楊 堃，李璐秀

中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九七〇醫(yī)院藥劑科，山東 煙臺 264000

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）是臨床常見致病菌，能產(chǎn)生多種毒素、酶及抗原蛋白，具有較強的致病力，能引起皮膚軟組織感染、血流感染及全身各臟器感染，難治性顯著增加，目前已成為院內(nèi)和社區(qū)感染的主要病原菌之一［1］。與醫(yī)院獲得性耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（HA-MRSA）相比，社區(qū)獲得性耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus，CA-MRSA）菌株P(guān)VL（Pantone Valentineleucocidin）毒力基因的攜帶率高于HA-MRSA［2］，PVL 是一種殺白細(xì)胞的外毒素，由噬菌體攜帶后與金黃色葡萄球菌染色體結(jié)合，可破壞人體白細(xì)胞及組織，在兒童和成人患者產(chǎn)生壞死性皮膚損害和壞死性肺炎等。本文通過介紹臨床藥師對1 例MRSA 引起的皮膚軟組織感染患兒抗感染治療效果不佳的原因進(jìn)行分析總結(jié)，旨在促進(jìn)臨床合理用藥，縮短患者住院時間，為臨床藥師參與兒童感染患者的抗菌治療提供參考。

1 病歷摘要

患兒，10 月齡，女，體重9 kg，因發(fā)熱2 d，偶有咳嗽，于2021 年1 月7 日入院。患兒2 d 前無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫達(dá)39.7 ℃，偶有咳嗽，無畏寒、寒戰(zhàn)，服“退熱藥（具體不詳）”，體溫可以暫時下降，數(shù)小時后再次升高，體溫波動于37～40℃，無喘息，無皮疹，無嘔吐、腹瀉，無尿頻、尿急、排尿哭鬧，給予“替卡西林鈉克拉維酸鉀1 d”治療，仍反復(fù)發(fā)熱。

患兒既往史、過敏史、個人史均無特殊。入院查體：體溫（T）39.5℃，脈搏（P）120次/分，呼吸（R）26次/分，體重（WT）9 kg，血氧飽和度（SPO2）98%。神志清，精神可，無其他陽性體征。胸部X片示：雙肺紋理增粗，伴隨紋理走形可見多發(fā)小斑片狀影。實驗室檢查：白細(xì)胞計數(shù)（WBC）18.75×109/L，中性粒細(xì)胞百分比（N）82%，血小板（PLT）405×109/L，C-反應(yīng)蛋白（CRP）287.83 mg/L。入院診斷為，（1）膿毒血癥；（2）支氣管肺炎。

2 主要治療經(jīng)過

患兒入院后完善相關(guān)檢查。初始給予注射用鹽酸頭孢替安0.45 g ivgtt q8 h 抗感染治療。入院第3 d，體溫仍不穩(wěn)定，體溫最高38.6℃，左下肢腫脹，分界明顯，皮溫略高，活動尚可。實驗室檢查：WBC 13.27×109/L、PLT 411 × 109/L、CRP 165.7 mg/L、血 清 淀 粉 樣 蛋 白A（SAA）＞320 mg/L、降鈣素原（PCT）0.68 ng/ml。左下肢超聲示：左側(cè)下肢皮下組織水腫樣改變。臨床藥師查房建議：患兒各項炎癥指標(biāo)仍明顯高于正常值，且左下肢腫脹、發(fā)紅，皮溫略高，癥狀未減輕，皮膚軟組織感染可考慮革蘭氏陽性球菌感染的可能，并密切觀察病情、完善細(xì)菌培養(yǎng)等。臨床醫(yī)師未予調(diào)整治療方案。入院第5 d，血培養(yǎng)示MRSA，藥敏結(jié)果：對糖肽類（如萬古霉素）、噁唑烷酮類（如利奈唑胺）、喹諾酮類（如環(huán)丙沙星）、氨基糖苷類（如慶大霉素）、抗結(jié)核藥（利福平）以及四環(huán)素類敏感。對苯唑西林、克林霉素、青霉素耐藥。血常規(guī)WBC 12.75×109/L、N% 43.7%、PLT 711×109/L、CRP 29.0 mg/L、SAA 44.2 mg/L、PCT 0.13 ng/mL。臨床藥師查房建議：（1）入院前家長曾多次帶患兒去社區(qū)診所進(jìn)行推拿，血培養(yǎng)示MRSA，考慮血培養(yǎng)結(jié)果可信程度較高。（2）結(jié)合藥敏結(jié)果，推薦選用對MRSA有強大抗菌活性的藥物，如萬古霉素或利奈唑胺，但還應(yīng)結(jié)合抗菌藥物藥代動力學(xué)/藥效學(xué)及特殊人群藥代動力學(xué)特征選擇適宜的抗菌藥物。（3）考慮備選抗菌藥物的不良反應(yīng)。萬古霉素具有耳、腎毒性，應(yīng)定期監(jiān)測腎功能。利奈唑胺可使血小板減少，應(yīng)定期監(jiān)測血小板。

臨床醫(yī)師根據(jù)病原菌的結(jié)果及指南推薦選擇萬古霉素0.18 g ivgtt q12 h進(jìn)行治療。萬古霉素抗感染治療3 d，左下肢膝蓋腫脹較前緩解不明顯，小腿皮溫高。實驗室檢查：WBC 13.43×109/L、PLT 838×109/L、N 72.2%、CRP 12.1 mg/L、SAA 21.0 mg/L。第二次血培養(yǎng)再次檢出MRSA，藥敏結(jié)果同上。測得患兒萬古霉素第四劑給藥前30 min 血藥谷濃度為4.5 mg/L。影像學(xué)顯示病灶較前進(jìn)展，體溫仍不穩(wěn)定，在38.4～39.5 ℃之間波動，抗感染治療效果欠佳。臨床藥師查房建議：（1）停用萬古霉素，推薦改用利奈唑胺抗感染治療。由于該患者為10月齡嬰兒，血漿清除率和分布容積增大，血清藥物濃度和AUC降低，推薦的利奈唑胺給藥劑量為30 mg/kg/d，q8 h，即為利奈唑胺注射液0.09 g ivgtt q8 h；（2）使用期間注意監(jiān)測血小板。臨床醫(yī)師接受建議。入院治療17 d 后，患兒體溫正常，未再出現(xiàn)咳嗽，左下肢腫脹基本緩解，皮溫基本正常，好轉(zhuǎn)出院。

3 討論

3.1 細(xì)菌藥敏性分析

根據(jù)中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九七〇醫(yī)院《2020 年醫(yī)院細(xì)菌檢出與耐藥分析》顯示，金黃色葡萄球菌總檢出率為13.86%（192/1385）。未發(fā)現(xiàn)對萬古霉素及利奈唑胺耐藥的金黃色葡萄球菌。皮膚軟組織感染以金黃色葡萄球菌為主，需要重視早期的病原學(xué)檢查，早期抗菌藥物的選擇需要根據(jù)患者臨床表現(xiàn)、病程以及當(dāng)?shù)丶?xì)菌流行情況經(jīng)驗性選擇用藥，待獲得細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果后，再根據(jù)藥敏結(jié)果選擇抗菌藥物。

3.2 抗感染藥物的選擇

患兒既往體健，近期無外傷史，此次發(fā)病病情進(jìn)展快，左下肢膿腫、皮溫高、體溫不穩(wěn)定，初期經(jīng)過積極的抗感染治療后效果不佳，入院后兩次血培養(yǎng)均支持MRSA引起的感染。根據(jù)美國疾病控制與預(yù)防中心的鑒別標(biāo)準(zhǔn)：（1）入院后48 h內(nèi)的送檢標(biāo)本中檢測出MRSA；（2）在過去一年內(nèi)無住院、外科手術(shù)、透析、入住家庭病房、使用護(hù)理設(shè)施等；（3）無持續(xù)性留置導(dǎo)管或經(jīng)皮進(jìn)入身體的醫(yī)療裝置。該患兒同時滿足上述條件，考慮為CA-MRSA 感染的可能。根據(jù)指南［3］推薦，MRSA引起的兒童復(fù)雜的皮膚軟組織感染（cSSTIs）可選擇利奈唑胺抗感染治療，該患兒10 月齡（＜12 歲）給予10 mg/kg，口服或靜脈滴注，q8 h?；純涸诿鞔_為MRSA 引起的皮膚軟組織感染，且用藥前未有骨髓抑制的情況下，選用利奈唑胺治療有足夠的依據(jù)。

3.3 萬古霉素抗感染的合理性評價

患兒使用萬古霉素抗感染治療3 d，左下肢膿腫、皮溫高等臨床癥狀未見明顯緩解，體溫仍不穩(wěn)定，最高體溫達(dá)到39.5℃，第一次測得的萬古霉素谷濃度為4.5 mg/L（＜10mg/L）。臨床藥師分析，治療效果欠佳的原因包括：（1）萬古霉素為時間依賴性糖肽類抗菌藥物，半衰期約為6 h，萬古霉素血藥谷濃度應(yīng)保持在10 mg/L以上，否則易誘發(fā)耐藥［4］。盡管成人的數(shù)據(jù)支持以上結(jié)論，但在不同年齡段的兒童中，萬古霉素給藥方案及達(dá)到目標(biāo)濃度（谷濃度＞10 mg/L）的數(shù)據(jù)是有限的［5］。最新指南推薦為兒童或新生兒的目標(biāo)穩(wěn)態(tài)谷濃度維持在5～15 mg/L［6］，但該患兒萬古霉素谷濃度仍低于目標(biāo)值。嬰幼兒的萬古霉素治療方案一般為經(jīng)驗制訂，未達(dá)標(biāo)者臨床療效較差，經(jīng)驗性多次調(diào)整萬古霉素給藥劑量反而會顯著延長治療時間［7］。并且，在實際臨床中，嬰幼兒應(yīng)用萬古霉素的血藥谷濃度也是很難達(dá)到目標(biāo)谷濃度的。導(dǎo)致兒童萬古霉素血藥谷濃度不達(dá)標(biāo)的可能原因：萬古霉素為親水性抗菌藥物，不易通過脂質(zhì)細(xì)胞膜，主要分布于血液與體液中，其表觀分布容積偏大。嬰幼兒與成人相比，有較高的細(xì)胞外液量，藥物在組織內(nèi)及血漿的濃度偏低［8-9］。（2）萬古霉素對該患兒的MRSA感染治療的效果欠佳，考慮與感染部位治療藥物選擇不適宜有關(guān)［10-11］?？咕幬锏寞熜в煽咕幬镌诟腥静课坏臐舛葲Q定［12］，萬古霉素主要分布在血液與體液中，更適合血流感染。相比于萬古霉素，利奈唑胺屬于親脂性抗菌藥物，主要分布于脂肪組織，一般用于顱內(nèi)、肺部和皮膚軟組織感染。研究結(jié)果提示［13-14］，利奈唑胺在治療革蘭陽性球菌皮膚軟組織感染中，無論是臨床治愈率還是MRSA清除率，均優(yōu)于萬古霉素。因此，以上兩方面可能是造成患兒應(yīng)用萬古霉素抗感染治療失敗的原因。

3.4 利奈唑胺抗感染的合理性評價

利奈唑胺為噁唑烷酮類抗菌藥物，對包括MRSA在內(nèi)的革蘭陽性菌有強大的抗菌活性，能夠很好地清除病菌［12］。相較于萬古霉素，利奈唑胺有如下優(yōu)勢：（1）利奈唑胺腎毒性小，腎功能不全發(fā)生率明顯低于萬古霉素［14］。（2）血漿或血清中＞50%的利奈唑胺可以穿透到感染組織，組織穿透能力強［15］。

應(yīng)用利奈唑胺治療時，發(fā)生血小板減少的危險因素包括高齡、長時間用藥（10～14 d）及腎功能不全［16］。該患兒入院查體血小板較高，用藥療程未超過10 d，使用時嚴(yán)格地進(jìn)行血小板的監(jiān)測，患兒并未發(fā)生血小板減少現(xiàn)象。

4 小結(jié)

縱觀整個治療過程，對于CA-MRSA 復(fù)雜的皮膚軟組織感染患兒的抗感染治療，首先在抗菌藥物品種選擇上要覆蓋可能致病菌，且該品種的不良反應(yīng)盡可能較少；其次，組織分布是影響抗菌藥物臨床療效的一個因素，針對不同感染部位選擇適宜的治療藥物。臨床藥師通過多次參與臨床會診，充分利用所掌握的藥學(xué)知識，與臨床醫(yī)生及護(hù)士共同為MRSA患者制定個體化給藥方案，進(jìn)而更加充分認(rèn)識到CA-MRSA 時代兒童復(fù)雜的皮膚軟組織感染治療原則及臨床思維。