王彩華

（南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，江蘇 南京 210028）

妊娠合并宮頸癌是一種發(fā)病率不高（為0.01%～0.05%）的宮頸癌，好發(fā)于妊娠期、產(chǎn)褥期或產(chǎn)后6個(gè)月[1]。妊娠合并宮頸癌較為罕見，其臨床表現(xiàn)通常無特異性，易造成誤診、漏診[2]。在診治時(shí)，需同時(shí)考慮疾病的診斷和治療、孕婦和胎兒的耐受性以及醫(yī)學(xué)倫理等[3]?，F(xiàn)有的專家共識、診治指南均是以“小樣本”為基礎(chǔ)，存在缺乏可靠循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的問題，且在診治方面的說法存在一定的差異[4]。顯然，統(tǒng)一方案的缺乏，導(dǎo)致妊娠合并宮頸癌的診治比較困難，尤其是對懷孕欲望強(qiáng)烈的患者。如何選擇合理有效的診治方案，優(yōu)化處理患者、胎兒及腫瘤之間的問題，依然面臨著巨大的挑戰(zhàn)。如果選擇繼續(xù)妊娠，應(yīng)盡量實(shí)現(xiàn)與非妊娠宮頸癌患者相同的治療結(jié)果，避免加速妊娠期宮頸癌的進(jìn)展或治療本身對胎兒造成嚴(yán)重的不良影響。本文擬結(jié)合診治的1例妊娠合并宮頸癌，從篩查、診斷、治療及終止妊娠等方面梳理診治體會，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，以期為妊娠合并宮頸癌的診治提供參考。

1 病例資料

患者30歲，妊娠20+6周時(shí)，出現(xiàn)無誘因陰道少量流血，考慮先兆流產(chǎn)進(jìn)行保胎治療。在住院期間，查液基薄層細(xì)胞學(xué)檢查（thinprep cytologic test，TCT）-DNA示ASCUS，見DNA倍體異常細(xì)胞（≥3個(gè)），HPVE6E7mRNA陽性。建議患者行陰道鏡檢查，被拒絕，病情好轉(zhuǎn)后出院。在患者出院后，反復(fù)出現(xiàn)陰道少量咖啡色分泌物，自行口服保胎藥，而未就診。妊娠27+1周來院產(chǎn)檢，宮高26 cm，腹圍100 cm，胎心正常，胎膜未破，宮口未開；婦檢見宮頸柱狀上皮外移，4點(diǎn)處可見1個(gè)大小2 cm×3 cm菜花狀贅生物，質(zhì)脆，觸之易出血；三合診示雙側(cè)宮旁組織，彈性尚可。行陰道鏡檢查，取樣活檢，病理示中-低分化鱗狀細(xì)胞癌。MRI示宮頸左側(cè)壁見不規(guī)則團(tuán)塊4.50 cm×2.50 cm，累及左側(cè)宮旁，向下累及陰道穹隆，后緣與直腸前壁關(guān)系密切，未達(dá)骨盆壁，盆腔未見明顯腫大淋巴結(jié)，考慮宮頸癌ⅡB期?；颊呒凹覍賹μ狠^期待，拒絕行新輔助化療。經(jīng)多學(xué)科會診討論后，告知患者相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，建議妊娠34周行剖宮產(chǎn)。在妊娠期，積極保胎治療，嚴(yán)密監(jiān)測腫瘤標(biāo)志物。妊娠34周，予地塞米松促胎肺成熟后剖宮產(chǎn)娩一活嬰，外觀無異常，體質(zhì)量2250 g，Apgar評分9～10分。術(shù)后抗炎治療，患者恢復(fù)良好，平安出院，密切隨訪，擇日返院放化療?；颊咴谥橥鈺虾炞郑{(diào)查對象的臨床資料遞交倫理委員會審核并獲得批準(zhǔn)。

2 討論

2.1 妊娠合并宮頸癌的篩查和診斷 在早期階段，妊娠合并宮頸癌通常無明顯的癥狀和體征，隨著疾病的進(jìn)展，陰道會出現(xiàn)異常表現(xiàn)，如出血、流液或分泌物增多等表現(xiàn)，其中出血比較容易與產(chǎn)科其他疾?。ㄈ缦日琢鳟a(chǎn)、合并陰道炎及前置胎盤等）相混淆，選擇進(jìn)行保胎、止血治療而延誤妊娠合并宮頸癌的整體診治[2]。因此，醫(yī)師面對孕期和產(chǎn)后陰道出血、流液或分泌物增多等的患者，應(yīng)警惕宮頸病變的可能，及時(shí)行婦科檢查。對妊娠合并宮頸癌的早期診斷，首選是宮頸細(xì)胞學(xué)檢查。對于從未接受過規(guī)范化宮頸癌篩查或需要重新篩查的（3～5年內(nèi)未篩查），應(yīng)在孕前檢查或第一次產(chǎn)檢時(shí)進(jìn)行規(guī)范化的宮頸癌篩查。在整個(gè)妊娠期，均可以進(jìn)行宮頸細(xì)胞學(xué)檢查，而不會對孕婦和胎兒產(chǎn)生不良影響。TCT可與宮頸高危HPV檢查同時(shí)進(jìn)行，有助于提高宮頸惡性病變的檢出率。檢查后，應(yīng)由經(jīng)驗(yàn)豐富的病理醫(yī)師閱片，并依據(jù)以下標(biāo)準(zhǔn)，來判斷是否進(jìn)行陰道鏡檢查[5]。①TCT檢查為非典型鱗狀細(xì)胞（ASC-US）、高危HPV檢查為陽性的患者，建議進(jìn)行陰道鏡檢查。而若TCT檢查為ASC-US、HPV檢查為陰性，可結(jié)合患者的意見，選擇產(chǎn)后6個(gè)月復(fù)查。②若TCT檢查為低度鱗狀上皮內(nèi)病變（LSIL），應(yīng)進(jìn)行陰道鏡檢查。③不能排除高度上皮內(nèi)病變的ASC-US、高度鱗狀上皮內(nèi)病變（HSIL）等的，也應(yīng)進(jìn)行陰道鏡檢查。

陰道鏡檢查的指征除了上述TCT檢查符合轉(zhuǎn)診陰道鏡標(biāo)準(zhǔn)外，還有排除產(chǎn)科因素的陰道出血、宮頸外觀明顯異常等。需要注意的是，在大量雌、孕激素的作用下，宮頸鱗-柱交界外移，外觀呈糜爛狀，且陰道壁松弛，宮頸黏液增多、變稠，大大增加了陰道鏡檢查的難度[6]。若妊娠早期陰道鏡的宮頸圖像難以識別，可在妊娠20周后再次進(jìn)行陰道鏡檢查。因此，陰道鏡檢查應(yīng)由經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師完成，并取病變的宮頸組織送病理檢查。陰道鏡下宮頸活檢相對安全，不會導(dǎo)致流產(chǎn)、早產(chǎn)或并發(fā)癥，但宮頸管搔刮術(shù)可能導(dǎo)致流產(chǎn)、早產(chǎn)，應(yīng)禁行該術(shù)式[7]?；顧z取樣不僅要注意深度（應(yīng)＜1 cm），還要注意范圍，僅在異常部位取樣，不能過大。在止血方法的選擇上，可以選擇壓迫止血法、局部應(yīng)用止血紗布等。在診斷方法上，妊娠合并宮頸癌的診斷與非妊娠期相同。然而，妊娠期不僅要診斷腫瘤，還要充分結(jié)合妊娠情況進(jìn)行綜合診斷。MRI是妊娠合并宮頸癌的首選影像學(xué)檢查方法，協(xié)助評估妊娠合并宮頸癌，包括腫瘤大小、淋巴結(jié)狀態(tài)、有無浸潤及是否轉(zhuǎn)移等，在治療方案制訂中起著重要作用。MRI是安全的，尚未發(fā)現(xiàn)對胎兒發(fā)育有不良影響，不過應(yīng)避免使用對比劑[8]。鱗狀細(xì)胞癌抗原（SCC）檢測，有助于評估妊娠合并宮頸癌的惡性程度。若要保留胎兒，還應(yīng)進(jìn)一步評估胎兒的發(fā)育情況。

2.2 妊娠合并宮頸癌的治療 妊娠合并宮頸癌的治療需要綜合考慮腫瘤大小、臨床分期（依據(jù)FIGO2018分期）、淋巴結(jié)狀態(tài)、病理結(jié)果、妊娠周數(shù)、胎兒發(fā)育、患者繼續(xù)妊娠意愿及是否保留生育功能等[8]。在此基礎(chǔ)上，與患者充分溝通，必要時(shí)進(jìn)行多學(xué)科討論，確定個(gè)體化治療方案。

2.2.1 無繼續(xù)妊娠要求患者的治療 若患者沒有繼續(xù)妊娠的要求，妊娠合并宮頸癌的治療只需要終止妊娠，進(jìn)行規(guī)范化治療。按照《妊娠合并子宮頸癌管理的專家共識》（2018）[7]：①對于妊娠＜20周、ⅠA2期及以上的孕婦，應(yīng)終止妊娠。②對于妊娠20～28周的孕婦，ⅡB期以上，則不建議繼續(xù)妊娠；ⅠA期～ⅠB1期，根據(jù)是否保留生育功能進(jìn)行手術(shù)；ⅠB1期以上，應(yīng)根據(jù)臨床分期選擇治療方法。歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會國際共識（2019）則是將妊娠終止的條件設(shè)定為：一是沒有生育要求，二是臨床分期為ⅡB期以上，三是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈陽性[9]。

2.2.2 有繼續(xù)妊娠要求患者的治療 對于有繼續(xù)妊娠要求的患者，治療需要平衡宮頸癌的治療與胎兒安全的保護(hù)，以避免病情延誤、胎兒發(fā)育不良。在詳細(xì)告知患者相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，并取得患者同意后，結(jié)合實(shí)際病情，參考國際婦科腫瘤協(xié)會（IGCS）和歐洲婦科腫瘤協(xié)會（ESGO）的共識（2014），選擇延至產(chǎn)后治療、局部宮頸手術(shù)、新輔助化療（NACT）等治療方案。①ⅠA1期。妊娠合并宮頸癌處于ⅠA1期時(shí)，可以選擇定期進(jìn)行陰道鏡檢查（6～8周為宜），直至胎肺成熟[10]。若不保留生育功能，則在剖宮產(chǎn)時(shí)行筋膜外全子宮切除術(shù)；若保留生育功能，則在剖宮產(chǎn)后（6周以上）行宮頸錐切術(shù)[11]。對于ⅠA1期不伴LVSI的患者，可行宮頸錐切術(shù)，但應(yīng)避免在分娩前4周行錐切術(shù)；對于ⅠA1期伴LVSI的患者，應(yīng)先行盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)（PLND），而后行宮頸錐切術(shù)。宮頸錐切術(shù)是一種相對安全的治療方案，切口不宜太深，以免傷及胎膜。與未行宮頸錐切術(shù)的孕婦相比，宮頸錐切組織大于1 cm的孕婦出現(xiàn)早產(chǎn)、分娩出低體質(zhì)量兒的風(fēng)險(xiǎn)更高。為了預(yù)防早產(chǎn)、手術(shù)出血，預(yù)防性宮頸環(huán)扎術(shù)是一個(gè)較好的選擇。②ⅠA2期與ⅠB1期。妊娠22～25周前確診、ⅠA2期或ⅠB1期的孕婦，先行PLND，若淋巴結(jié)未累及，可以行單純的宮頸切除術(shù)或較大的錐切術(shù)；若淋巴結(jié)未累及，可以行NACT延長妊娠周和產(chǎn)后行放化療。妊娠22～25周后確診、ⅠA2期或ⅠB1期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性的孕婦，應(yīng)選擇定期進(jìn)行陰道鏡檢查（6～8周為宜）、MRI檢查（每4周1次），直到胎肺成熟，在剖宮產(chǎn)時(shí)行子宮切除術(shù)與盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)，也可酌情延后手術(shù)治療；若隨訪期間發(fā)現(xiàn)腫瘤進(jìn)展，建議提前分娩或行新輔助化療[12]。顯然，腹腔鏡盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)對于妊娠合并宮頸癌孕婦是必要的，以確定是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。妊娠13～22周，腹腔鏡、開腹盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)相對安全；妊娠28周內(nèi)，孕婦可耐受腹腔鏡手術(shù)；妊娠28周以上，也可以考慮實(shí)施腹腔鏡手術(shù)。需要注意的是，手術(shù)治療會破壞宮頸的完整性，并可能增加胎兒出現(xiàn)不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)。③ⅠB2期及以上。ⅠB2期及以上的孕婦繼續(xù)妊娠的唯一方法是行新輔助化療穩(wěn)定腫瘤，防止腫瘤進(jìn)展和擴(kuò)散，直至胎肺成熟，行剖宮產(chǎn)，并進(jìn)行規(guī)范化治療[13]。在妊娠早期行新輔助化療可能更容易導(dǎo)致自然流產(chǎn)、胎兒死亡及胎兒畸形，因此應(yīng)在妊娠20周后行新輔助化療，并將新輔助化療的頻率嚴(yán)格控制為每3周行1次。妊娠20～30周的孕婦，可行2～3次新輔助化療；妊娠31～33周的孕婦，最多行1次新輔助化療，使化療時(shí)間與分娩時(shí)間的間隔＞3周[14]；妊娠33周以上的孕婦，不建議行新輔助化療，因?yàn)樵绠a(chǎn)的可能性顯著增加[15]。

2.2.3 終止妊娠的時(shí)機(jī)和方式 在時(shí)機(jī)上，IGCS和ESGO的2009年共識認(rèn)為，分娩時(shí)間應(yīng)為妊娠≥35周；2014年共識認(rèn)為，分娩時(shí)間應(yīng)為妊娠≥37周，若病情出現(xiàn)惡化，需要及早手術(shù)治療或放療，可綜合產(chǎn)科因素適時(shí)終止妊娠[15]。在我國抗癌協(xié)會發(fā)布的指南中，提出分娩時(shí)間為妊娠≥34周，具體可結(jié)合孕婦和胎兒的狀況以及醫(yī)院的醫(yī)療水平來確定[16]。由于腫瘤進(jìn)展或放療，部分患者不可避免地會早產(chǎn)，此時(shí)應(yīng)與新生兒科醫(yī)師討論終止妊娠的時(shí)機(jī)。在方式上，選擇剖宮產(chǎn)終止妊娠，以避免陰道撕裂、腫瘤轉(zhuǎn)移等。行剖宮產(chǎn)時(shí)，應(yīng)選擇子宮體切口，以遠(yuǎn)離子宮下段及宮頸。若宮頸癌有局部進(jìn)展，行剖宮產(chǎn)更應(yīng)避免下段橫切式，以避免切割或撕裂癌組織。不過，也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，對于ⅠA1期孕婦，可行陰道分娩，應(yīng)避免行外陰側(cè)切[17]。應(yīng)注意檢查胎盤有無轉(zhuǎn)移，并送病理檢查。

3 小結(jié)

本文結(jié)合1例妊娠合并宮頸癌患者的診治，從篩查、診斷、治療以及終止妊娠的時(shí)機(jī)和方式等總結(jié)診治體會，并進(jìn)行了文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。診治體會主要包括：①本例患者存在宮頸癌篩查意識淡薄的問題，近3年沒有進(jìn)行HPV+TCT篩查。②行陰道鏡活檢確診，但宮頸癌已為ⅡB期。③雖然患者有強(qiáng)烈的保胎意愿，但拒絕行新輔助化療。④保守治療，在促胎肺成熟后行剖宮產(chǎn)術(shù)，并因盆腔粘連嚴(yán)重、術(shù)中出血較多而選擇術(shù)后放化療?；谥饕\治體會，獲得3點(diǎn)啟示：①加強(qiáng)規(guī)范化宮頸癌篩查，特別是要強(qiáng)調(diào)對備孕期婦女進(jìn)行規(guī)范化的宮頸癌篩查，以降低妊娠合并宮頸癌發(fā)病率。②在妊娠期，若陰道出現(xiàn)異常表現(xiàn)，應(yīng)警惕宮頸病變的可能，進(jìn)行完善的婦科檢查，以免延誤病情。③在確診后，要重點(diǎn)參考專家共識、診治指南，給出科學(xué)建議，兼顧孕婦安全、胎兒倫理等，充分溝通，進(jìn)行個(gè)體化治療。④需要對患者進(jìn)行密切隨訪，不僅包括通過體檢、MRI、TCT及陰道鏡等進(jìn)行妊娠期隨訪，還包括遠(yuǎn)期預(yù)后隨訪。