李子鴻，曾粵睿，封鑫宇，戴欣晴，劉子惠，于 倩，田 露

天津中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，天津 301617

中醫(yī)認(rèn)為腎為先天之本。腎氣與身體的生長發(fā)育關(guān)系密切。頭發(fā)作為身體的一部分，其正常的生理發(fā)育與病理狀態(tài)也從一定程度上反映著腎氣的變化。早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就有“腎其華在發(fā)”“腎氣盛，齒更發(fā)長”“腎氣實(shí)，發(fā)長齒更”“腎氣衰，發(fā)墮齒槁”等記載。由于發(fā)與腎的關(guān)系為中醫(yī)的原創(chuàng)思維，故一直以來的研究也在一定程度上局限于對歷代醫(yī)家注釋的研究，運(yùn)用中醫(yī)思維理論進(jìn)行詮釋，而現(xiàn)代醫(yī)學(xué)臨床實(shí)踐的內(nèi)容較少。筆者擬在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)上運(yùn)用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究，對中醫(yī)經(jīng)典理論進(jìn)行現(xiàn)代詮釋。

Wnt 信號是由配體蛋白質(zhì)Wnt 和膜蛋白受體結(jié)合激發(fā)的一組多下游通道的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。通過研究，筆者發(fā)現(xiàn)Wnt 信號表達(dá)量的變化與頭發(fā)生長脫落、斑白有一定的聯(lián)系性。中醫(yī)腎“其華在發(fā)”的現(xiàn)代研究可將Wnt 信號作為突破口，故本文從發(fā)的生理、病理及其治療用藥等方面進(jìn)行分析，以供同道參考斧正。

1 發(fā)之生理

1.1 Wnt 信號與發(fā)長、發(fā)落《素問·六節(jié)臟象論篇》中提到：“腎者……其華在發(fā)?！泵鞔t(yī)家張景岳的《類經(jīng)》載有：“發(fā)為精血之余，精髓充滿，其發(fā)必榮，故榮在發(fā)?！闭f明腎精充盛，化生為血，上榮頭頂，故頭發(fā)生長?！端貑枴ど瞎盘煺嬲撈酚志唧w論述了頭發(fā)生長與人的年齡之間的關(guān)系：“女子七歲，腎氣盛，齒更發(fā)長……五七，陽明脈衰，面始焦，發(fā)始墮”“丈夫八歲，腎氣實(shí)，發(fā)長齒更……五八，腎氣衰，發(fā)墮齒槁”即女童7～13 歲、男童8～15歲，腎氣充實(shí)，頭發(fā)生長迅速。女子35～41歲、男子40～47 歲，腎氣開始衰敗，頭發(fā)出現(xiàn)分叉，易折，頭發(fā)密度稀疏等。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)頭發(fā)的生長主要依靠毛囊，毛囊是人體內(nèi)結(jié)構(gòu)和細(xì)胞成份中最復(fù)雜的微小器官。Wnt 信號是影響頭發(fā)生長的重要因素，Wntl0b 能夠通過經(jīng)典的Wnt/β-catenin（β-連環(huán)蛋白）信號通路作用于人毛乳頭細(xì)胞，并恢復(fù)高傳代人毛乳頭細(xì)胞聚集性漩渦狀的生長特性，從而維持人毛乳頭細(xì)胞的誘導(dǎo)能力［1］。β-catenin 和胰島素樣生長因子家族是經(jīng)典的Wnt 信號通路兩個下游蛋白［2］，其中β-catenin能促進(jìn)毛囊干細(xì)胞從休止期向增殖期轉(zhuǎn)變，啟動毛發(fā)周期［3］。胰島素樣生長因子1可以作用于毛乳頭和表皮細(xì)胞、毛母質(zhì)細(xì)胞，直接促進(jìn)細(xì)胞增殖和生長，進(jìn)而促進(jìn)頭發(fā)生長?？梢?，Wnt 信號在頭發(fā)生長脫落過程中起到了重要作用。

同時，從時間上看，Wnt 信號在青少年生長發(fā)育期呈高表達(dá)量，進(jìn)入生長期毛囊增多，故頭發(fā)密度增加，在毛囊生長期，Wnt10 信號的表達(dá)含量明顯高于其他時期［4］。通過分析Wnt 信號與腎氣對于頭發(fā)生長作用的相似性和Wnt信號與腎氣在頭發(fā)生長脫落時間的聯(lián)系性，筆者認(rèn)為：Wnt信號表達(dá)量的多少或與腎氣的盛衰存在正相關(guān)。

1.2 Wnt 信號與白發(fā)《素問·上古天真論篇》中記載：“六七，三陽脈衰於上，面皆焦，發(fā)始白”“六八，陽氣衰竭於上，面焦，發(fā)鬢頒白”，《諸病源候論》曰：“足少陰腎經(jīng)，氣盛則發(fā)潤而黑”“腎氣弱，則骨髓枯竭，故發(fā)變白也?！笨梢姲l(fā)色與腎的關(guān)系也是十分密切的，腎陽為一身之元陽，腎陽衰微則全身陽氣減少，而頭為諸陽之匯，當(dāng)腎陽衰微，陽氣減少，白發(fā)始生。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，白發(fā)的產(chǎn)生與黑色素分泌過少有關(guān)。頭發(fā)的顏色與黑素細(xì)胞合成、黑色素的量有關(guān)［5］，在黑色素細(xì)胞中，Wnt信號的表達(dá)增加可使下游因子β-catenin和淋巴樣增強(qiáng)因子1增多，β-catenin與淋巴樣增強(qiáng)因子1都能與小眼畸形相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子（microphthalmia-associated transcription factor，MITF）基因啟動子的靶位點(diǎn)結(jié)合，從而使MITF 含量增加［6-7］，而MITF 在黑色素的合成中起到關(guān)鍵作用，可以同時控制3 個重要的色素酶：酪氨酸酶、酪氨酸酶關(guān)聯(lián)蛋白1、酪氨酸酶關(guān)聯(lián)蛋白2［8-9］。這幾個色素酶是色素合成中必不可少的部分，經(jīng)過一系列的反應(yīng)將酪氨酸轉(zhuǎn)化為黑色素。

女性“六七”（42～48 歲）、男性“六八”（48～56 歲）之后頭發(fā)會逐漸花白，中醫(yī)認(rèn)為這是腎氣虛衰、腎陽不足所致。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明：Wnt信號減少導(dǎo)致MITF 基因表達(dá)含量減少，最終使黑色素合成減少，進(jìn)而出現(xiàn)白發(fā)。故筆者根據(jù)其對于頭發(fā)斑白作用的相似性推斷：Wnt信號的表達(dá)量與腎氣的盛衰有一定相關(guān)性，主要表現(xiàn)在人體內(nèi)Wnt信號減少與腎氣虛衰有相似的表現(xiàn)。

2 發(fā)之病理與治療

2.1 Wnt 信號與休止期脫發(fā)休止期脫發(fā)是一種彌漫性的、非瘢痕性脫發(fā)。毛囊的周期性生長主要分為3 個階段，生長期、退行期、休止期。毛囊進(jìn)入休止期，則頭發(fā)掉落。在正常情況下，人的頭發(fā)90%～95%處于生長期，生長期一般持續(xù)2～6年，5%～10%處于休止期，此期一般持續(xù)3個月［10］。通常生理狀態(tài)下，人的頭發(fā)大多處于持續(xù)生長的狀態(tài)，處于退行期、休止期的比例很少，而休止期脫發(fā)的患者則出現(xiàn)生長期毛囊比例減少，且退行期、休止期毛囊增加的狀態(tài)，故頭發(fā)脫落速度加快。研究發(fā)現(xiàn)，休止期脫發(fā)在分子表達(dá)增面上Wnt信號表達(dá)明顯減少，認(rèn)為Wnt信號表達(dá)減少是導(dǎo)致頭發(fā)密度減少型脫落，或者局部密集型脫落的主要原因［10］。

目前中醫(yī)將這一類型的脫發(fā)大多辨證為肝腎不足、腎虛血虧、脾腎陽虛等類型，治療此類脫發(fā)常使用淫羊藿、補(bǔ)骨脂、杜仲等具有補(bǔ)腎填精功效的藥物，同時也有使用烏頭、附子等具有溫腎陽作用的藥物，而這些藥物經(jīng)現(xiàn)代學(xué)藥理學(xué)研究表明，對治療脫發(fā)有確切的療效。如：淫羊藿中的淫羊藿苷能夠上調(diào)Wnt/β-catenin信號通路和mRNA蛋白表達(dá)［11］。在體外實(shí)驗中發(fā)現(xiàn)補(bǔ)骨脂酚和補(bǔ)骨脂黃酮均能劑量依賴性地升高成骨細(xì)胞Wnt 通路的相關(guān)蛋白Wnt3a、LRP5 和β-catenin 的表達(dá)，提示補(bǔ)骨脂酚可能通過上調(diào)Wnt/β-catenin 信號通路來增加頭發(fā)的增長［12］。杜仲提純物可以下調(diào)Wnt信號的抑制因子，從而影響Wnt/β-catenin 信號通路的表達(dá)［13］。PARK 等［14］發(fā)現(xiàn)附子、烏頭等中藥的提取物可以激活Wnt/β-catenin 信號通路或增強(qiáng)β-catenin 轉(zhuǎn)錄，使之促進(jìn)毛乳頭細(xì)胞的活動，從而使頭發(fā)生長。

通過上述研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)用各類補(bǔ)腎填精、溫補(bǔ)腎陽的藥物，均可以提升Wnt 信號的表達(dá)量，進(jìn)而促進(jìn)頭發(fā)的生長。由此可見，Wnt 信號與中醫(yī)腎氣存在密切的聯(lián)系。

2.2 Wnt 信號、MlTF 與白發(fā)目前，學(xué)者普遍認(rèn)為白發(fā)的病因病機(jī)可歸納為：肝腎不足、氣血虧虛、濕熱內(nèi)蘊(yùn)、腎精虧虛、精血不足、氣滯血瘀。主要責(zé)之于肝、脾、腎三臟，其中與腎關(guān)系更為密切［15］。因此，中醫(yī)對于早白發(fā)的治療主要以補(bǔ)腎填精、溫補(bǔ)腎陽為主，常用藥物為何首烏、黑芝麻、淫羊藿、補(bǔ)骨脂，常用方劑有六味地黃方加減等。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎中藥何首烏的主要有效成分為二苯乙烯苷，其能作用于黑色素細(xì)胞，使MITF 的表達(dá)含量提升，從而使酪氨酸酶含量上升增加黑色素的合成；黑芝麻其水提物作用于在B16 黑素瘤細(xì)胞時能濃度依賴性地增加酪氨酸酶活性和黑素生成量，并促進(jìn)酪氨酸酶和小眼相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子MITF 在轉(zhuǎn)錄和翻譯水平上的表達(dá)［16-18］；淫羊藿、補(bǔ)骨脂等補(bǔ)腎中藥可以通過促進(jìn)Wnt 信號通路來提高M(jìn)ITF 基因的表達(dá)含量，當(dāng)MITF 的表達(dá)含量上升會提高酪氨酸酶轉(zhuǎn)錄的激活，來達(dá)到隨后的誘導(dǎo)黑色素的合成［7］。

在成方研究上，六味地黃類方是典型的補(bǔ)腎良方。趙光［19］研究表明六味地黃通絡(luò)方能促進(jìn)M14 黑色素瘤細(xì)胞的增殖，其影響與含藥血清濃度呈正相關(guān)。同時六味地黃通絡(luò)方能增強(qiáng)M14 黑色素瘤細(xì)胞酪氨酸酶的活性，促進(jìn)M14 黑色素瘤細(xì)胞黑色素的合成。

由上推斷，Wnt 信號與MITF 的作用與腎氣的調(diào)節(jié)有相關(guān)性，其具體體現(xiàn)在補(bǔ)腎藥物可以促進(jìn)Wnt 信號的表達(dá)與MITF 的上升，從而使黑色素含量上升。

3 結(jié)論

綜上，筆者從發(fā)的生理、病理及治療三個方面，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)相關(guān)研究成果，進(jìn)行分析得出結(jié)論如下：Wnt 信號、MITF 在頭發(fā)生長過程中與“腎氣”作用有較大相關(guān)性，且Wnt 信號、MITF 水平與腎氣盛衰存在一定規(guī)律。

經(jīng)典理論的現(xiàn)代化探索隱秘而深奧，作為后學(xué)需通過研學(xué)和實(shí)踐將經(jīng)典中的精華利用現(xiàn)代科學(xué)信息進(jìn)行解說，以賦予經(jīng)典理論新生力量，推動理論創(chuàng)新的不斷發(fā)展。