朱開潤, 解成蘭, 楊曉倩, 金文杰

(1. 南京醫(yī)科大學(xué), 江蘇 南京, 211166; 2. 徐州醫(yī)科大學(xué)附屬淮安醫(yī)院 麻醉科, 江蘇 淮安, 223002;3. 南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 麻醉科, 江蘇 南京, 210029)

疼痛是癌癥患者治療期間和之后最常見、復(fù)雜且持久的癥狀之一[1]。在癌癥治療期間,盡管癌癥治療相關(guān)疼痛的評(píng)估和管理工作有所增加,但疼痛患病率仍達(dá)55%[2], 嚴(yán)重影響患者的健康狀態(tài)和生活質(zhì)量。癌痛發(fā)生機(jī)制復(fù)雜,涉及腫瘤微環(huán)境、癌性骨痛(CIBP)、癌性內(nèi)臟痛、癌性神經(jīng)病理性疼痛和手術(shù)及化放療等腫瘤相關(guān)治療引起的疼痛,引起癌痛的原因和機(jī)制可隨病情的進(jìn)展而發(fā)生變化[3]。阿片類藥物可以為更高的疼痛程度提供足夠的鎮(zhèn)痛作用,但由于其副作用以及成癮性,可造成鎮(zhèn)痛不足[4]。因此,需要新的非阿片類藥物進(jìn)行癌癥疼痛治療,薈萃分析[5]表明,利多卡因輸注可用于治療阿片類藥物無效的難治性癌痛。本文就癌痛的機(jī)制和利多卡因治療癌痛的作用機(jī)制及其臨床應(yīng)用予以綜述,以期為難治性癌痛患者提供新的診療思路。

1 癌痛的機(jī)制以及利多卡因治療癌痛的機(jī)制

1.1 腫瘤、腫瘤微環(huán)境

癌癥疼痛受到腫瘤微環(huán)境的影響,這是一個(gè)由不同細(xì)胞類型(癌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞、白細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和神經(jīng)元)組成的復(fù)雜生態(tài)系統(tǒng)[6]。在腫瘤發(fā)展過程中,腫瘤細(xì)胞及其相關(guān)的基質(zhì)細(xì)胞可分泌多種活物質(zhì),包括神經(jīng)營養(yǎng)生長因子、三磷酸腺苷(ATP)、谷氨酸、前列腺素、內(nèi)皮素、細(xì)胞因子等,與神經(jīng)末梢傷害感受器上的特定受體結(jié)合,導(dǎo)致痛覺過敏和異常性疼痛痛閾降低。

1.1.1 酸性物質(zhì): 細(xì)胞外組織酸中毒通過直接的酸性刺激或作為缺血、炎癥、創(chuàng)傷或運(yùn)動(dòng)的結(jié)果引起疼痛[7]。骨痛是骨轉(zhuǎn)移癌癥患者最常見并發(fā)癥之一,骨骼的一個(gè)獨(dú)特特性是骨微環(huán)境是缺氧的,在缺氧的骨微環(huán)境下,骨內(nèi)轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞需要將能量代謝轉(zhuǎn)變?yōu)樘墙徒?以維持其侵襲性。由于糖酵解,質(zhì)子(H+)/乳酸在癌細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)中過量積累,并通過質(zhì)膜pH值調(diào)節(jié)因子如單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1和4(MCT1和MCT4)、碳酸酐酶和液泡型質(zhì)子泵(V-H+-ATP酶)積極分泌到細(xì)胞外空間,使骨轉(zhuǎn)移的腫瘤微環(huán)境呈酸性[8]。已知有多種受體可以檢測(cè)細(xì)胞外酸中毒,并在體感覺神經(jīng)元中表達(dá),如酸敏感離子通道(ASICs)、瞬時(shí)受體電位通道(TRP)[9]。這2個(gè)離子通道對(duì)酸性環(huán)境比較敏感,當(dāng)pH值下降時(shí)會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元興奮從而激活A(yù)SICs、TRP誘發(fā)疼痛[10]。QIAN H Y等[11]在大鼠骨癌痛(BCP)模型中發(fā)現(xiàn)大鼠L4-6背根神經(jīng)節(jié)(DRG)中ASIC3和TRPV1的表達(dá)明顯增強(qiáng),另外通過鞘內(nèi)注射CPZ(一種 TRPV1 抑制劑)或阿米洛利(一種ASIC拮抗劑)能顯著提高BCP大鼠對(duì)疼痛反應(yīng)的縮爪閾值。

HORISHITA R等[12]研究顯示當(dāng)瞬時(shí)受體電位香草素亞型3(TRPV3)通道在非洲爪蟾卵母細(xì)胞中表達(dá)時(shí),利多卡因可以抑制來自TRPV3通道的2-氨基乙氧基二苯硼酸鹽(2APB)激活電流。另外有研究[13]報(bào)道利多卡因在分離的大鼠隱神經(jīng)中使TRP錨蛋白1(TRPA1)離子通道脫敏,利多卡因?qū)RPA1通道的脫敏作用可能是其在神經(jīng)性疼痛中的鎮(zhèn)痛機(jī)制。

LIN J等[14]使用全細(xì)胞膜片鉗技術(shù)在培養(yǎng)的小鼠皮層神經(jīng)元中激活并記錄ASIC電流,檢查了利多卡因?qū)χ袊鴤}鼠卵巢細(xì)胞中表達(dá)的同源ASIC1a和ASIC2a電流的影響,發(fā)現(xiàn)利多卡因顯著抑制小鼠皮層神經(jīng)元中的ASIC電流,這種抑制是可逆的并且呈劑量依賴性。

1.1.2 神經(jīng)生長因子(NGF): NGF是誘導(dǎo)感覺和交感神經(jīng)生長的重要神經(jīng)營養(yǎng)因子,在腫瘤細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境的各種免疫細(xì)胞中高度表達(dá)[15]。NGF已被確定為疼痛的潛在治療靶點(diǎn), LIANG Z J等[16]利用人工合成的NGF單克隆抗體(DS002), 有效地阻斷NGF和原肌球蛋白受體激酶A (TrkA)之間的相互作用,進(jìn)而顯著減輕化療引起的周圍神經(jīng)病變(CIPN)動(dòng)物模型的疼痛。

WEINKAUF B等[17]研究了對(duì)受試者皮內(nèi)注射NGF后第7天和第21天利多卡因?qū)嵬撮撝岛蜋C(jī)械沖擊痛的影響,發(fā)現(xiàn)利多卡因劑量依賴性地減輕NGF治療部位的機(jī)械性疼痛,其機(jī)制可能是通過對(duì)鈉通道的阻斷。研究表明NGF會(huì)影響突觸傳遞并引起神經(jīng)性疼痛, ONIZUKA S等[18]利用靜止淋巴細(xì)胞胞體識(shí)別的突觸重建證明在NGF處理和突觸前細(xì)胞的動(dòng)作電位短暫爆發(fā)后,微型終板電位(MEPPs)自發(fā)事件的頻率和振幅都出現(xiàn)了短暫增加,在突觸重組期間使用利多卡因可顯著降低軸突生長和NGF引起的突觸興奮發(fā)生率。

1.1.3 炎癥細(xì)胞與細(xì)胞因子: 神經(jīng)炎癥與慢性疼痛的誘導(dǎo)和維持有關(guān),白細(xì)胞的激活和浸潤,激活的膠質(zhì)細(xì)胞和炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生驅(qū)動(dòng)炎癥信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng),導(dǎo)致傷害感受器的激活[19]。

SCHEFF N N等[20]在口腔癌小鼠的舌組織中發(fā)現(xiàn)了高濃度的炎癥細(xì)胞因子腫瘤壞死因子-α(TNF-α), 而通過抑制TNF-α信號(hào)傳導(dǎo)消除了口腔癌細(xì)胞系上清液誘發(fā)的功能性異常性疼痛并破壞了T細(xì)胞浸潤,結(jié)果表明TNF-α是口腔癌引起的傷害感受和炎癥的重要介質(zhì)。此外REMENIUK B等[21]將大鼠乳腺癌細(xì)胞注射到雌性大鼠的脛骨內(nèi)建立骨癌模型,發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞鼠脛骨內(nèi)的生長引起骨滲出物和血漿中IL-6水平的增加,產(chǎn)生持續(xù)的疼痛并誘發(fā)超敏反應(yīng)。而使用新型小分子拮抗劑TB-2-081抑制IL-6信號(hào)傳導(dǎo)可以緩解骨癌痛。

利多卡因具有抗炎作用,不僅可降低炎癥介質(zhì)的水平,還可以影響炎癥細(xì)胞。CASTRO I等[22]研究發(fā)現(xiàn)圍術(shù)期靜脈輸注利多卡因可以顯著降低患者手術(shù)結(jié)束時(shí)血清中IL-6、TNF-α、IL-1RA、IL-8、IL-17、HMGB-1和CRP的水平。利多卡因不僅可以抑制人外周血多形核細(xì)胞或中性粒細(xì)胞的啟動(dòng),還可抑制粒細(xì)胞黏附并防止粒細(xì)胞輸送至炎癥部位[23]。

1.1.4 谷氨酸、谷氨酸受體: 癌細(xì)胞經(jīng)歷許多代謝變化,包括谷氨酰胺分解代謝增加和參與谷氨酰胺分解的酶(包括谷氨酰胺酶)的過度表達(dá),這種線粒體酶介導(dǎo)谷氨酰胺分解,產(chǎn)生大量的細(xì)胞內(nèi)谷氨酸。此外,質(zhì)膜胱氨酸/谷氨酸逆向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白系統(tǒng)Xc-的上調(diào)可促進(jìn)癌細(xì)胞異常釋放谷氨酸。細(xì)胞外谷氨酸水平的增加進(jìn)而可激活外周神經(jīng)纖維上的TRPV1, 增強(qiáng)痛覺信號(hào)的傳遞[24]。研究[25]表明谷氨酸能信號(hào)傳導(dǎo)有助于癌癥疼痛,并且可能是與骨癌引起的疼痛相關(guān)的外周致敏和誘發(fā)的觸覺超敏反應(yīng)的一個(gè)因素。谷氨酸自身致傷害作用由離子型和代謝型谷氨酸受體介導(dǎo),在離子型谷氨酸受體中, N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體尤其與病理性疼痛信號(hào)有關(guān)[26]。NOTARTOMASO S等[27]發(fā)現(xiàn)通過光誘導(dǎo)激活腹基底丘腦中特定的5型代謝型谷氨酸受體拮抗劑(mGlu5), 可在突破性癌痛小鼠模型中產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。

研究[28]表明利多卡因可作用于NMDA受體,抑制損傷神經(jīng)纖維產(chǎn)生的自發(fā)沖動(dòng),從而下調(diào)疼痛傳遞途徑,除了受體介導(dǎo)的作用外,利多卡因還可以抑制大鼠皮層神經(jīng)末梢釋放谷氨酸[29]。另外FAZZARI J等[30]提出谷氨酸釋放抑制劑可作為新的靶向治療癌癥引起的骨痛的方法,用來治療阿片類藥物難治性骨痛。

1.2 CIBP

長期以來提出的CIBP的經(jīng)典機(jī)制是癌癥侵襲對(duì)感覺神經(jīng)(SNs)纖維的直接損傷或損傷,以及癌癥在骨髓腔內(nèi)擴(kuò)張導(dǎo)致骨膜機(jī)械拉伸而激活SNs纖維[31]。此外,研究[32]表明, CIBP與SNs的病理性神經(jīng)發(fā)生、重編程和軸突發(fā)生有關(guān),并與多種有害刺激(如骨腫瘤微環(huán)境中產(chǎn)生的生長因子、谷氨酸、神經(jīng)營養(yǎng)因子、細(xì)胞因子和趨化因子)致敏和激發(fā)SNs相關(guān)[33-34]。

1.2.1 利多卡因與NGF: NGF的高表達(dá)與CIBP密切相關(guān)。在動(dòng)物模型中,外源性NGF應(yīng)用、NGF過表達(dá)和抑制NGF降解可誘導(dǎo)機(jī)械性疼痛和熱痛覺過敏,而抑制NGF及其受體可以顯著抑制腫瘤的發(fā)展以及相關(guān)的自發(fā)和誘導(dǎo)的疼痛行為[35]。腫瘤細(xì)胞通過分泌高水平的NGF來誘導(dǎo)和驅(qū)動(dòng)軸突和神經(jīng)的產(chǎn)生和生長, NGF還刺激感覺神經(jīng)纖維和交感神經(jīng)纖維產(chǎn)生連接,并在腫瘤中形成神經(jīng)瘤樣結(jié)構(gòu),稱為神經(jīng)重編程[36]。

JI F等[37]通過切斷大鼠坐骨神經(jīng)建立周圍神經(jīng)損傷模型,證實(shí)利多卡因可以降低NGF的表達(dá)以及預(yù)防神經(jīng)瘤樣結(jié)構(gòu)的形成。LI B D等[38]將乳腺癌細(xì)胞皮下接種到小鼠體內(nèi),同時(shí)使用利多卡因治療小鼠并觀察腫瘤生長,發(fā)現(xiàn)利多卡因有效抑制腫瘤生長和神經(jīng)纖維形成,并下調(diào)NGF和神經(jīng)元的表達(dá)水平,而過度表達(dá)NGF和神經(jīng)元可以逆轉(zhuǎn)利多卡因的治療效果。另外KOSCIELNIAK-MERAK B等[39]研究發(fā)現(xiàn)接受脊柱手術(shù)的兒童在圍術(shù)期接受靜脈輸注利多卡因后,血清中NGF濃度低于對(duì)照組。

1.2.2 利多卡因與小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞: 研究[40-43]表明,在腫瘤組織的刺激下,脊髓內(nèi)的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞被激活,尤其是脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞。脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的過度活躍狀態(tài)是激活中樞致敏并導(dǎo)致CIBP的關(guān)鍵因素之一。

YUAN J Q等[44]通過建立慢性壓迫性損傷(CCI)大鼠模型以誘導(dǎo)神經(jīng)性疼痛(NP), 發(fā)現(xiàn)利多卡因抑制脂多糖(LPS)處理的星形膠質(zhì)細(xì)胞中TNF-α和白細(xì)胞介素1β(IL-1β)的水平,并且激活星形膠質(zhì)細(xì)胞的自噬和改善CCI誘導(dǎo)的NP。此外, ZHENG Y等[45]研究慢性壓迫性損傷(CCI)大鼠模型中利多卡因?qū)π∧z質(zhì)細(xì)胞中細(xì)胞因子信號(hào)蛋白3(SOCS3)抑制因子的影響,結(jié)果表明,鞘內(nèi)注射利多卡因促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞中SOCS3的表達(dá),導(dǎo)致離子化鈣結(jié)合適配分子1(IBA1+)小膠質(zhì)細(xì)胞積累和p38絲裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)和核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB )的抑制,進(jìn)而緩解CCI誘發(fā)的神經(jīng)性疼痛。

1.2.3 利多卡因與TRPV1: WAKABAYASHI H等[46]研究發(fā)現(xiàn)酸性癌癥微環(huán)境可以激活支配骨的感覺神經(jīng)上的TRPV1, 進(jìn)而促進(jìn)CIBP, 而通過基因敲除TRPV1[47]可以減輕CIBP。RIVERA-ACEVEDO R E等[48]在非洲爪蟾卵母細(xì)胞中研究證實(shí)利多卡因可以有效抑制TRPV1通道,此外利多卡因衍生物QX-314可抑制非洲爪蟾卵母細(xì)胞中TRPV1介導(dǎo)的電流。

1.2.4 利多卡因與谷氨酸: SLOSKY L M等[49]的實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)體內(nèi)腫瘤細(xì)胞通過胱氨酸/谷氨酸逆向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白系統(tǒng)(xCT)釋放谷氨酸是CIBP的關(guān)鍵因素,而利多卡因通過抑制神經(jīng)末梢谷氨酸釋放[29]以及作用于NMDA受體,抑制損傷神經(jīng)纖維產(chǎn)生的自發(fā)沖動(dòng),可能是其治療CIBP的作用機(jī)制之一。

1.3 癌性內(nèi)臟痛

癌性內(nèi)臟痛的發(fā)生可能是傳入感覺神經(jīng)末梢對(duì)生理刺激的反應(yīng),如膨脹、收縮或炎癥介質(zhì)等。梗阻引起的疼痛可以激活內(nèi)臟傳入神經(jīng)的機(jī)械敏感傷害感受器,釋放炎癥介質(zhì),包括NGF、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子和前列腺素。電壓門控鈉通道(VGSCs), 特別是NaV1.7、NaV1.8和NaV1.9在內(nèi)臟疼痛感知中起重要作用[50]。LIN Y M等[51]在大鼠的腸梗阻模型中NGF mRNA、抗河豚毒素(TTX-r)納電流和Nav1.8 mRNA表達(dá)顯著升高,抗NGF抗體治療可減輕BO大鼠的結(jié)腸神經(jīng)元過度興奮性和牽涉性超敏反應(yīng)。

背根神經(jīng)節(jié)(DRG)中包含大量初級(jí)感覺神經(jīng)元,鈉離子通道分為9個(gè)亞型,即Nav1.1～Nav1.9, 其中Nav1.8通道對(duì)利多卡因的敏感性大約是Nav1.7通道或其他通道亞型的5倍[19]。因此,利多卡因通過對(duì)鈉離子通道的阻斷(尤其是Nav1.8)[50], 以及降低NGF的表達(dá)[38-39]可能是利多卡因治療癌性內(nèi)臟痛的作用機(jī)制之一。

1.4 神經(jīng)性癌性疼痛

癌癥相關(guān)的神經(jīng)病理性疼痛,包括腫瘤相關(guān)性疼痛和治療相關(guān)性疼痛,其基本上表現(xiàn)為一種代謝神經(jīng)免疫性疾病,在神經(jīng)性疼痛的各種機(jī)制中,共同的潛在機(jī)制是受傷或受影響的神經(jīng)周圍炎癥反應(yīng)的激活[52]。

小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的常駐免疫效應(yīng)細(xì)胞,可對(duì)任何擾動(dòng)快速做出反應(yīng),以維持CNS穩(wěn)態(tài)[53]。p38絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)的磷酸化是激活小膠質(zhì)細(xì)胞的必要條件[54]。GU Y W等[55]在大鼠慢性壓迫性損傷模型中,證實(shí)鞘內(nèi)注射利多卡因?qū)π∧z質(zhì)細(xì)胞p38 MAPK的激活有顯著的抑制作用,進(jìn)而可以緩解神經(jīng)性疼痛。此外研究表明利多卡因通過激活對(duì)炎癥細(xì)胞、細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)而發(fā)揮抗炎作用,也可能是其治療神經(jīng)性癌性疼痛的機(jī)制[56]。

1.5 手術(shù)及放化療等腫瘤相關(guān)治療引起的疼痛

1.5.1 手術(shù): 外科手術(shù)可以引起神經(jīng)損傷和慢性術(shù)后疼痛。研究[19]表明利多卡因?qū)毙院吐蕴弁礌顟B(tài)都具有鎮(zhèn)痛作用,其機(jī)制涉及周圍神經(jīng)系統(tǒng)和CNS的影響,包括抑制異位放電、抑制炎癥過程以及調(diào)節(jié)抑制性和興奮性神經(jīng)傳遞來發(fā)揮作用。

1.5.2 化療誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)病變(CIPN): CIPN及其相關(guān)疼痛是癌癥治療中使用的某些化療藥物的主要副作用。研究[57]表明, TRPA1拮抗劑或TRPA1基因缺失可降低小鼠CIPN模型中奧沙利鉑、沙利度胺、波特佐米或紫杉醇誘導(dǎo)的傷害感受,并且該通道在這些模型中被過度氧化應(yīng)激產(chǎn)生激活。YANG X等[58]研究發(fā)現(xiàn)CIPN患者血漿中高遷移率蛋白B1(HMGB1)表達(dá)增加,而通過增加巨噬細(xì)胞所介導(dǎo)的對(duì)HMGB1的吞噬和降解可以緩解CIPN, 表明HMGB1引起的神經(jīng)炎癥可能是CIPN的機(jī)制之一。

TREVISAN G等[59]研究發(fā)現(xiàn)靜脈輸注利多卡因可以通過阻斷TRPA1治療CIPN, 對(duì)CIPN具有直接的鎮(zhèn)痛作用,且具有長期的療效[60]。此外, WANG H L等[61]通過對(duì)大鼠盲腸結(jié)扎穿刺(CLP)建立膿毒癥模型,同時(shí)對(duì)大鼠進(jìn)行腹腔內(nèi)注射利多卡因治療,發(fā)現(xiàn)利多卡因降低血清HMGB1水平,減輕CLP引起的急性器官損傷,并且器官功能顯著改善。因此,利多卡因通過阻斷TRPA1受體以及降低多器官HMGB1信使RNA(mRNA)表達(dá)水平,并抑制HMGB1釋放至血漿,可能是其治療CIPN的機(jī)制。

2 利多卡因治療癌痛的臨床應(yīng)用

2.1 靜脈輸注利多卡因

ANGHELESCU D L等[62]在圣裘德兒童研究醫(yī)院回顧了2009年1月—2019年6月29例血液學(xué)和腫瘤學(xué)患者的資料,患者10年期間共接受了78次利多卡因靜脈注射,在給藥的前3 d, 疼痛評(píng)分都顯著降低,耐受性良好。此外,難治性疼痛是小兒癌癥治療中經(jīng)常遇到的難題,研究[63]表明利多卡因全身靜脈輸注在患有癌癥相關(guān)疼痛的兒科腫瘤患者鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用同樣是安全有效的。

2.2 皮下注射利多卡因

皮下注射利多卡因?yàn)椴荒芡萄驶虿荒苣褪芷渌股窠?jīng)病變藥物副作用的癌癥患者提供了一種治療選擇,有研究[64]報(bào)道利多卡因連續(xù)皮下輸注 (L-CSCI)可以改善晚期癌癥患者的神經(jīng)性疼痛?；仡櫺匝芯縖65]表明皮下注射利多卡因是在姑息治療專科病房中管理復(fù)雜癌癥疼痛的安全有效手段。

2.3 外用利多卡因

在與惡性腫瘤相關(guān)的局部神經(jīng)性疼痛中使用外用藥物是一個(gè)很有效的選擇,與全身治療相比具有許多優(yōu)勢(shì),且副作用更少[66]。TSAI J H等[67]采用數(shù)字評(píng)定量表(NRS)對(duì)已經(jīng)接受阿片類藥物治療的晚期癌癥患者進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)5%利多卡因透皮貼劑可以降低神經(jīng)性癌癥患者的NRS疼痛強(qiáng)度。

3 聯(lián)合用藥

癌性疼痛嚴(yán)重程度隨疾病進(jìn)展而變化,在不同的時(shí)間點(diǎn)需要多種類型的鎮(zhèn)痛藥。聯(lián)合鎮(zhèn)痛已被很好地融入癌癥疼痛管理策略中。研究[68]發(fā)現(xiàn),對(duì)于大劑量嗎啡未能取得滿意鎮(zhèn)痛效果的癌性神經(jīng)病理性疼痛,采用嗎啡聯(lián)合利多卡因、地塞米松靜脈泵入治療可顯著增強(qiáng)止痛效果,且不增加不良反應(yīng)。此外有研究[69]報(bào)道鼻咽癌晚期患者接受口服鹽酸羥考酮緩釋片、嗎啡皮下注射治療后,疼痛控制不佳,且伴有難以耐受的消化道不良反應(yīng),改用氫嗎啡酮聯(lián)合咪達(dá)唑侖、利多卡因PCA自控復(fù)合用藥模式后, NRS評(píng)分顯著降低,爆發(fā)痛極少發(fā)作,便秘也明顯改善。

4 結(jié)語和展望

利多卡因治療癌痛的機(jī)制十分復(fù)雜,涉及TRP通道、ASICS通道、谷氨酸及谷氨酸受體、NGF、星形膠質(zhì)細(xì)胞與小膠質(zhì)細(xì)胞、HMGB1、MAPK信號(hào)通路等,確切機(jī)制尚不清楚。根據(jù)目前的臨床研究和數(shù)據(jù),對(duì)于阿片類藥物無效的難治性癌痛患者,可以考慮使用利多卡因。因此,利多卡因治療癌痛是一種很有前途的模式,需要更多的臨床研究證實(shí)利多卡因治療癌痛的有效性和安全性,更需要實(shí)驗(yàn)室及臨床研究探索其治療癌痛的機(jī)制,以制定用于患有阿片類藥物難治性疼痛的癌癥患者指南。