孫寒，丁重陽(yáng)，丁威，鞏環(huán)宇，周紫薇，唐立鈞

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，江蘇 南京 210029

結(jié)外NK/T 細(xì)胞淋巴瘤（extranodal natural killer/T-cell lymphoma，ENKTL）是非霍奇金淋巴瘤中具有高度侵襲性的獨(dú)特亞型，該病在東亞及中南美洲多發(fā)［1］，尤其是在我國(guó)，其作為外周T細(xì)胞淋巴瘤中最常見(jiàn)的亞型，約占所有淋巴瘤的13%［2］。目前尚無(wú)大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)確立ENKTL 的標(biāo)準(zhǔn)療法，早期ENKTL治療以放療或聯(lián)合放化療為主，晚期患者主要接受多藥聯(lián)合化療［3］。近年來(lái)，放療技術(shù)的發(fā)展及左旋門冬酰胺酶/培門冬酶等新型藥物的加入，改善了ENKTL患者的生存，但仍有相當(dāng)一部分患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展，預(yù)后較差［4-5］。因此，亟需有效的預(yù)后指標(biāo)對(duì)患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層，以便早期識(shí)別高危患者，進(jìn)一步指導(dǎo)精準(zhǔn)治療及改善患者臨床結(jié)局。

18F-脫氧葡萄糖（18F-fluorodeoxy glucose，18F-FDG）正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（positron emission tomography/computed tomography，PET/CT）集功能代謝與解剖結(jié)構(gòu)顯像為一體，是淋巴瘤臨床管理中不可或缺的影像工具［6-8］，其在ENKTL 診斷及分期中的應(yīng)用已得到廣泛認(rèn)可［9］，但由于ENKTL 相對(duì)罕見(jiàn)及地理分布差異，關(guān)于治療前PET/CT顯像在該病中的預(yù)后價(jià)值尚未完全清楚。本文納入83例初診ENKTL患者，旨在探討治療前18F-FDG PET/CT代謝參數(shù)在預(yù)測(cè)ENKTL患者預(yù)后中的價(jià)值。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象

納入2009年8月—2018年4月于南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院行18F-FDG PET/CT 顯像的ENKTL 患者，進(jìn)行回顧性研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者年齡≥18周歲；②經(jīng)組織病理學(xué)確診為ENKTL；③PET/CT 檢查前未行任何腫瘤相關(guān)治療；④患者臨床資料及隨訪結(jié)果完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①PET/CT 圖像無(wú)陽(yáng)性病灶；②既往或同時(shí)有其他惡性腫瘤病史；③伴有活動(dòng)性感染或未控制的慢性感染；④患有嚴(yán)重的心腦血管疾病；⑤圖像質(zhì)量差。收集患者的臨床資料，包括性別、年齡、B 癥狀、美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評(píng)分、血清乳酸脫氫酶（lactic dehydrogenase，LDH）、β2-微球蛋白（β 2-microglobulin，β2-MG）、Ann Arbor分期、NK細(xì)胞淋巴瘤預(yù)后指數(shù)（prognostic index of natural killer lymphoma，PINK）評(píng)分及治療前PET/CT 代謝參數(shù)等指標(biāo)。本研究符合《赫爾辛基宣言》原則，患者檢查前均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.118F-FDG PET/CT顯像

患者接受掃描前至少禁食6 h，以控制空腹血糖在7.0 mmol/L以下。18F-FDG由美國(guó)GE公司回旋加速器自動(dòng)化合成模塊生產(chǎn)，放化純度＞95%，并以3.70～5.55 MBq/kg的劑量經(jīng)靜脈注射?；颊咝菹?0 min 后排空膀胱，在安靜黑暗的環(huán)境中進(jìn)行檢查。全身PET/CT 使用德國(guó)西門子公司Biograph 16 HR PET/CT掃描儀，掃描范圍為顱底至大腿上1/3，如有必要可加掃四肢。先行CT 掃描（管電壓120 kV，管電流140 mA，層厚3.75 mm，準(zhǔn)直1.5 mm），再應(yīng)用三維模式采集6～7 個(gè)床位PET 圖像（2～3 min/床位）。應(yīng)用CT數(shù)據(jù)對(duì)圖像進(jìn)行衰減校正，經(jīng)迭代法重建得到橫斷面、矢狀面、冠狀面PET/CT融合圖像。

1.2.2 圖像分析

所有圖像由2位經(jīng)驗(yàn)豐富的核醫(yī)學(xué)醫(yī)師進(jìn)行解讀。以最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值（maximum standardized uptake value，SUVmax）的41%作為閾值，通過(guò)代謝評(píng)估軟件FIJI（應(yīng)用Beth Israel PET/CT viewer 插件），自動(dòng)勾畫全身病灶的感興趣區(qū)（regions of interest，ROI），并手動(dòng)刪除生理性攝取灶如腦、心臟、胃腸道、肝臟、腎臟、輸尿管和膀胱以及良性病變?nèi)缪装Y的攝?。▓D1）。獲得各ROI 的平均標(biāo)準(zhǔn)攝取值（mean standardizeduptake value，SUVmean）和腫瘤代謝體積（metabolic tumor volume，MTV）。腫瘤代謝總體積（total metabolic tumor volume，TMTV）為所有病灶MTV 之和，糖酵解總量（totallesion glycolysis，TLG）為各病灶MTV與SUVmean 乘積之和，SUVmax定義為全身病灶中測(cè)得的SUV最大值。

圖1 FIJI軟件勾畫出的全身ROIsFigure 1 The whole-body ROIs delineated by the FIJI

1.2.3 治療與隨訪

化療方案以培門冬酶或左旋門冬酰胺酶為基礎(chǔ)，主要包括DDGP（地塞米松、順鉑、吉西他濱和培門冬酶）、P/LMED（培門冬酶/左旋門冬酰胺酶、甲氨蝶呤、地塞米松和依托泊苷）、SMILE（地塞米松、甲氨蝶呤、異環(huán)磷酰胺、左旋門冬酰胺酶和依托泊苷）；放療按常規(guī)分割法給予病灶部位外照射。其中4 例患者僅接受放療，37 例僅接受化療，42 例接受聯(lián)合放化療。隨訪截止日期為2019 年3 月1日，隨訪方式為門診、住院定期復(fù)查或電話隨訪。無(wú)進(jìn)展生存（progression-free survival，PFS）為病理確診到疾病進(jìn)展、復(fù)發(fā)、各種原因所致死亡或隨訪結(jié)束的時(shí)間?？偵妫╫verall survival，OS）為病理確診至死亡或隨訪結(jié)束的時(shí)間。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

研究共納入83 例初診ENKTL 患者，診斷時(shí)患者的中位年齡為47（38，59）歲，男女比為2.32：1。其中43例（51.8%）患者伴有B癥狀，20例（24.1%）患者ECOG 評(píng)分大于1 分。Ann Arbor Ⅲ/Ⅳ期患者為26 例（31.3%）。23 例（27.7%）患者血清LDH（正常參考值上限為271 U/L）水平升高，44 例（53.0%）血清β2-MG（正常參考值上限為2.53 mg/L）水平升高。此外PINK 評(píng)分0 分患者47 例（56.6%），1 分患者13例（15.7%），2～4分患者23例（27.7%）。鼻外受累情況：累及皮膚8例，胃腸6例，骨4例，肺部4例，上腭3例，眼眶2例，腮腺1例，腎上腺1例，胰腺1例，肝臟1例，睪丸1例（表1）。

表1 83例ENKTL患者的臨床特征Table 1 Clinical characteristics of 83 patients with ENKTL

2.2 生存情況

中位隨訪21.6（8.9，38.3）個(gè)月。其中37 例（44.6%）患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展，32 例（38.6%）患者死亡?；颊?、3年P(guān)FS率分別為62.7%、50.8%，1、3年OS率分別為71.1%、57.5%。

2.3 PET/CT代謝參數(shù)

患者基線中位SUVmax 為13.76（9.71，18.69），中位TMTV：51.84（31.72，89.92）cm3，中位TLG：262.76（130.39，637.98）。利用ROC 曲線獲得SUVmax、TMTV、TLG 的AUC，分別為0.670（95%CI：0.548～0.792，P=0.009）、0.862（95%CI：0.772～0.953，P＜ 0.001）和0.833（95% CI：0.735～0.931，P＜0.001）。三者的最佳臨界值分別為：16.7（靈敏度56.3%，特異度78.4%），64.9 cm3（靈敏度84.4%，特異度82.4%），490.4（靈敏度71.9%，特異度90.2%）。進(jìn)展組患者治療前的中位SUVmax、TMTV、TLG 均顯著高于無(wú)進(jìn)展組［17.2（11.5，24.5）vs.11.0（7.8，15.3），P=0.001］、［114.0（71.5，186.3）cm3vs.38.3（23.5，51.4）cm3，P＜0.001］、［675.2（327.9，974.5）vs.155.0（104.2，270.4），P＜0.001］。相似地，死亡組患者相比存活組有更高的基線代謝參數(shù)［17.4（10.2，25.0）vs.12.3（8.0，16.1），P=0.009］、［116.0（77.0，189.8）cm3vs.42.1（27.1，55.6）cm3，P＜0.001］、［675.4（362.7，1002.3）vs.178.7（106.4，309.9），P＜0.001］。

2.4 臨床特征與基線PET/CT代謝參數(shù)間的關(guān)系

根據(jù)（SUVmax、TMTV 和TLG）臨界值將患者分為高代謝參數(shù)組和低代謝參數(shù)組，進(jìn)行臨床特征亞組分析。卡方分析/Fisher 確切概率法結(jié)果顯示，高代謝參數(shù)（包括SUVmax、TMTV和TLG）組通常伴有更高的ECOG評(píng)分（P均＜0.001）、Ann Arbor分期（P均＜0.001）、PINK評(píng)分（P均＜0.001）以及更多伴有B 癥狀（P=0.037，P=0.002，P=0.001）的患者。此外高TMTV及TLG與高LDH（P=0.006，P=0.002）、高β2-MG（P=0.001，P=0.005）有關(guān)（表2）。

表2 基線PET/CT參數(shù)與臨床特征的關(guān)系Table 2 Relationship between clinical characteristics and baseline PET/CT parameters

2.5 影響ENKTL 患者預(yù)后的單因素及多因素生存分析

單因素分析結(jié)果顯示，B 癥狀、ECOG＞1 分、高LDH、高β2-MG、Ⅲ/Ⅳ期、PINK＞1 分、高SUVmax、高TMTV、高TLG、無(wú)放療與不良的PFS 和OS 有關(guān)（P均＜0.05，表3，圖2）。

圖2 不同代謝參數(shù)亞組的PFS和OS生存曲線Figure 2 Kaplan-Meier curves of PFS and OS according to the metabolic parameters

表3 影響PFS率和OS率的單因素生存分析Table 3 Univariate survival analysis for PFS and OS

將TMTV與TLG分別與其他單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)納入Cox 回歸，結(jié)果表明，TMTV、TLG 和PINK 評(píng)分可作為影響患者PFS［HR 5.411，95%CI：2.014～14.538，P=0.001；HR 7.905，95%CI：3.729～16.760，P＜0.001；HR 2.858，95%CI：1.276～6.402，P=0.011］與OS［HR 6.137，95%CI：2.000～18.833，P=0.002；HR 8.014，95%CI：3.599～17.846，P＜0.001；HR 2.666，95%CI：1.143～6.216，P=0.023］的獨(dú)立預(yù)后因子。此外，治療模式為PFS 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［HR 2.323，95%CI：1.137～4.744，P=0.021］，β 2-MG 是OS 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［HR 2.627，95%CI：1.160～5.953，P=0.021］（表4）。

表4 影響PFS率和OS率的多因素Cox回歸分析Table 4 Multivariate Cox regression analysis for PFS and OS

2.6 預(yù)后分層

將TMTV 與PINK 評(píng)分結(jié)合將患者分為3 個(gè)風(fēng)險(xiǎn)組：低危組（TMTV≤64.9 cm3和PINK≤1 分）；中危組（TMTV＞64.9 cm3或PINK＞1 分）；高危組：（TMTV＞64.9 cm3和PINK＞1 分）。其中低風(fēng)險(xiǎn)患者46例，中風(fēng)險(xiǎn)15例，高風(fēng)險(xiǎn)22例，3 組患者的PFS 率和OS 率差異顯著（χ2=54.155，P＜0.001；χ2=48.564，P＜0.001）。亞組分析結(jié)果顯示，高危組患者PFS 率及OS 率均較中危組（χ2=6.087，P=0.014；χ2=6.889，P=0.009）、低危組（χ2=52.604，P＜0.001；χ2=48.982，P＜0.001）低；相比低危組患者，中危組患者的PFS率 和OS 率顯著減低（χ2=17.829，P＜0.001；χ2=9.969，P=0.002）（圖3）。

圖3 不同風(fēng)險(xiǎn)組患者的生存曲線Figure 3 The Kaplan-Meier curves of PFS and OS according to the riskgroups

3 討論

作為最常用的半定量參數(shù)，SUVmax 與腫瘤細(xì)胞的增殖活性密切相關(guān)［10-11］，多項(xiàng)研究表明，治療前SUVmax 可以預(yù)測(cè)ENKTL 患者預(yù)后。在Li 等［12］的回顧性研究中，治療前SUVmax 是PFS 與OS 的獨(dú)立影響因素，研究者將其與臨床指標(biāo)相結(jié)合，初步構(gòu)建了預(yù)后預(yù)測(cè)效果優(yōu)于國(guó)際預(yù)后指數(shù)（international prognostic index，IPI）與韓國(guó)預(yù)后指數(shù)（Korean Prognostic Index，KPI）的列線圖模型。而Xia 等［13］的研究則提示基線SUVmax 為PFS 但非OS 的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。然而，也有研究結(jié)論完全不同，Xu 等［14］對(duì)34例接受MESA 方案的患者進(jìn)行前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)基線高與低SUVmax 組患者的生存結(jié)局無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在本研究中，治療前高SUVmax 組患者的3 年P(guān)FS 率和OS 率均顯著低于低SUVmax 組（29.6%vs.61.9%，P＜0.001；32.9%vs.72.0%，P＜0.001），然而它并非是影響預(yù)后的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。導(dǎo)致研究結(jié)論不完全相同的原因可能有：病灶SUVmax 的測(cè)量易受到多種因素影響，如成像設(shè)備參數(shù)、患者血糖水平、顯像劑劑量、圖像獲取時(shí)間等。同時(shí)腫瘤存在異質(zhì)性，而SUVmax僅反映了單個(gè)體素FDG最大攝取值，無(wú)法代表全身病變活性，因此越來(lái)越多的研究開(kāi)始探索體積參數(shù)TMTV和TLG的預(yù)后價(jià)值［15］。

TMTV 為給定SUV 閾值內(nèi)的全身病灶代謝體積，反映了腫瘤負(fù)荷，TLG則同時(shí)體現(xiàn)了病灶的代謝活性和代謝體積。越來(lái)越多的研究表明，TMTV 和TLG是部分淋巴瘤可靠的預(yù)后指標(biāo)。Mikhaeel等［16］發(fā)現(xiàn)在彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）中，基線TMTV和TLG的預(yù)后表現(xiàn)優(yōu)于IPI和Deauville評(píng)分；Zhou等［17］則指出TMTV有助于指導(dǎo)DLBCL的治療，TLG是其獨(dú)立預(yù)后因子。而PET/CT 體積參數(shù)在ENKTL 中的預(yù)后價(jià)值尚缺乏大樣本量的研究。Kim等［18］的研究納入20例（Ⅰ/Ⅱ期15例；Ⅲ/Ⅳ期5例）ENKTL患者，結(jié)果顯示TMTV是患者PFS 和OS 的獨(dú)立預(yù)后因素（HR 5.96，P=0.016；HR 8.37，P=0.048），TLG 是PFS 的獨(dú)立預(yù)后因素（HR 4.74，P=0.035）。Chang 等［19］對(duì)47 例（Ⅰ/Ⅱ期29例，Ⅲ/Ⅳ期18 例）ENKTL 患者治療前的PET/CT參數(shù)進(jìn)行分析，結(jié)果表明高TMTV 組患者的生存時(shí)間短于低TMTV 組（PFS 17.50±4.60vs.43.43±3.79，P＜0.001；OS 30.71±5.06vs.48.38±3.05，P=0.018），TLG 是預(yù)測(cè)PFS 率和OS 率的獨(dú)立因素（HR 6.940，P=0.017；HR8.632，P=0.041）。本研究對(duì)83 例（Ⅰ/Ⅱ期57 例；Ⅲ/Ⅳ期26 例）ENKTL 患者進(jìn)行回顧性研究，結(jié)果提示基線TMTV 和TLG 均為患者PFS 和OS的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。值得注意的是，由于不同研究中患者的構(gòu)成比不一以及采用的計(jì)算方法不同，得到的體積代謝參數(shù)差別較大。本研究采用歐洲核醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)推薦的41%閾值法［20］，應(yīng)用代謝軟件自動(dòng)勾畫ROI，重復(fù)性好，效率高。Kim等［18］的研究使用SUVmax 為3.0 的固定閾值勾畫病灶，Chang 等［19］則以SUVmax 的40%為閾值，目前尚無(wú)統(tǒng)一的測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)，未來(lái)還需進(jìn)一步的研究來(lái)規(guī)范測(cè)量方法。

迄今為止，針對(duì)ENKTL患者的最佳預(yù)后評(píng)估模型尚無(wú)定論，目前臨床廣泛使用的有Ann Arbor 分期、IPI、KPI 和PINK 評(píng)分系統(tǒng)。依據(jù)Ann Arbor 分期，超過(guò)2/3的病例被歸為早期，而這些患者的生存情況卻并不理想［5］，說(shuō)明其未能合理預(yù)測(cè)ENKTL 的預(yù)后。IPI及KPI評(píng)分基于蒽環(huán)類藥物，難以適應(yīng)當(dāng)下臨床需求［21］。門冬酰胺酶時(shí)代提出的PINK 評(píng)分能更好地判別IPI/KPI評(píng)分相同患者的預(yù)后，但模型的準(zhǔn)確性仍有待提高［22-23］。本研究中PINK 評(píng)分為影響PFS 與OS 的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)，高PINK 評(píng)分與不良PFS 和OS 相關(guān)（HR 2.858，P=0.011；HR 2.666，P=0.023）。但上述預(yù)后模型多只納入臨床特征，而本研究嘗試將代謝參數(shù)TMTV和PINK評(píng)分聯(lián)合，將患者分為高、中、低危組，結(jié)果顯示3組患者的1年P(guān)FS率（89.1%vs.60.0%vs.9.1%，P均＜0.05）與1 年OS率（91.3%vs.73.3%vs.27.3%，P均＜0.05）均差異顯著，風(fēng)險(xiǎn)分層效果良好，提示二者聯(lián)合有早期識(shí)別高危患者指導(dǎo)臨床個(gè)體化治療的潛力。

本研究也存在一些局限性：本文為回歸性研究，容易造成混雜偏倚；樣本量相對(duì)較小且患者治療方案不統(tǒng)一，可能會(huì)影響分析結(jié)果。未來(lái)仍需大樣本前瞻性試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證研究結(jié)論以及進(jìn)一步探討治療中及治療結(jié)束后PET/CT檢查在ENKTL中的預(yù)后價(jià)值。

綜上，治療前高SUVmax、TMTV、TLG預(yù)示ENKTL 患者有較差的生存結(jié)局，且TMTV、TLG 和PINK評(píng)分為影響PFS和OS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。此外，基線TMTV 和PINK 評(píng)分結(jié)合可以優(yōu)化ENKTL 患者的風(fēng)險(xiǎn)分層。