和利伐沙班。用藥3 d后，PLT 呈進行性上升，8 d后停用艾司奧美拉唑，利伐沙班持續(xù)使用至出院后7 d。PLT 在用藥10 d 后達最高峰，第11 天停用美羅培南，PLT 持續(xù)下降，出院時為 401 × 109/ L。出院 11 d 后，血小板恢復正常。尚無艾司奧美拉唑致血小板增多的文獻報道，且時間相關性不大；利伐沙班雖有相關文獻報道［8］，但無時間相關性，故血小板增多與艾司奧美拉唑、利伐沙班相關性均不大，血小板升高、下降與美羅培南存在明確的劑量和時間相關性。

3 碳青霉烯類抗菌藥物致血小板增多文獻分析

3.1 國內外研究概況

美羅培南為碳青霉烯類抗菌藥物，藥品說明書中關于血小板相關ADR 記錄有血小板增多或減少。計算機檢索維普、萬方、中國知網(wǎng)、PubMed、Embase 等數(shù)據(jù)庫自建庫起至2022 年3 月的相關文獻，檢索碳青霉烯類抗菌藥物引起血小板增多的國內個案報道12 例，其中美羅培南7 例［9-14］、亞胺培南西司他丁3 例［15-17］、比阿培南1 例［18］、厄他培南1 例［19］，未見國外的相關個案報道。故多數(shù)碳青霉烯類抗菌藥物均可能導致血小板增多，且美羅培南的概率可能更高。使用碳青霉烯類抗菌藥物，患者均可能發(fā)生血小板增多。成年患者多發(fā)生于連續(xù)給藥2～5 d 后，與多數(shù)藥物致血小板增多發(fā)生時間一致［20］，持續(xù)用藥7 d左右，PLT可超過800 ×109/L，減量或停藥后緩慢下降，停藥14 d 恢復正常。而兒童患者用藥后，PLT呈快速增多趨勢，且在用藥4 d均超過1 000 × 109/L，停藥3 d又快速降至正常［15-17］。

一項模型探索研究表明，萬古霉素、新霉素、氨芐西林和甲硝唑等抗菌藥物致血小板增多（伴貧血和白細胞減少）可能與破壞腸道菌群有關，這種損害是可逆的，PLT 會在停藥14～28 d 內恢復［21］。碳青霉烯類抗菌藥物致血小板增多的作用機制尚無相關研究。一項針對藥物性血小板增多癥的調查分析表明，目前藥物致血小板增多的作用機制研究主要集中于抗腫瘤藥物，其他藥物致血小板增多的作用機制有待研究［20］。

3.2 臨床對策

一項關于繼發(fā)性血小板增多癥大樣本回顧性研究中，僅1.6%的患者發(fā)生了血栓性并發(fā)癥［22］，提示繼發(fā)性血小板增多極少引起血栓性并發(fā)癥。一項198 例藥物致繼發(fā)性血小板增多癥的ADR 分析中，血栓總發(fā)生率為7.0%；當PLT>1 000×109/L時，血栓發(fā)生率升至17.6%，但未說明是否與合并癥相關［20］。雖然血小板增多導致嚴重的栓塞或出血風險的研究結果不一致，但重癥住院患者多為靜脈血栓高?；颊?，故臨床應引起重視。碳青霉烯類抗菌藥物對革蘭陰性菌、革蘭陽性菌和厭氧菌均有強大的抗菌活性，臨床廣泛用于嚴重感染或多重耐藥菌感染的重癥住院患者。在12 例碳青霉烯類抗菌藥物致血小板增多患者中，2 例未說明是否給予抗血小板或抗凝治療，10 例結合病情均給予了抗血小板或抗凝治療，且均未引起血栓性栓塞或出血并發(fā)癥［9-19］。

繼發(fā)性血小板增多癥是良性反應，但是否會導致不良后果應結合疾病、合并癥、使用藥物等進行綜合評估，并制訂干預對策。評估患者原發(fā)疾病的控制情況，若病情允許可減量、停藥或換藥；結合栓塞風險考慮是否給予抗血小板或抗凝治療，若未合并高栓塞風險病史，血小板增多也未達到極高標準（PLT>1 000×109/L）時，一般無須針對血小板增多予以特殊干預，以治療原發(fā)疾病和去除誘因為主；若血小板增多達到極高標準或合并心血管風險因素或既往有血栓病史等，異常出血或血栓的發(fā)生率將大大升高。建議參考《原發(fā)性血小板增多癥診斷與治療中國專家共識（2016 版）》［23］中的治療原則，適當給予抗凝或抗血小板治療，或采用血小板單采術等，快速、有效地減少血小板，避免導致嚴重后果，治療過程中應密切監(jiān)測患者的PLT 水平，直至恢復正常。

4 小結

碳青霉烯類抗菌藥物致血小板增多為罕見且不容忽視的ADR，患者早期存在嚴重感染、貧血等因素可能導致血小板增多，藥物因素易被忽視，僅在持續(xù)關注時偶然發(fā)現(xiàn)；若未及時發(fā)現(xiàn)，一旦合并栓塞風險可能造成嚴重后果。故抗菌藥物使用48～72 h 后，需結合感染指標評估療效，尤其是對于兒童、老年、缺鐵性貧血或需長期臥床的患者，不僅可指導下一步治療，也可協(xié)助發(fā)現(xiàn)罕見且可導致嚴重后果的ADR，協(xié)助分析病情并制訂治療策略，避免嚴重ADR 的發(fā)生，保障患者用藥安全。在參與臨床治療過程中，臨床藥師需提醒醫(yī)師在使用碳青霉烯類抗菌藥物時應特別關注血小板相關ADR，尤其是兒童群體，且醫(yī)務人員有必要加強對碳青霉烯類抗菌藥物ADR的全面認識，增強安全用藥意識。