傅玲玲 單鵬飛 康英秀

Kallmann 綜合征（kallmann syndrome，KS）是一種罕見的遺傳性疾病，首次描述于1856 年，后來由卡爾曼在1944 年進(jìn)行研究。主要表現(xiàn)為嗅覺-生殖器發(fā)育不良，與嗅球發(fā)育不全和性腺功能減退有關(guān)[1]。男女發(fā)病率比例為5∶1，男性為1∶8000，女性為1∶40000[2]。KS 發(fā)病率低，臨床上較少見，KS 伴前列腺缺如臨床更是罕見報(bào)道。筆者在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院進(jìn)修期間于2021 年11 月23 日收治1例KS 伴前列腺缺如患者，現(xiàn)結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)對其臨床資料進(jìn)行回顧性分析，報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者，男，32 歲，未婚未育，自幼嗅覺缺失，青春期第二性征發(fā)育至今不全，右側(cè)睪丸缺如，左側(cè)睪丸時(shí)隱時(shí)現(xiàn)，陰莖短小，自訴可有勃起，有遺精，未見喉結(jié)，未變聲，無胡須，腋毛陰毛稀疏，18 歲時(shí)身高約170 cm，仍持續(xù)增長。2021 年10 月曾于浙江省中醫(yī)院就診，診斷為KS，服用十一酸睪酮每日80 mg，2周余，目前已停藥，此次為進(jìn)一步診治，且自訴有生育需求，收住入院。出生時(shí)無難產(chǎn)史，患者父母體健，非近親結(jié)婚，有1 兄，體健，正常婚育，否認(rèn)家族內(nèi)類似病史。查體：身高：185 cm，體質(zhì)量：86 kg，上部長：88 cm，下部長：97 cm，臂展：197 cm。臂展-身高＞5 cm，上部長/下部長＜1，查體合作，對答切題，嗅覺缺失，雙側(cè)睪丸未見，陰莖短小，未見喉結(jié)，未變聲，無胡須，腋毛陰毛稀疏，Tanner 分期[3]1 期。輔助檢查：（1）常規(guī)檢查：生化：鉀4.09 mmol/L、鈉140.2 mmol/L、鈣2.58 mmol/L↑、鎂0.92 mmol/L、磷1.44 mmol/L、白蛋白45.5 g/L、堿性磷酸酶138 U/L↑、總膽固醇4.25 mmol/L、三酰甘油1.99 mmol/L↑。骨代謝指標(biāo)：骨鈣素80.3 μg/L↑、β 膠原降解產(chǎn)物2291.0 ng/L↑、總I 型膠原氨基端前肽315.0 μg/L↑、25 羥基維生素D：16.8 μg/L↓。血常規(guī)、尿常規(guī)、凝血譜、肝腎功能、血糖、心肌酶譜、免疫球蛋白、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、血沉、腫瘤標(biāo)志物等無明顯異常。（2）性激素水平：泌乳素（PRL）140.35 mIU/L、黃體生成素（LH）＜0.30 IU/L↓、卵泡刺激素（FSH）2.27 IU/L、睪酮（T）0.58 nmol/L↓；雌二醇（E2）97.26 pmol/L。（3）促性腺激素釋放激素（GnRH）激發(fā)試驗(yàn)：提示性腺軸未啟動(dòng)。人絨毛膜促性腺激素（HCG）激發(fā)試驗(yàn)：提示睪丸間質(zhì)細(xì)胞功能較差。（4）其他相關(guān)激素及化驗(yàn)：血皮質(zhì)醇（8am-4pm-0am）：295.9-95.2-25.0 nmol/L，促腎上腺皮質(zhì)激素（8am-4pm-0am）：34.4-13.0-13.6 pg/mL，甲狀腺激素：游離甲狀腺（FT4）13.27 pmol/L、高敏促甲狀腺素（TSH）1.76 mIU/L，甲狀旁腺素（PTH）29.45 pg/mL，血尿滲透壓、生長激素（GH）、促生長因子（IGF-1）等均無明顯異常。（5）影像學(xué)檢查：①鼻竇增強(qiáng)MRI：A、雙側(cè)上頜竇、篩竇炎癥并左側(cè)上頜竇粘膜下囊腫；B、雙側(cè)嗅溝內(nèi)未見嗅球，雙側(cè)嗅束顯示不清，考慮為先天性發(fā)育異常可能性大。②垂體增強(qiáng)MRI：垂體右側(cè)異常信號(hào)影（5 mm×5 mm），考慮垂體微腺瘤可能。③泌尿系B 超：左側(cè)會(huì)陰部皮下低回聲結(jié)節(jié)，睪丸？；右側(cè)睪丸、雙側(cè)附睪未探及、精索未探及；左腎、左側(cè)輸尿管、膀胱未見明顯異常；前列腺未顯示。右腎未探及。④骨齡片：左手第2～5 掌骨遠(yuǎn)端及近節(jié)指骨近端骨骺線可見。骨齡約15～16 歲。⑤骨密度：Z 值-2.9，骨質(zhì)疏松。⑥全腹部增強(qiáng)CT：脂肪肝；右腎區(qū)強(qiáng)化結(jié)節(jié)，發(fā)育不良的右腎可能，右側(cè)似見輸尿管盲端；前列腺、右側(cè)精囊顯示不明確；右陰囊處睪丸未見顯示，右側(cè)髂腰肌前方小結(jié)節(jié)（右睪丸？）；左側(cè)陰囊上部結(jié)節(jié)。⑦胸部CT：兩肺下葉背側(cè)墜積性改變。心電圖正常。（6）染色體檢查：46，XY，21pstk+。

診斷和治療：目前該患者KS 診斷明確，建議泌尿科右側(cè)髂腰肌前方小結(jié)節(jié)切除明確是否睪丸，并評估隱睪情況，擬定具體治療方案。予HCG 2000 IU肌注1 周2 次治療，仍在隨訪中，后續(xù)根據(jù)患者臨床表現(xiàn)、復(fù)查激素水平及生育要求，予以聯(lián)合尿促性素（HMG）治療或脈沖式GnRH 治療。前期予HCG 促進(jìn)雄激素分泌，必要時(shí)后續(xù)補(bǔ)充雄激素治療。患者骨密度提示：Z 值-2.9，診斷為繼發(fā)性骨質(zhì)疏松，考慮性腺功能減退所致性激素缺乏為其主要原因，予以病因治療，同時(shí)予基礎(chǔ)治療及抗骨質(zhì)疏松治療。

2 討論

Kallmann 綜合征（KS）是伴有嗅覺減退或缺失的特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥（idiopathic hypogonadotrophic sexsual hypofunction，IHH），而IHH 是指因先天性下丘腦促性腺激素釋放激素（GnRH）神經(jīng)元功能受損，GnRH 合成、分泌或作用障礙，導(dǎo)致垂體分泌促性腺激素減少，進(jìn)而引起性腺功能不足的疾病。臨床根據(jù)患者是否合并嗅覺障礙將IHH 分為兩大類：伴有嗅覺受損者稱為Kallmann綜合征（KS）；嗅覺正常者，稱為嗅覺正常的IHH（normosmic IHH，nIHH）[4]。KS 是一種遺傳異質(zhì)性疾病，包括x 連鎖隱性遺傳、常染色體顯性遺傳和常染色體隱性遺傳。隨著基因篩查的接受度增加及遺傳學(xué)的發(fā)展，目前已有超過24 個(gè)基因被鑒定為與IHH 相關(guān)[5]，其中約有10 種基因與KS 相關(guān)[6]，對以下6 種基因研究相對比較透徹：嗅覺因子1（anosmin 1，ANOS1；OMIM #300836）、成纖維細(xì)胞生長因子受體1（fibroblast growth factor receptor 1，F(xiàn)GFR1；OMIM#136350）、前動(dòng)力蛋白受體2（prokineticin receptor 2，PROKR2；OMIM #607212）、前動(dòng)力蛋白2（prokineticin 2，PROK2；OMIM #607002）、染色質(zhì)解旋酶DNA 結(jié)合蛋白7（chromodomain helicase DNA binding protein 7，CHD7；OMIM #608892）、成纖維細(xì)胞生長因子8（fibroblast growth factor 8，F(xiàn)GF8；OMIM#600483）[7]。KS 具有高度的臨床異質(zhì)性，第二性征發(fā)育不全的嚴(yán)重程度不盡相同，嗅覺減退的程度不一，且具有不同的臨床表型。有研究對KS 基因型與臨床表型進(jìn)一步分析，列出了KS 相關(guān)致病基因定位、遺傳方式、所占比例以及所引起的主要并發(fā)癥情況。提出根據(jù)遺傳方式和表型初步判斷其可能致病基因很重要，同時(shí)還有很多基因和未知的致病機(jī)制和因素有待研究[8]。

針對此例患者，除具有典型的KS 表現(xiàn)（性腺功能減退、嗅覺缺失、磁共振提示嗅球缺如等），還具有其特殊的并發(fā)癥，包括：雙側(cè)隱睪、獨(dú)腎、前列腺缺如、垂體微腺瘤、骨質(zhì)疏松等，臨床罕見KS 伴前列腺缺如的報(bào)道，該病例表現(xiàn)的一個(gè)局限性是缺乏基因篩查（患者考慮經(jīng)濟(jì)原因拒絕）。Salian-Mehta 等[9]研究發(fā)現(xiàn)AXL 基因與生殖系統(tǒng)發(fā)育密切相關(guān)。有研究提示ANOS1 突變的KS 患者，小陰莖、隱睪和小睪丸的發(fā)生率很高[10-11]。具有ANOS1 突變的KS 患者還有一些非生殖特征，包括單側(cè)腎缺如和聯(lián)帶運(yùn)動(dòng)（或鏡像運(yùn)動(dòng)）[12-13]。對于該病例，生殖系統(tǒng)嚴(yán)重發(fā)育不良，如前列腺缺如、精囊及附睪未及、隱睪、小陰莖，除此之外，還表現(xiàn)為獨(dú)腎、骨骺線未閉合、骨密度Z 值降低、骨質(zhì)疏松等，考慮性激素的嚴(yán)重缺乏為其原因之一，此外，推測可能非單基因突變，存在多致病基因的突變可能，從而加重疾病的表型嚴(yán)重程度及多樣性。也曾有學(xué)者提出KS 可能是一種多基因遺傳病，患者同時(shí)攜帶幾個(gè)基因突變很可能是由于這些基因突變單個(gè)作用致病性不夠強(qiáng)，不足以導(dǎo)致疾病的發(fā)生，需要幾個(gè)相關(guān)基因同時(shí)突變，在這些基因的協(xié)同作用下導(dǎo)致疾病的發(fā)生[14]，而這種理論是否也適用于同時(shí)攜帶幾個(gè)相關(guān)基因突變的KS 患者，尚待研究。垂體腺瘤是一種罕見的與KS 有關(guān)的疾病，在該病例中，它是一個(gè)無功能性的微腺瘤。這強(qiáng)調(diào)了需要對KS 患者的垂體區(qū)域進(jìn)行成像，以評估垂體發(fā)育不良、畸形或偶發(fā)腺瘤。該病例患者32 周歲，仍可見骨骺線，也是一種罕見的KS 并發(fā)情況，考慮與性腺功能減退所致性激素嚴(yán)重缺乏相關(guān)，后續(xù)補(bǔ)充激素后，可復(fù)查相關(guān)指標(biāo)以進(jìn)一步分析討論。

KS 男性患者目前治療方案主要有三種，包括睪酮替代、促性腺激素生精治療和脈沖式GnRH 生精治療。根據(jù)患者下丘腦-垂體-性腺軸的功能狀態(tài)以及患者的年齡、生活狀態(tài)和具體需求進(jìn)行選擇[15-16]。睪酮替代治療可促進(jìn)男性第二性征的恢復(fù)，但不能產(chǎn)生精子；促性腺激素治療可促進(jìn)自身睪丸產(chǎn)生睪酮和精子；脈沖式GnRH 治療通過促進(jìn)垂體分泌促性腺激素而促進(jìn)睪丸發(fā)育[17]，適合有生育需求患者，并且垂體前葉存在足夠數(shù)量的功能完整的促性腺激素細(xì)胞。該病例生殖系統(tǒng)嚴(yán)重發(fā)育不良，前列腺等附性腺缺如。筆者在查閱前列腺缺如相關(guān)文獻(xiàn)時(shí)，有報(bào)道1 例患者因手術(shù)無意中發(fā)現(xiàn)先天性前列腺缺如，但其有正常性生活史、外生殖器及生育史，可見前列腺缺如并未造成不育[18]，但附性腺缺如可導(dǎo)致無精癥，精液中的95%來自前列腺和精囊腺液，另外，附睪、輸精管或射精管發(fā)育不良可造成梗阻性無精子[19]。有文獻(xiàn)報(bào)道某些之前被告知不能生育的HH 患者，經(jīng)過多學(xué)科合作成功誘導(dǎo)生育的案例[20]。該病例患者可予睪酮替代治療，同時(shí)嘗試促性腺激素生精治療。患者存在隱睪，手術(shù)治療是隱睪癥的經(jīng)典治療方案，然而針對不同類型的隱睪癥及不同患者須采取不同手術(shù)治療方案，多學(xué)科評估，需要專業(yè)的醫(yī)護(hù)人員根據(jù)具體情況擬定，保證患者的手術(shù)安全[21]。該手術(shù)應(yīng)盡早施行，專家共識(shí)推薦，應(yīng)在12 月齡前，最遲在18 月齡前完成，手術(shù)時(shí)機(jī)將影響患者成年時(shí)精子及激素的產(chǎn)生[22]，強(qiáng)調(diào)早期診斷及盡早治療的重要性。

總之，KS 是一種遺傳和臨床顯著異質(zhì)性罕見疾病，具有不同的臨床表型，本文報(bào)道了1 例罕見的伴前列腺缺如的KS 病例，可提高臨床醫(yī)師對該病的認(rèn)識(shí)，在早期檢查發(fā)現(xiàn)異常時(shí)，能有更寬的診療思路，強(qiáng)調(diào)早期診斷，可結(jié)合基因、染色體的檢查，最好能在青春期前診斷。早期診斷后多學(xué)科聯(lián)合評估干預(yù)，盡早予以激素替代，可使患者恢復(fù)性腺功能甚至生育力，給患者帶來長期治療收益，提高患者的自尊心，更好地改善患者的生活質(zhì)量。