王 慶，劉 丹，袁 文，周雅梅，王 強(qiáng)

（中國(guó)人民解放軍陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院藥劑科，重慶 400037）

微生態(tài)調(diào)節(jié)劑是在微生態(tài)學(xué)理論指導(dǎo)下生產(chǎn)的一類能改善腸道微生態(tài)失衡狀態(tài)，保持微生態(tài)平衡，提高宿主健康水平或增進(jìn)健康狀態(tài)的生理性活菌（微生物）制品［1］。近年來(lái)，其在臨床的應(yīng)用越來(lái)越廣泛，但由于藥品說(shuō)明書常滯后于醫(yī)學(xué)實(shí)踐和研究，該類藥超藥品說(shuō)明書用藥現(xiàn)象普遍存在，也導(dǎo)致相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率增高［2］。2022 年3 月1 日起施行的《中華人民共和國(guó)醫(yī)師法》首次明確，超藥品說(shuō)明書用藥在具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的前提下方可實(shí)施［3］，因此臨床迫切需要加強(qiáng)其規(guī)范化管理及合理應(yīng)用。本研究中分析了重慶市某三級(jí)甲等綜合醫(yī)院門/急診微生態(tài)調(diào)節(jié)劑處方用藥情況及超藥品說(shuō)明書用藥問(wèn)題，以期為微生態(tài)調(diào)節(jié)劑臨床使用的安全性、有效性、合理性等提供參考。

1 資料與方法

通過(guò)醫(yī)院信息系統(tǒng)調(diào)取該院2017年1月至2022年5月門/急診處方共763 082張，其中微生態(tài)調(diào)節(jié)劑處方共182 854 張。應(yīng)用Excel 軟件對(duì)微生態(tài)調(diào)節(jié)劑的品種、臨床診斷、使用人群［患者按年齡段可劃分為嬰兒期（0～12 個(gè)月）、幼兒期（13 個(gè)月至3 歲）、學(xué)齡前期（4～6 歲）、學(xué)齡期（7～12 歲）、青少年（13～18 歲）及成年（＞18 歲）］［4］等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，參照藥品說(shuō)明書分析其超藥品說(shuō)明書用藥問(wèn)題，并參考《藥品未注冊(cè)用法專家共識(shí)》［5］、《超說(shuō)明書用藥專家共識(shí)》［6］及《醫(yī)療機(jī)構(gòu)超藥品說(shuō)明書用藥管理專家共識(shí)》［7］，按超適應(yīng)證、超用法用量、超適應(yīng)人群、超給藥途徑等方面對(duì)處方中超藥品說(shuō)明書用藥進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)。

2 結(jié)果

2.1 用藥患者年齡及臨床特征分布

該院在用微生態(tài)調(diào)節(jié)劑共4種。處方量以成年最大，嬰兒期最小。處方量最高的為雙歧桿菌三聯(lián)活菌腸溶膠囊，其主要使用人群為成年人，最低的為枯草桿菌二聯(lián)活菌顆粒，其主要使用年齡段為幼兒期。詳見(jiàn)表1。臨床診斷為腸炎/胃腸炎最多；其次為感染性診斷。詳見(jiàn)表2。

表1 微生態(tài)調(diào)節(jié)劑使用患者年齡分布Tab.1 Age distribution of patients treated with micro-ecological modulators

表2 微生態(tài)調(diào)節(jié)劑處方臨床診斷分布（n=182 854）Tab.2 Clinical diagnosis distribution of micro-ecological modulator prescriptions（n=182 854）

2.2 超藥品說(shuō)明書用藥情況

182 854 張?zhí)幏街?，超適應(yīng)證用藥處方最多（占比近75%），其次為超用法用量處方（占比近40%）。也可見(jiàn)微生態(tài)調(diào)節(jié)劑超藥品說(shuō)明書用藥現(xiàn)象較普遍。超適應(yīng)證、超給藥途徑處方（僅見(jiàn)于雙歧桿菌三聯(lián)活菌腸溶膠囊和雙歧桿菌四聯(lián)活菌片）中，處方量最大的均為雙歧桿菌三聯(lián)活菌腸溶膠囊；超用法用量處方中，處方量最大的為雙歧桿菌四聯(lián)活菌片；超適應(yīng)人群處方僅涉及枯草桿菌二聯(lián)活菌顆粒。詳見(jiàn)表3。

表3 微生態(tài)調(diào)節(jié)劑超藥品說(shuō)明書用藥情況（n=182 854）Tab.3 Off-label use of micro-ecological modulators（n=182 854）

2.3 聯(lián)合用藥情況

182 854 張?zhí)幏街校?67 張（0.42%）為多種（且均為2 種）微生態(tài)調(diào)節(jié)劑聯(lián)用。其中，枯草桿菌二聯(lián)活菌腸溶膠囊與雙歧桿菌四聯(lián)活菌片聯(lián)用處方最多，枯草桿菌二聯(lián)活菌顆粒與雙歧桿菌三聯(lián)活菌腸溶膠囊聯(lián)用處方最少。詳見(jiàn)表4。

表4 微生態(tài)調(diào)節(jié)劑聯(lián)合用藥情況Tab.4 Combined use of micro-ecological modulators

3 討論

3.1 超藥品說(shuō)明書用藥

3.1.1 超適應(yīng)證

目前微生態(tài)調(diào)節(jié)劑藥品說(shuō)明書適應(yīng)證多集中在腹瀉、便秘、腸炎等消化道癥狀，但并不完全相同，本研究中根據(jù)藥品說(shuō)明書判斷是否超適應(yīng)證。如“抗生素引起的腹瀉”，對(duì)于枯草桿菌二聯(lián)活菌腸溶膠囊屬適應(yīng)證內(nèi)用藥，但對(duì)于雙歧桿菌四聯(lián)活菌片屬超適應(yīng)證用藥。處方分析結(jié)果顯示，超適應(yīng)證用藥處方中，上呼吸道感染、支氣管炎、扁桃體炎等感染性疾病為常見(jiàn)診斷。有研究認(rèn)為，抗菌藥物的使用可引發(fā)腸道微生態(tài)失衡，從而導(dǎo)致抗菌藥物相關(guān)性腹瀉［8］，微生態(tài)調(diào)節(jié)劑能有效降低抗菌藥物相關(guān)性腹瀉發(fā)生率，推薦使用雙歧桿菌、乳酸桿菌、酵母菌等進(jìn)行預(yù)防和治療［1］。同時(shí)，本研究中發(fā)現(xiàn)該院部分處方使用微生態(tài)調(diào)節(jié)劑治療幽門螺桿菌感染。文獻(xiàn)報(bào)道，微生態(tài)調(diào)節(jié)劑可通過(guò)調(diào)節(jié)胃內(nèi)菌群產(chǎn)生抗幽門螺桿菌物質(zhì)［9］，在提高根除率和（或）降低不良反應(yīng)發(fā)生率方面效果明顯［1］。此外，該院部分微生態(tài)調(diào)節(jié)劑還用于治療兒童手足口病、皰疹性咽峽炎、鵝口瘡等傳染性疾病。相關(guān)研究顯示，微生態(tài)調(diào)節(jié)劑可減少導(dǎo)致鵝口瘡的白色念珠菌數(shù)量［10］，縮短手足口病患者皰疹痊愈時(shí)間、提高食欲［11］，但樣本量小，不足以證明其治療鵝口瘡、手足口病的有效性；目前尚缺乏微生態(tài)調(diào)節(jié)劑治療皰疹性咽峽炎的相關(guān)研究，需更多循證依據(jù)支持其有效性。

本研究結(jié)果顯示，部分處方使用微生態(tài)調(diào)節(jié)劑治療炎癥性腸病（如潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩?。⒛c易激綜合征等疾病。根據(jù)相關(guān)報(bào)道，炎癥性腸病患者腸道中微生物種類（其腸道菌群的多樣性及豐富度降低［12］）與健康人群有明顯差異，微生態(tài)調(diào)節(jié)劑可通過(guò)改善腸道菌群、加強(qiáng)腸黏膜屏障功能及腸道免疫功能等對(duì)腸道起調(diào)節(jié)作用［13-14］，但不同研究對(duì)其療效評(píng)價(jià)存在差異，應(yīng)根據(jù)患者的病情選擇合適的微生態(tài)調(diào)節(jié)劑［15］；雙歧桿菌、枯草桿菌等用于輕中度潰瘍性結(jié)腸炎的輔助治療，有助于緩解病情［16-18］；目前尚缺乏微生態(tài)調(diào)節(jié)劑緩解和維持治療克羅恩病的高質(zhì)量臨床研究。

該院微生態(tài)調(diào)節(jié)劑處方中，部分臨床診斷為肝膽疾?。ㄈ绺斡不?、膽石癥等）或已行膽囊切除。微生態(tài)調(diào)節(jié)劑作為肝病的輔助治療，有預(yù)防腸道菌群紊亂及細(xì)菌和內(nèi)毒素移位、修復(fù)腸黏膜屏障、促進(jìn)膽汁排泄等作用，但文獻(xiàn)報(bào)道相對(duì)較少［19］。僅個(gè)別文獻(xiàn)報(bào)道雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊或四聯(lián)活菌片能有效治療膽囊切除術(shù)后腹瀉，調(diào)節(jié)腸道菌群紊亂［20］。同時(shí)，本研究中發(fā)現(xiàn)，部分處方以微生態(tài)調(diào)節(jié)劑為各類腫瘤的輔助治療，研究表明腸道微生物在腫瘤治療中有重要作用，腸道內(nèi)桿菌屬、雙歧桿菌等均可輔助提升腫瘤免疫治療的療效［21］、降低腫瘤患者放射治療（簡(jiǎn)稱放療）和化學(xué)藥物治療（簡(jiǎn)稱化療）不良反應(yīng)程度，如放療相關(guān)性腹瀉［22］等。

此外，本研究中調(diào)取的微生態(tài)調(diào)節(jié)劑處方中，含部分過(guò)敏性疾?。裾?、皮炎、過(guò)敏性鼻炎等）、新生兒黃疸、乳糖不耐受等臨床診斷。研究表明，腸道菌群具有抑制輔助性T 細(xì)胞過(guò)度表達(dá)，下調(diào)免疫應(yīng)答，抑制變態(tài)反應(yīng)的作用［23］；對(duì)于嬰幼兒濕疹，除局部治療外，微生態(tài)調(diào)節(jié)劑用于全身輔助治療能明顯改善濕疹癥狀，降低復(fù)發(fā)率［19］；對(duì)于新生兒黃疸，微生態(tài)調(diào)節(jié)劑輔助治療可降低膽紅素濃度，縮短黃疸持續(xù)時(shí)間［19］。微生態(tài)調(diào)節(jié)劑在上述疾病的治療中有著良好應(yīng)用前景，但仍需進(jìn)一步開展多中心臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

3.1.2 超用法用量

本研究中，處方超用法用量最多見(jiàn)的為雙歧桿菌四聯(lián)活菌片，主要原因?yàn)槌瑒┝拷o藥，其藥品說(shuō)明書中用法用量為“一日3 次，一次3 片”，而處方中用法用量多為“一日3 次，一次1～2 片”；其次為枯草桿菌二聯(lián)活菌顆粒，該藥藥品說(shuō)明書僅標(biāo)明兒童用法，未標(biāo)明成年人給藥劑量，超用法用量主要原因?yàn)槌瑒┝拷o藥；雙歧桿菌三聯(lián)活菌腸溶膠囊出現(xiàn)超用法用量的部分原因在于，該藥藥品說(shuō)明書僅標(biāo)注成年人用量，兒童用量不明確，缺乏指導(dǎo)意義。造成超用法用量用藥的原因可能是醫(yī)師在未充分閱讀藥品說(shuō)明書或其中不同人群用法用量未明確時(shí)，根據(jù)自身臨床經(jīng)驗(yàn)或用藥習(xí)慣開具處方。

3.1.3 超適應(yīng)人群

主要見(jiàn)于枯草桿菌二聯(lián)活菌顆粒，因其藥品說(shuō)明書標(biāo)明該藥為兒童專用藥品，且未注明成年人用法。可能因?yàn)椴糠轴t(yī)師習(xí)慣性認(rèn)為微生態(tài)調(diào)節(jié)劑安全性較好，各類人群均可使用。

3.1.4 超給藥途徑

本研究中微生態(tài)調(diào)節(jié)劑藥品說(shuō)明書規(guī)定給藥途徑均為口服，超給藥途徑（主要為胃管和空腸營(yíng)養(yǎng)管注入）用藥處方占總處方量的0.08%。根據(jù)《中國(guó)微生態(tài)調(diào)節(jié)劑臨床應(yīng)用專家共識(shí)（2020 版）》［1］，對(duì)于胃腸道黏膜屏障功能障礙及衰竭，必要時(shí)可配合微生態(tài)調(diào)節(jié)劑灌腸，如患者處于禁食狀態(tài)，更需使用微生態(tài)調(diào)節(jié)劑灌腸治療。

3.2 聯(lián)合用藥

本研究中微生態(tài)調(diào)節(jié)劑聯(lián)合用藥均為兩藥聯(lián)用，聯(lián)用頻率最高的組合為枯草桿菌二聯(lián)活菌腸溶膠囊與雙歧桿菌四聯(lián)活菌片。前者主要成分為屎腸球菌和枯草桿菌，后者主要成分為嬰兒雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、糞腸球菌和蠟樣芽孢桿菌［19］，其中枯草桿菌和蠟樣芽孢桿菌為非常駐共生菌［1］，可促進(jìn)雙歧桿菌等有益厭氧菌的生長(zhǎng)。上述2種微生態(tài)調(diào)節(jié)劑聯(lián)用時(shí)補(bǔ)充的菌株種類較豐富，推測(cè)可能為該組合聯(lián)用頻率最高的原因。但由于各種微生態(tài)調(diào)節(jié)劑使用的菌株和劑量不同，菌株特異性和劑量依賴性各異，目前尚無(wú)證據(jù)證明多種微生態(tài)調(diào)節(jié)劑聯(lián)合使用較單一藥物有更好的臨床療效［19］。建議根據(jù)患者的臨床特征和微生態(tài)調(diào)節(jié)劑的性質(zhì)開展個(gè)體化用藥。

3.3 合理用藥建議

目前微生態(tài)調(diào)節(jié)劑廣泛用于臨床，但針對(duì)微生態(tài)制劑的高質(zhì)量、大樣本隨機(jī)對(duì)照研究相對(duì)缺乏，加之藥品說(shuō)明書更新遲滯，導(dǎo)致微生態(tài)調(diào)節(jié)劑超藥品說(shuō)明書用藥情況較普遍。該院大部分超藥品說(shuō)明書用藥有循證依據(jù)支持，療效和安全性確切，僅小部分證據(jù)級(jí)別不高。隨著我國(guó)超藥品說(shuō)明書用藥的法律與配套政策不斷完善，其管理也日趨規(guī)范，國(guó)家通過(guò)《藥品管理法》和《醫(yī)師法》確立了超藥品說(shuō)明書用藥的合法地位，初步建立了超藥品說(shuō)明書用藥管理的法律基礎(chǔ)。未來(lái)仍需大量探索來(lái)明確超說(shuō)明書用藥的具體實(shí)施細(xì)則。醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)在建立醫(yī)院超藥品說(shuō)明書用藥管理制度的基礎(chǔ)上，對(duì)醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行充分培訓(xùn)；醫(yī)師、藥學(xué)服務(wù)人員等應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)循證用藥意識(shí)，強(qiáng)化學(xué)習(xí)和知識(shí)更新的能力，及時(shí)將既往習(xí)慣用藥調(diào)整為新指南或循證依據(jù)推薦的方案，降低臨床執(zhí)業(yè)風(fēng)險(xiǎn)；相關(guān)部門應(yīng)持續(xù)推進(jìn)微生態(tài)調(diào)節(jié)劑相關(guān)臨床研究，及時(shí)更新藥品說(shuō)明書信息，制訂微生態(tài)調(diào)節(jié)劑臨床用藥原則，以更好地指導(dǎo)微生態(tài)調(diào)節(jié)劑的合理使用，保障患者用藥的安全有效。