人免疫缺陷病毒廣譜中和抗體的研究進(jìn)展

張慧，鄧婷婷 綜述，李少偉，，顧穎， 審校

1.廈門大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院分子疫苗學(xué)與分子診斷學(xué)國家重點(diǎn)實驗室，福建 廈門 361102；2.廈門大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院國家傳染病診斷試劑與疫苗工程技術(shù)研究中心，福建 廈門 361102

艾滋病（acquired immune deficiency syndrome，AIDS）是由人免疫缺陷病毒1 型（human immunodeficiency virus type-1，HIV-1）和 2 型（HIV-2）感染引起的傳染性疾病，其中HIV-1 的傳播范圍更廣泛，截止2021 年，全球約有 3 800 萬人感染 HIV-1，65 萬人死于AIDS及其相關(guān)疾?。?］。盡管通過抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（antiretroviral therapy，ART）可有效降低AIDS的感染率和死亡率，但ART 需終身服藥且藥物的副作用較大，因此開發(fā)保護(hù)性疫苗和特異性藥物是預(yù)防HIV-1 感染和治療AIDS 的理想途徑。HIV-1 疫苗的作用是能夠刺激機(jī)體產(chǎn)生廣譜中和抗體（broadly neutralizing antibodies，bNAbs），這類抗體可同時中和不同型別毒株，在預(yù)防HIV-1 感染及控制AIDS 進(jìn)程中具有巨大應(yīng)用潛力。近年，隨著抗體分離技術(shù)和高通量B 細(xì)胞分析平臺的發(fā)展，從人及免疫動物中相繼篩選出更高效的bNAbs。本研究就HIV-1 bNAbs 的產(chǎn)生及獲得、分類及特點(diǎn)、應(yīng)用情況作一綜述，以期為HIV-1 疫苗設(shè)計及AIDS 治療方式提供參考。

1 HIV-1 bNAbs的產(chǎn)生及獲得

目前，已篩選到的HIV-1 bNAbs 主要靶向CD4受體和HIV-1包膜糖蛋白（envelope glycoprotein，Env），其中Env 作為HIV-1 唯一的表面抗原，具有高達(dá)62%～79%的表面糖基化修飾和30%的病毒變異水平，病毒感染人體后持續(xù)變異，使機(jī)體難以產(chǎn)生針對多種變異株的 bNAbs［2-3］。早期的 HIV-1 bNAbs 主要來源于“精英患者”或慢性感染者，隨著HIV-1 疫苗研究的進(jìn)展，可從被動免疫動物體內(nèi)篩選獲得多種中和抗體（neutralizing antibodies，Nabs）和bNAbs。

1.1 來源于自然感染者的bNAbs 在HIV-1 自然感染的早期階段，易產(chǎn)生中和特定毒株的抗體，這些抗體多靶向Env 上的一些優(yōu)勢表位，如高度可變的V3和V1V2 區(qū)［4］。隨著感染過程中病毒持續(xù)發(fā)生突變，這些特異性中和抗體發(fā)生逃逸，推動了抗體在生發(fā)中心進(jìn)一步成熟，形成 bNAbs［5］。bNAbs 的成熟需較長時間且發(fā)生率低，僅有10%～25%的患者在感染2～3 年后可檢測到交叉中和抗體應(yīng)答，且最終僅有1%～2% 的患者能產(chǎn)生 bNAbs［6-7］。HIV-1 bNAbs 通常具備一些共同特征，如高頻體細(xì)胞超突變（somatic hypermutation，SHM）及較長的重鏈互補(bǔ)決定區(qū)3（third heavy chain complementarity determining regions 3，HCDR3）。大多數(shù)人類抗體重鏈存在15～20 個基因突變，而bNAbs 重鏈具有40～100 個基因突變，20%～30%的 SHM 頻率［8］；人類抗體的 HCDR3 長度為 8～16 個氨基酸，而 HIV-1 bNAbs 的 HCDR3 長度達(dá) 20～36 個氨基酸［9］。但高頻 SHM 和長 HCDR3 并不是HIV-1 bNAbs 所必需的特征，一些SHM 頻率相對較低的抗體［如PG9（13%）／PG16（12%）］和HCDR3長度較短的抗體［如3BNC117（12）／VRC01（14）］也具有相對廣譜和強(qiáng)效的中和活性［6］。這些bNAbs 的發(fā)現(xiàn)及其與Env 復(fù)合物的結(jié)構(gòu)解析為抗體治療提供了候選分子，也為HIV-1 疫苗設(shè)計提供了結(jié)構(gòu)上的支撐。

1.2 來源于免疫動物的交叉中和抗體及bNAbs

由于HIV-1 bNAbs 的上述特征及Env 高度變異性和糖基化特點(diǎn)，前期研究認(rèn)為，被動接種Env 難以在動物及人體內(nèi)誘導(dǎo)產(chǎn)生異源Tier 2中和抗體應(yīng)答，更難以產(chǎn)生 bNAbs 應(yīng)答［10］。隨著 HIV-1 抗原設(shè)計策略、免疫策略及疫苗佐劑的豐富，穩(wěn)定的類天然三聚體（SOSIP、UFO、NFL）、HIV-1 類病毒樣顆粒、核酸疫苗等抗原形式相繼問世，研究者成功在小鼠體內(nèi)誘導(dǎo)產(chǎn)生了交叉中和抗體應(yīng)答，并在兔、非人靈長類動物（non-human primates，NHP）及奶牛體內(nèi)篩選獲得了 bNAbs［11-16］。

1.2.1 來源于小型哺乳動物的交叉中和抗體及bNAbs一項以編碼類天然Env三聚體（BG505.MD39 gp140）的DNA 作為免疫原的研究，成功在BALB／c 小鼠體內(nèi)誘導(dǎo)產(chǎn)生了針對自體Tier 2 毒株的中和抗體應(yīng)答［17］。XU等［18］將高度保守的融合肽（fusion peptide，F(xiàn)P）表位展示在鑰孔血藍(lán)蛋白（keyhole limpet hemocyanin，KLH）表面，通過FP-KLH 初免及類天然 Env三聚體加強(qiáng)免疫的方式，在C57BL／6小鼠體內(nèi)誘導(dǎo)產(chǎn)生了交叉中和抗體應(yīng)答，并篩選到能中和31%毒株（共檢測208 種毒株）的鼠源交叉中和抗體2712-vFP16.02。以往研究較少在小鼠體內(nèi)誘導(dǎo)出Tier 2中和抗體，原因可能在于使用類天然三聚體免疫時，其基底部非中和表位的暴露優(yōu)先刺激小鼠產(chǎn)生非中和抗體，且小鼠的HCDR3 較短（平均11 個氨基酸），較難穿過Env表面的聚糖層結(jié)合抗原表位［19-21］。

與小鼠比較，在兔體內(nèi)更易誘導(dǎo)自體Tier2 中和抗體，兔源抗體主要依靠輕鏈互補(bǔ)決定區(qū)3（L-chain third complementarity determining region 3，LCDR3）與免疫原接觸而發(fā)揮中和作用，且兔源抗體的LCDR3平均長度為14 個氨基酸，比人源抗體多4 個氨基酸［22-23］。DUBROVSKAYA 等［13］用以脂質(zhì)體為載體的聚糖缺失Env 三聚體初免及聚糖恢復(fù)Env 三聚體加強(qiáng)的方式，在兔體內(nèi)誘導(dǎo)出中和寬度分別為87%和25%的1C2 和E70 抗體，兩株抗體均具有8%的低SHM 頻率，HCDR3 分別為 20 和 15 個氨基酸。小型哺乳動物作為免疫原初期評價實驗的動物模型，能夠在其體內(nèi)誘導(dǎo)產(chǎn)生交叉中和抗體具有突破性意義，表明通過抗原設(shè)計及免疫策略的優(yōu)化可進(jìn)一步提升疫苗的有效性。

1.2.2 來源于NHP 的交叉中和抗體及bNAbs NHP體內(nèi)誘導(dǎo)出的bNAbs 與人源bNAbs 的特征最相似，但大部分感染猿猴免疫缺陷病毒（simian immunodeficiency virus，SIV）的NHP只能存活2～3年，而bNAbs的形成至少需要5 年，因此較難在NHP 體內(nèi)分離獲得 bNAbs［24］。GAO 等［25］從感染 SIV 6 年的 NHP 體內(nèi)分離得到了能中和54%毒株（共檢測208 種毒株）的中和抗體 J038，其 HCDR3 含有 18 個氨基酸，SHM 頻率為20%。另一項研究通過FP-KLH 和Env 三聚體聯(lián)合免疫的方式在NHP體內(nèi)也誘導(dǎo)出了可中和59%毒株（共檢測208種毒株）的中和抗體DFPH-a.01［26］。NHP 作為最適合評估HIV-1 疫苗保護(hù)功效的動物模型，能夠在其體內(nèi)誘導(dǎo)出bNAbs，可為疫苗進(jìn)入臨床研究提供重要依據(jù)。

1.2.3 來源于奶牛的交叉中和抗體及bNAbs 與小鼠、兔及NHP 比較，奶牛來源的抗體具有平均26 個氨基酸的超長HCDR3，其中10%～15%抗體的HCDR3長達(dá)70個氨基酸，其最短的HCDR3也長于人類和小鼠抗體的 HCDR3［27］。研究發(fā)現(xiàn)，奶牛 bNAbs 的成熟周期比人更短，初次免疫42 d 后牛血清的廣譜中和性為20%，至第381天可提高至96%，最終篩選獲得了廣譜性高達(dá)72%（共檢測117 種毒株）的中和抗體NC-Cow1 和中和效力更好的 MEL-1872［27-29］。奶牛bNAbs 具有產(chǎn)生時間短、廣譜性強(qiáng)的特點(diǎn)，可為感染HIV-1的治療提供新的選擇。

2 HIV-1 bNAbs的分類及特點(diǎn)

Env 可在福林酶的作用下裂解為gp120 和gp41分子，因此根據(jù)bNAbs 與Env 的結(jié)合表位可將目前分離獲得的 HIV-1 bNAbs 分為 3 類：靶向 gp120 的bNAbs、靶向 gp41 的 bNAbs、靶向 gp120-gp41 交界面的bNAbs。

2.1 靶向gp120 的bNAbs gp120 位于病毒膜外側(cè)，由 5 個保守區(qū)（C1～C5）和 5 個可變區(qū)（V1～V5）組成，主要包括 4 個 bNAbs 表位：V1V2 區(qū)、V3 區(qū)、CD4結(jié)合位點(diǎn)（CD4 binding site，CD4bs）、gp120 沉默面（silence face，SF）。

V1V2表位位于gp120頂端，其表面被聚糖遮蔽，因此bNAbs 在結(jié)合該位點(diǎn)時，需先使用較長HCDR3穿透聚糖屏蔽的Env，隨后與V1V2 和N156／N160聚糖形成的構(gòu)象表位相互作用，其中N160 聚糖是V1V2 表位抗體結(jié)合的重要位點(diǎn)［30］，該表位 bNAbs 具有較長的HCDR3（28～36 個氨基酸）和較低的SHM（12%～18%），其中廣譜性較好的bNAbs 包括PG9、PG16 和 PGT145，最高中和寬度可達(dá) 80%［31］。對該表位最有效抗體VRC26.25 的識別位點(diǎn)進(jìn)行表征發(fā)現(xiàn)，VRC26.25同時具有PG6和PGT145結(jié)合位點(diǎn)，且N160 聚糖缺失不會影響VRC26.25 的中和作用，進(jìn)一步豐富了該表位bNAbs的研究［32］。

V3 聚糖表位與V1V2 表位相鄰，保守的線性基序GDIR（G324-D325-I326-R327）和N332聚糖是該表位bNAbs 的主要結(jié)合位點(diǎn)。根據(jù)不同胚系基因可將V3 區(qū) bNAbs 分為多個家族，包括 PGT121-124／PGT133-134／10-1074、PGT125-128／PGT130-131和PGT135-137，這些抗體均可與N332 聚糖相互作用［33］。與上述bNAbs不同，2G12僅與V3表位聚糖結(jié)合，且其重鏈結(jié)構(gòu)域相互交換，進(jìn)一步提高了與聚糖的親和力［34］。在感染HIV-1 1 年的嬰兒體內(nèi)發(fā)現(xiàn)靶向V3區(qū)的抗體BF520.1，與成人bNAbs比較，BF520.1以2%的SHM 即可達(dá)到成熟抗體的中和寬度，且BF520.1 抗體的功能活性不依賴HCDR3，與LCDR1中的氨基酸取代更相關(guān)［35］。

CD4bs表位是gp120 上高度保守的表位，該表位介導(dǎo)病毒與CD4 分子的結(jié)合，引起Env 三聚體的變構(gòu)，從而與靶細(xì)胞發(fā)生融合［36］。靶向CD4bs 表位的bnAbs模擬CD4分子與gp120的結(jié)合模式阻斷病毒與CD4 受體的結(jié)合。該表位bNAbs 主要使用VH1-2 和VH1-46 兩種胚系基因，其中VH1-2 胚系基因LCDR3含有5 個氨基酸的bNAbs 稱為VRC01 類抗體，這類抗體的中和寬度達(dá)96%以上，如VRC01、N49 譜系、VRC07-523［37-39］。與使用 VH1-2 胚系基因的 bNAbs比較，使用VH1-46 胚系基因的bNAbs 中和效力和寬度較低。研究發(fā)現(xiàn)，1-18 bnAbs 與VRC01 類抗體的廣譜性相當(dāng)，可中和97%毒株且可限制病毒逃逸，保持對變異病毒的中和活性［40］。CD4bs 表位的bNAbs中和廣度和效力均較強(qiáng)，且重鏈和輕鏈可變區(qū)基因具有高頻SHM（24%～32%）的特點(diǎn)，設(shè)計能誘導(dǎo)出VRC01 類抗體的疫苗分子及免疫策略成為HIV-1 疫苗研發(fā)的熱點(diǎn)。

SF 與V3 聚糖位點(diǎn)相鄰，是gp120 上高度糖基化的表位，目前發(fā)現(xiàn)靶向SF 表位的抗體僅有VRCPG05 和 SF12，這 2 株抗體與 Env 的結(jié)合均與 N262、N295 和N448 3 個聚糖位點(diǎn)形成表位相關(guān)，但與Env的結(jié)合角度不同，且SF12 還需與gp120 上的蛋白質(zhì)結(jié)合，這可能是SF12廣譜性（62%）較VRC-PG05（27%）更高的原因［41-42］。見表1。

2.2 靶向 gp41 的 bNAbs gp41 由胞外區(qū)、跨膜區(qū)、胞質(zhì)區(qū)3部分組成。已報道靶向gp41的bNAbs僅與FP和近膜端區(qū)（membrane-proximal external region，MPER）2個高保守表位相互作用。

gp41 N-末端15～20 個疏水氨基酸構(gòu)成的FP 表位是病毒進(jìn)入靶細(xì)胞過程中的關(guān)鍵組成部分，也是gp41 上易受bNAbs 識別的保守位點(diǎn)。VRC34.01 和ACS202 為該表位廣譜性和中和效力較好的bNAbs，兩者均可識別FP 上第512～519 位氨基酸和N88 聚糖位點(diǎn)形成的1 個連續(xù)表面，中和寬度分別為49%（共檢測208 種毒株）和45%（共檢測75 種毒株）［43-44］。ACS202的HCDR3包含22個氨基酸且含有能夠協(xié)助抗體與FP結(jié)合的YYYY基序，而VRC34.01的HCDR3僅包含13 個氨基酸且不包含YYYY 基序，表明即使是同表位的抗體，結(jié)合方式和特征也有所不同［44］。

MPER 是 gp41 上一段由 28 個氨基酸（656～683）組成的高度保守表位，該表位的bNAbs 具有較長的HCDR3（20～23），且中和寬度和中和效力良好，其中10E8 抗體不僅是該表位最有效的抗體，還無自身反應(yīng)性，比其他MPER 表位的bNAbs 具有更高的研究和應(yīng)用價值［45］。最近分離獲得的MPER表位抗體有VRC42.01 和LN01，兩者與4E10、10E8等抗體具有相似的結(jié)合位點(diǎn)，中和寬度可達(dá)90%以上［46-47］。LN01 抗體除了與 MPER 表位相互作用外，還需與跨膜區(qū)的部分氨基酸結(jié)合才能發(fā)揮中和作用［47］。見表1。

2.3 gp120-gp41 交界面的bNAbs 與上述幾個表位不同，gp120-gp41 交界面跨越 gp120 和 gp41 2 個亞基，主要包括gp41 和gp120 上與CD4bs 相鄰的聚糖位點(diǎn)。靶向gp120-gp41 交界面的抗體有35O22、8ANC195和PGT151，3株抗體的中和寬度分別為62%（共檢測181種毒株）、68%（共檢測120種毒株）和66%（共檢測117種毒株），與其他表位的抗體相同，gp120-gp41 交界面的 bNAbs 也具有高頻 SHM 的特點(diǎn)［48-49］。在兔體內(nèi)誘導(dǎo)出gp120-gp41交界面的bNAbs 1C2，可結(jié)合 gp41 和 gp120 上的 N88 聚糖，而與 35O22 抗體不同，1C2 在與Env 結(jié)合后會破壞三聚體穩(wěn)定性，揭示了bNAbs另一類的中和機(jī)制［13］。見表1。

表1 HIV-1 bNAbs的匯總表Tab.1 Summary of HIV-1 bNAbs

3 bNAbs的應(yīng)用

隨著抗體分選技術(shù)的發(fā)展，從人體內(nèi)分離出大量bNAbs。通過對這些bNAbs 的特點(diǎn)、成熟方式、表位及中和機(jī)制的研究，更深入地了解了機(jī)體的免疫應(yīng)答機(jī)制，有助于指導(dǎo)HIV-1 的疫苗設(shè)計和AIDS 的預(yù)防治療。

3.1 基于bNAbs 的疫苗設(shè)計 有研究設(shè)計了能穩(wěn)定Env三聚體融合前構(gòu)象的免疫分子，并成功在兔體內(nèi)誘導(dǎo)產(chǎn)生Tier 2 自體中和抗體應(yīng)答，但難以誘導(dǎo)bNAbs 的產(chǎn)生［50-51］。bNAbs 通常來源于特定的譜系，經(jīng)多輪親和力成熟發(fā)展成為bNAbs，但bNAbs的前體B細(xì)胞在感染者體內(nèi)非常稀有，以VRC01類bNAbs為例，其前體 B 細(xì)胞在 B 細(xì)胞庫中占比僅為 1／4 000 000［52］。因此，通過已知的bNAbs 序列及結(jié)構(gòu)信息推測其前體B 細(xì)胞基因，設(shè)計前體B 細(xì)胞靶向的免疫原，從而有針對性地刺激這些bNAbs 前體B 細(xì)胞的產(chǎn)生和成熟，將極大提高免疫原誘導(dǎo)中和抗體應(yīng)答的效率。這類靶向bNAbs 種系的疫苗設(shè)計大多是通過酵母展示平臺及哺乳動物細(xì)胞表面展示技術(shù)篩選與bNAbs前體具有結(jié)合親和力的分子作為免疫原。eOD-GT8 60mer是將與VRC01 類bNAbs 前體具有高親和力的gp120分子工程外域展示在納米顆粒上的免疫原，能在基因敲入小鼠體內(nèi)誘導(dǎo)出VRC01 類前體B 細(xì)胞［53-54］。BG505-11MUT 和 BG505 SOSIP GT1.1 均是在SOSIP 設(shè)計的基礎(chǔ)上，引入突變和缺失所構(gòu)建的免疫原，可在基因敲入小鼠體內(nèi)誘導(dǎo)特定抗體的前體 B 細(xì)胞，其中 BG505-11MUT 可刺激 PGT121 類前體B細(xì)胞的產(chǎn)生，而BG505 SOSIP GT1.1可同時誘導(dǎo)多種bNAbs 的前體B 細(xì)胞，包括PGT121 類和VRC01類前體 B 細(xì)胞［55-56］。BG18 與 PGT121 均為 V3 聚糖表位的抗體，因此在BG505-11MUT 免疫原的基礎(chǔ)上，篩選出的與BG18 類前體具有高親和力的免疫原N332-GT2 Env，可在BG18種系基因敲入小鼠體內(nèi)誘導(dǎo)HCDR3依賴的BG18類前體B細(xì)胞［57］。目前eODGT8 60mer 和 BG505 SOSIP GT1.1 正在進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗［10］。

bNAbs 譜系需經(jīng)過SHM、基因片段插入或缺失以達(dá)到親和力成熟，同時病毒也會在選擇壓力下發(fā)生突變，進(jìn)一步刺激抗體成熟，因此在成功誘導(dǎo)出bNAbs前體B細(xì)胞后，需根據(jù)bNAbs譜系進(jìn)化的時間軸設(shè)計免疫原以逐步誘導(dǎo)體內(nèi)bNAbs 成熟［58］。CH103 為靶向CD4bs 表位的bNAbs，研究者選擇了4種與CH103 譜系具有高親和力的CH505 gp120 Env進(jìn)行序貫免疫，即用CH505 初始傳播毒株（transmitted-founder virus，TF virus）gp120 初免，再用 3 種具有不同突變位點(diǎn)的CH505 gp120 Envs 免疫，以模擬CH103 譜系的成熟，最終在NPH 體內(nèi)誘導(dǎo)出中和抗體效應(yīng)，但尚未誘導(dǎo)出 bNAbs［59］。CH235 和 DH270的抗體活性與SHM 中的不可能突變（在較少發(fā)生SHM的位點(diǎn)發(fā)生的突變）密切相關(guān)，因此要引發(fā)這兩種譜系的抗體需要刺激不可能突變的發(fā)生，從而誘導(dǎo)抗體成熟。SAUNDERS 等［60］在 SOSIP gp140 的基礎(chǔ)上，通過引入G458Y突變和聚糖缺失，分別構(gòu)建了CH505 M5.G458Y gp140 和 CH848 10.17DT 兩 種 免疫原，最終在bNAbs 前體基因敲入小鼠體內(nèi)誘導(dǎo)了具有K19T不可能突變的CH235類抗體和具有G57R、S27Y不可能突變的DH270類抗體。

3.2 基于bNAbs 的預(yù)防與治療 bNAbs 可特異性識別HIV-1，具有預(yù)防感染和抗病毒的作用，因此bNAbs 可用于HIV-1 治療和被動預(yù)防。VRC01 作為廣譜性較好的抗體，在臨床試驗中具有良好的安全性和穩(wěn)定的藥代動力學(xué)，但將其應(yīng)用于HIV-1 的高危人群中，僅能產(chǎn)生對VRC01敏感毒株的預(yù)防，對突變毒株及耐藥毒株無保護(hù)作用，在急性感染者中最高可產(chǎn)生42周的病毒抑制作用［61-62］。單一表位的抗體免疫廣譜性較差且在機(jī)體內(nèi)的半衰期較短，不能實現(xiàn)長效保護(hù)和病毒抑制。為克服這些缺點(diǎn)，一方面，通過多表位抗體聯(lián)合免疫提高廣譜性，包括不同表位bNAbs 的聯(lián)合免疫、雙特異性抗體及三特異性抗體的構(gòu)建。CD4bs 表位抗體3BNC117 和V3 表位抗體10-1074聯(lián)合應(yīng)用可有效抑制病毒復(fù)制，產(chǎn)生長達(dá) 4 個 月 的 保 護(hù)［63］。 BiIA-SG 將 靶 向 V3 聚 糖 的PGT128 抗體與靶向CD4 分子的Hu5A8 抗體可變區(qū)串聯(lián)構(gòu)成雙特異性抗體，可有效預(yù)防和控制NPH 體內(nèi)的 SHIV 感染［64-65］。VRC01／10E8v4-PGDM1400三特異性抗體聯(lián)合 CD4bs、V1V2、MPER 3 個不同表位，能在NPH體內(nèi)產(chǎn)生比單一抗體更強(qiáng)效的保護(hù)，目前正在進(jìn)行臨床試驗［66］。另一方面，通過在抗體的Fc 段引入 M428L 和 N434S 突變（LS）可增強(qiáng) IgG 與 Fc受體的結(jié)合，從而延長抗體半衰期，如VRC01-LS 抗體比 VRC01 的半衰期長 4 倍以上［67］；同時也可將抗體基因整合至腺相關(guān)病毒載體中，形成重組腺相關(guān)病毒載體疫苗，實現(xiàn)抗體的持續(xù)遞送，已有PG9 和VRC07 兩種抗體得到應(yīng)用并進(jìn)入臨床試驗，初步試驗表明，可在受試者的肌肉或血清中檢測具有中和活性的 VRC07 抗體［68-69］。在 HIV-1 感染的治療中，將 bNAbs 與抗逆轉(zhuǎn)錄藥物、Toll 樣受體 7（Toll like receptor 7，TLR7）激動劑等藥物聯(lián)用可延長病毒的反彈時間，同時可減輕單獨(dú)使用抗逆轉(zhuǎn)錄藥物的副作用［70-72］。但在bNAbs 治療后期易出現(xiàn)病毒逃逸現(xiàn)象，降低治療效果，因此抗體療法還需要探索最適的抗體或藥物的組合，以達(dá)到最佳治療效果。與抗逆轉(zhuǎn)錄藥物治療比較，bNAbs 的生產(chǎn)成本高、需通過注射給藥等缺點(diǎn)也可能會限制其在臨床上的應(yīng)用［73］。

4 小結(jié)與展望

隨著bNAbs 分離技術(shù)的進(jìn)步，與早期篩選的bNAbs（2G12 等）比較，目前篩選出的bNAbs 中和寬度和效力均有所提高，并已應(yīng)用至預(yù)防和治療HIV-1感染的臨床試驗中。基于bNAbs 的免疫原設(shè)計，部分免疫原分子可靶向bNAbs 譜系的前體B 細(xì)胞，但暫時還未在人體內(nèi)產(chǎn)生bNAbs，尋找更加有效的免疫原仍是疫苗設(shè)計的難點(diǎn)。在被動免疫的臨床試驗中，機(jī)體可表現(xiàn)出一定的抗感染能力，但這種抗感染能力對不同毒株的作用有限，提高抗體對多種毒株的抗感染能力需進(jìn)一步深入研究。將bNAbs 應(yīng)用至HIV-1 感染的治療中發(fā)現(xiàn)，機(jī)體易產(chǎn)生病毒逃逸，將抗體與抗轉(zhuǎn)錄藥物或TLR7 激動劑等藥物聯(lián)用可對病毒產(chǎn)生長期抑制，減少病毒逃逸，因此多種治療方式聯(lián)用可能成為未來治療HIV-1感染的趨勢。