張思睿

胰腺實性假乳頭狀瘤(solid pseudopapillary neoplasm of the pancreas,SPN)約占胰腺外分泌腫瘤的2.7%和囊性胰腺腫瘤的5.0%［1］,1996 年,世界衛(wèi)生組織將其命名為SPN 并將其歸類為胰腺外分泌低度惡性腫瘤,大多數(shù)患者呈孤立的局限性病變且完全切除后預(yù)后良好,僅在10%～15%的患者中可能出現(xiàn)轉(zhuǎn)移或局部浸潤。最近報道稱,SPN 是40 歲以下女性患者中最常見的胰腺腫瘤,約占40 歲以下患者胰腺腫瘤總數(shù)的1/3［2］。隨著醫(yī)學(xué)影像學(xué)技術(shù)的進步和對胰腺囊性腫瘤更充分的鑒別診斷,SPN 的發(fā)病率增加。對位于胰頭或胰體尾的SPN,胰十二指腸切除術(shù)(pancreaticoduodenectomy,PD)和遠端胰腺切除術(shù)聯(lián)合脾切除術(shù)(distal pancreatectomy with splenectomy,DPS)分別是外科手術(shù)治療的標準操作。盡管這兩種手術(shù)具有根治性切除和降低腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險的優(yōu)點,但也導(dǎo)致胰腺實質(zhì)過多喪失以致胰腺外分泌和內(nèi)分泌功能受損［3］,還有膽腸、脾臟的結(jié)構(gòu)破壞。多數(shù)SPN 患者發(fā)病年齡較小且具有較長的生存期,除考慮切除預(yù)后及復(fù)發(fā)風(fēng)險外,術(shù)后生活質(zhì)量也應(yīng)納入考慮范疇［4］。在SPN 外科治療中,保留器官功能的胰腺切除術(shù)開始被臨床更多的考慮,包括腫瘤摘除術(shù)(enucleation,EN)、胰腺中段切除術(shù)(central pancreatectomies,CP)、保留脾臟的胰腺遠端切除術(shù)(spleen-preserving distal pancreatectomy,SPDP)、保留十二指腸的胰頭切除術(shù)(duodenum-preserving pancreatic head resection,DPPHR)等。保留器官功能的胰腺切除術(shù)目前尚未有標準的手術(shù)指征,目前有一系列相關(guān)的病例報道可供參考以探究SPN 患者中保留器官功能的胰腺切除術(shù)的臨床優(yōu)勢和劣勢。

1 EN

摘除術(shù)作為一種侵入性較小且保留實質(zhì)的手術(shù),應(yīng)用于一些良性或低度胰腺腫瘤,包括SPN。EN 存在比較嚴格的適應(yīng)證,有研究顯示,腫瘤和主胰管之間的距離≤3 mm 可以作為摘除術(shù)后胰瘺發(fā)生率增高的獨立危險因素［5］,且要求腫瘤不存在局部周圍組織和血管侵犯。腫瘤的大小也是評估適應(yīng)證所需的重要因素,大腫瘤(直徑>3 cm)與小腫瘤相比,其發(fā)生主胰管損傷和術(shù)后胰瘺的風(fēng)險較高(64% VS 31%,P<0.05)［6］,同時大腫瘤具有更大的潛在惡性風(fēng)險,需要仔細進行術(shù)前影像學(xué)評估。目前通常認為摘除術(shù)只適用于直徑<2 cm 的腫瘤,腫瘤與主胰管之間的距離需要>3 mm,然而,這一點尚未得到大型臨床數(shù)據(jù)庫的驗證［7］。

摘除術(shù)的主要優(yōu)勢在于最大程度保留胰腺功能。據(jù)Crippa 等［8］報告顯示,實行EN 后患者激發(fā)內(nèi)分泌和外分泌功能不全的發(fā)病率<2%。在一項納入1101 例接受摘除術(shù)患者的Meta 分析中,結(jié)果顯示摘除術(shù)使術(shù)后內(nèi)分泌功能不全發(fā)生率降低［95%CI=(0.1,0.5),P=0.001］和外分泌功能不全減少［95%CI=(0.02,0.20),P<0.001］［9］。與傳統(tǒng)的胰腺切除術(shù)相比,摘除術(shù)的手術(shù)持續(xù)時間更短,失血量更少［10］。

從術(shù)后短期并發(fā)癥來看,目前的研究中,摘除術(shù)后的胰瘺發(fā)生率似乎高于常規(guī)切除術(shù)后,但統(tǒng)計學(xué)結(jié)果并不顯著(19.4% VS 8.6%,P=0.180),且胰瘺發(fā)生率升高在臨床治療下并沒有導(dǎo)致更高的嚴重發(fā)病率［10］。SPN 術(shù)后仍有風(fēng)險發(fā)生局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移,這也是決定是否采用EN 的主要問題,一項長期隨訪(平均 46.1 個月)顯示,摘除SPN 與傳統(tǒng)的胰腺切除術(shù)相比并不會導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移率增加［10］。目前經(jīng)驗保證切緣陰性的摘除術(shù)似乎足以滿足治療胰腺低級別SPN的需求。

2 SPDP

>40%的SPN 累及胰腺尾部,一般情況下,對累及胰體尾部的腫瘤多選擇DPS,然而研究表明,對包括SPN 在內(nèi)的良性或低度惡性腫瘤應(yīng)避免切除脾臟,因為脾臟在免疫系統(tǒng)中有重要作用,且脾切除術(shù)可能引發(fā)嚴重并發(fā)癥,如血小板增多癥、癌癥風(fēng)險和脾切除術(shù)后感染等［11］。此外,一些病例系列報道顯示,脾切除術(shù)對長期生存有負面影響。因此SPDP 受到越來越多外科醫(yī)生的提倡。

在國內(nèi)多項相關(guān)臨床研究中,保留脾臟與切除脾臟的胰體尾切除術(shù)的手術(shù)時間、手術(shù)切口長度比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)［12-14］,而保留脾臟的患者的術(shù)中出血量、住院時間等圍術(shù)期指標優(yōu)于切除脾臟的對照組［14］。Pendola 等［15］通過Meta 分析證實,SPDP 和DPS 術(shù)后胰瘺的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),且SPDP 術(shù)后腹腔積液和腹腔膿腫的發(fā)生率更低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.04),術(shù)后脾靜脈(SVT)和門靜脈(PVT)血栓形成的發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。在術(shù)后平均(28.3±3.8)個月的長期隨訪期間,接受SPDP 和DPS 手術(shù)治療的患者中成功隨訪的均無腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移或死亡病例［13］,提示SPDP并不伴有更高的復(fù)發(fā)風(fēng)險。

迄今為止,腹腔鏡下遠端胰腺切除的脾臟保留率在32%～84%。SPDP 通過兩種主要技術(shù)進行,一種是分離結(jié)扎小血管分支保留脾血管,即脾血管保留(SVP),保留正常的解剖結(jié)構(gòu),但其相對耗時且復(fù)雜。1988 年Warshaw［16］報道了一種新技術(shù),切斷脾動脈、SVT 而由胃短血管和胃網(wǎng)膜左血管為脾臟供血。Warshaw 法(WT)因術(shù)中失血量低和手術(shù)時間短而很快流行,但術(shù)后脾梗死和胃底靜脈曲張的發(fā)生率較高［17］。SVT 被胰腺包圍,特別是在腫瘤包繞情況下難以分離,SVP 手術(shù)因大出血可能性而需要轉(zhuǎn)換為WT,目前在多數(shù)醫(yī)療中心,SVP 始終是SPDP 的初始計劃,術(shù)式是否需要切換到WT 的影響因素主要在于腫瘤大小、腫瘤與脾血管位置關(guān)系和切除胰腺的長度等［18］。

3 DPPHR

小部分SPN 位于胰頭部及鉤突,PD 是公認的胰頭惡性和良性腫瘤的標準外科手術(shù),但PD 包括十二指腸、膽道和胰腺組織多器官切除,容易導(dǎo)致較高的術(shù)后早期并發(fā)癥和長期代謝性疾病的發(fā)生風(fēng)險。20 世紀70 年代,Beger 等［19］首次提出DPPHR用于治療慢性胰腺炎患者,1988 年,相關(guān)學(xué)者第一次使用DPPHR 治療胰頭的良性或低度惡性腫瘤,保留十二指腸及其來自胰腺十二指腸動脈的完整血液供應(yīng)［20］。DPPHR 保留了十二指腸和膽道的完整性和更多胰腺實質(zhì),可降低對糖代謝和消化功能的影響。最近的一項系統(tǒng)綜述顯示,DPPHR 術(shù)后遠期糖尿病的發(fā)生率明顯降低(14.1% VS 5.0%),外分泌功能不全發(fā)生率亦明顯降低(44.9% VS 6.7%)［21］。從安全性角度考慮,無論是短期并發(fā)癥如胰瘺、胃排空延遲甚至住院死亡率,還是腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險,PD 與DPPHR間未見顯著差異［21］。目前國內(nèi)各級醫(yī)療中心也在積極開展DPPHR 治療胰頭部SPN,亦取得了樂觀的 結(jié)果［22,23］。

DPPHR 的最新進展得益于微創(chuàng)技術(shù)的改進,中山大學(xué)Cao 等［24］2019 年報告了12 例腹腔鏡下DPPHR用于治療胰頭良性或低度惡性腫瘤,術(shù)后結(jié)果良好,且與開放性DPPHR 手術(shù)相似的并發(fā)癥風(fēng)險更低。腹腔鏡下DPPHR 將DPPHR 的優(yōu)點與微創(chuàng)手術(shù)相結(jié)合,但為保護十二指腸血液供應(yīng)和膽總管(CBD)對手術(shù)技術(shù)有更高的要求。

4 CP

CP 術(shù)中切除中段胰腺后,殘余兩個胰腺殘端,遠端胰腺殘端與空腸襻行端側(cè)吻合；而胰腺近端殘端予縫合關(guān)閉,或者同樣行胰腸吻合,其更多地保留了頭部和遠端的胰腺實質(zhì)。對位于胰腺頸部和近端無法摘除的病變(腫瘤直徑>2 cm 或距離主胰管位置過近等),CP 是一種可能的替代方案,特別是剩余的遠端胰腺長度>5 cm,且沒有任何鄰近器官或胃十二指腸動脈受到侵襲的情況下［25］,目的是保留胰腺實質(zhì)并降低內(nèi)分泌和外分泌功能受損的風(fēng)險。

一項2019 年的Meta 分析顯示［26］,CP 切除胰腺長度顯著少于遠端胰腺切除術(shù)(DP),接受CP 的患者圍術(shù)期間術(shù)后胰瘺的發(fā)生率明顯高于接受DP 的患者,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),但術(shù)后出血、感染及胃排空延遲方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；而內(nèi)分泌功能不全的總體發(fā)生率,包括糖尿病新發(fā)或惡化,與DP 組相比,CP 組的總內(nèi)分泌功能不全率顯著降低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。關(guān)于CP 在保存胰腺實質(zhì)及保持外分泌功能的具體作用,Lee 等［25］回顧性研究提示,CP 組和PD 組在術(shù)后12 個月觀察到殘余胰腺體積 (44.9 ml VS 23.6 ml)比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001),且CP 組和PD 組術(shù)后12 個月患者糞便彈性蛋白酶水平(151 μg/g VS 245 μg/g)比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.003)。與DP 相比,CP 術(shù)后胰瘺的發(fā)生率更高,但總體術(shù)后并發(fā)癥發(fā)病率相近,在胰腺外分泌功能和胰腺實質(zhì)保存方面CP 則顯示出明顯優(yōu)勢。目前CP 通常發(fā)生在年輕女性中,47～52 歲女性占接受CP 患者的59%～73%,除較多應(yīng)用于NET 外,近年也正被積極用于SPN 的治療［27］。李森等［28］相關(guān)研究中,CP 應(yīng)用于SPN 的治療同樣獲得積極的結(jié)果,且在隨訪期內(nèi)未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)的病例。CP 在維持SPN 手術(shù)患者胰腺功能、改善長期預(yù)后方面具有明顯優(yōu)勢,其限制在于術(shù)后早期并發(fā)癥的控制,隨著微創(chuàng)外科技術(shù)的發(fā)展,腹腔鏡及機器人與CP 的技術(shù)結(jié)合為提高手術(shù)安全性、減少胰瘺等并發(fā)癥提供更多可能性。

5 小結(jié)

根據(jù)已發(fā)表的研究得出,與常規(guī)胰腺切除術(shù)相比,器官保存策略的術(shù)中損傷、出血更少；雖然存在術(shù)后早期并發(fā)癥如胰瘺發(fā)生率較高的風(fēng)險,但通?？梢酝ㄟ^保守治療恢復(fù)；根據(jù)遠期隨訪,保留胰腺功能的患者術(shù)后胰腺外分泌功能不全或術(shù)后新發(fā)糖尿病的可能性顯著降低［4］,保留脾臟功能的患者術(shù)后感染、出血等短期并發(fā)癥及脾臟相關(guān)后遺癥也能夠獲得明顯改善；短期隨訪內(nèi)也未發(fā)現(xiàn)較高的腫瘤復(fù)發(fā)率。

但目前研究存在一定的局限性,理想情況下應(yīng)該通過精心設(shè)計的前瞻性分析評估,但由于病例數(shù)量有限受到極大限制。大多數(shù)相關(guān)研究采用回顧性的臨床研究形式,或者Meta 分析,因此缺少一些實驗室數(shù)據(jù)、精確的腫瘤相關(guān)信息等。無復(fù)發(fā)生存期和局部復(fù)發(fā)率等腫瘤學(xué)結(jié)局決定手術(shù)過程的最基本要素,但目前研究隨訪時間總體較短。而由于研究的局限性,手術(shù)適應(yīng)證還沒能嚴格定義,探查術(shù)者的經(jīng)驗仍然是判斷能否進行保留器官功能手術(shù)的關(guān)鍵。鑒于胰腺切除術(shù)經(jīng)驗的增加,手術(shù)技術(shù)和圍術(shù)期管理的進步及新設(shè)備的引入,保留器官功能的胰腺切除術(shù)的報告也在增加,將來可能會有更多機構(gòu)報告更多病例以供參考研究,在基于逐漸增加的臨床數(shù)據(jù)積累獲得明確的答案前,關(guān)于保留器官功能的胰腺切除術(shù)的爭議可能仍會持續(xù)。