解碼病毒

張宇

在當(dāng)下很多人的認(rèn)知里，沒有任何事件比新冠疫情讓我們與病毒的距離更接近了。這場(chǎng)已在全球持續(xù)了三年多的病毒感染事件，在一定時(shí)間內(nèi)大概率還會(huì)繼續(xù)下去。

事實(shí)上，病毒是一直存在的，它們出現(xiàn)的歷史甚至比人類任何已知的文明還要早得多。

人類文明發(fā)展的進(jìn)程始終有瘟疫的陰影伴隨。例如，15世紀(jì)末暴發(fā)于美洲大陸的天花疫情是由天花病毒導(dǎo)致的；肆虐近2個(gè)世紀(jì)的美洲黃熱病瘟疫是由蚊蟲叮咬傳播黃熱病毒引發(fā)的；被稱為“20世紀(jì)人類噩夢(mèng)”的西班牙大流感則是流感病毒造成的。人類為此付出了慘痛的代價(jià)。受到科技水平和對(duì)自然認(rèn)知水平的限制，直到近現(xiàn)代，人們才發(fā)現(xiàn)，多達(dá)半數(shù)的瘟疫是由某些對(duì)人類致病的病毒導(dǎo)致的。

那么，人類是如何意識(shí)到病毒的存在的呢？

探索微觀世界

說(shuō)起病毒的發(fā)現(xiàn)史，就不得不提到另一種微小的生物，那就是細(xì)菌。事實(shí)上，細(xì)菌的發(fā)現(xiàn)要早于病毒。在顯微鏡誕生之前，就曾有科學(xué)家假想世上可能存在某些我們無(wú)法觀察到的生命體，它們會(huì)對(duì)食物、環(huán)境和人類的健康產(chǎn)生影響。1665年，荷蘭微生物學(xué)家列文虎克發(fā)明了顯微鏡，能將物體放大200～300倍，他放大了從不刷牙的老人的牙垢上提取到的物質(zhì)，隨后便在人類歷史上首次觀察到了細(xì)菌。

人類在成功發(fā)現(xiàn)了細(xì)菌，并利用一系列的試驗(yàn)證明了它們的存在和無(wú)性繁殖方式之后，對(duì)是否存在更微小的生命體仍存在爭(zhēng)議。因?yàn)樵诎l(fā)現(xiàn)細(xì)菌以后，仍有一些現(xiàn)象無(wú)法用細(xì)菌的存在來(lái)解釋。

數(shù)千年前，美洲印第安人發(fā)現(xiàn)了煙草并開始種植。他們用煙草來(lái)防治蟲咬、蛇傷和一些頭痛病。到了15世紀(jì)末，在哥倫布發(fā)現(xiàn)美洲大陸以后，煙草傳入歐洲。這種能有效治療多種疼痛疾病的藥草迅速得到歐洲貴族的喜愛，并很快成為歐洲農(nóng)場(chǎng)中炙手可熱的重要作物。不過(guò)，種植者很快就發(fā)現(xiàn)了一個(gè)令人頭疼的問題：煙草非常容易滋生一種奇怪的病——煙草花葉病。生病的煙草葉片通常首先會(huì)出現(xiàn)斑點(diǎn)，然后形成黃綠相間的不同區(qū)域，最后葉片組織會(huì)壞死，其形狀也變得扭曲與皺縮。這種疾病會(huì)導(dǎo)致煙草大幅減產(chǎn)。

細(xì)菌菌落

顯微鏡下的天花

1879年，德國(guó)植物病理學(xué)家阿道夫·梅耶開始研究煙草花葉病。他發(fā)現(xiàn)通過(guò)提取患病葉片的汁液，并將汁液涂抹到健康葉片上，就可以將煙草花葉病轉(zhuǎn)移，這種情況和細(xì)菌感染是相符合的。但奇怪的是在顯微鏡下，梅耶并未在提取液中觀察到細(xì)菌。他試圖利用培養(yǎng)基對(duì)提取液進(jìn)行培養(yǎng)，以觀測(cè)細(xì)菌的“生長(zhǎng)”現(xiàn)象，然而并未如愿。1892年，俄國(guó)科學(xué)家德米特里·伊凡諾夫斯基將受感染葉片的提取液通過(guò)錢伯蘭過(guò)濾器（一種能夠捕捉細(xì)菌和其他已知微生物的過(guò)濾器）過(guò)濾，令人震驚的是，經(jīng)過(guò)過(guò)濾的提取液，仍然具有傳染性，這也就意味著提取液里可能存在著比細(xì)菌還小的未知病原體。

時(shí)間來(lái)到1898年，荷蘭微生物學(xué)家和植物學(xué)家馬丁努斯·貝耶林克參考了此前科學(xué)家的研究，放棄了利用培養(yǎng)基培養(yǎng)提取液的思路，而是直接對(duì)患煙草花葉病的煙草活體葉片內(nèi)的繁殖情況進(jìn)行了檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這種病原體能夠在煙草植株的細(xì)胞中繁殖，這種奇特的繁殖方式并非細(xì)菌所為。他總結(jié)出這種病原體的三種不同于其他生命體的現(xiàn)象：一是能通過(guò)細(xì)菌過(guò)濾器；二是僅能在感染的細(xì)胞內(nèi)繁殖；三是在體外非生命物質(zhì)中不能生長(zhǎng)。根據(jù)這些特性，這種病原體被命名為“ virus”（病毒），即僅能在生物體細(xì)胞內(nèi)復(fù)制繁衍的亞顯微病原體。

揭開病毒的秘密

但此時(shí)，“病毒究竟長(zhǎng)什么樣，又是如何繁殖的”對(duì)科學(xué)家而言仍是個(gè)謎。直到1931年，德國(guó)工程師恩斯特·魯斯卡和馬克斯·克諾爾發(fā)明了電子顯微鏡?？茖W(xué)家利用高分辨率的電子顯微鏡首次獲得了病毒形態(tài)學(xué)的照片，病毒的“廬山真面目”才完整地展現(xiàn)在世人的面前。

此后，人類對(duì)病毒的認(rèn)知速度，也如同坐上了火箭一般。不僅是各色病毒逐漸被發(fā)現(xiàn)，而且病毒的結(jié)構(gòu)、分子特征和感染生命體的路徑等也越來(lái)越多地被揭示出來(lái)。

電子顯微鏡下的煙草花葉病毒

人體感染乙型肝炎病毒的場(chǎng)景

1935年，美國(guó)生物化學(xué)家和病毒學(xué)家溫德爾·梅雷迪思·斯坦利發(fā)現(xiàn)煙草花葉病毒大部分是由蛋白質(zhì)所組成的，并得到了病毒晶體。隨后，他將病毒成功地分離為蛋白質(zhì)部分和RNA部分。斯坦利也因?yàn)檫@些發(fā)現(xiàn)而獲得了1946年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。煙草花葉病毒也成為第一個(gè)被結(jié)晶的病毒，從而可以通過(guò)X射線晶體學(xué)的方法得到結(jié)構(gòu)細(xì)節(jié)。第一張病毒的X射線衍射照片是由英國(guó)倫敦大學(xué)的伯納爾和范庫(kù)肯于1941年拍攝的。

1955年，羅莎琳·富蘭克林通過(guò)分析病毒的衍射照片，揭示了病毒的整體結(jié)構(gòu)。同年，海因茨·弗羅倫克-卡納特和羅布利·威廉姆斯發(fā)現(xiàn)，將分離純化的煙草花葉病毒RNA和衣殼蛋白混合在一起后，可以重新組裝成具有感染性的病毒，這也揭示了這一簡(jiǎn)單的機(jī)制很可能就是病毒在它們的宿主細(xì)胞內(nèi)的組裝過(guò)程。

1957年，馬動(dòng)脈炎病毒和導(dǎo)致牛病毒性腹瀉的病毒被發(fā)現(xiàn)。1963年，巴魯克·塞繆爾·布隆伯格發(fā)現(xiàn)了乙型肝炎病毒。1965年，霍華德·馬丁·特明發(fā)現(xiàn)并描述了第一種逆轉(zhuǎn)錄病毒，這類病毒具有將RNA逆轉(zhuǎn)錄為DNA的關(guān)鍵酶。1970年，霍華德·馬丁·特明和戴維·巴爾的摩分別獨(dú)立鑒定出了逆轉(zhuǎn)錄酶。1983年，法國(guó)巴斯德研究院的呂克·蒙塔尼和他的同事弗朗索瓦絲·巴爾-西諾西首次分離得到了一種逆轉(zhuǎn)錄病毒，也就是世人皆知的艾滋病病毒。二人也因此與發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致宮頸癌的人乳頭瘤病毒的德國(guó)科學(xué)家哈拉爾德·楚爾·豪森分享了2008年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

數(shù)位科學(xué)家的接力探索，終于揭開了病毒的秘密。那么，病毒究竟長(zhǎng)什么樣子呢？又有哪些特點(diǎn)？

電子顯微鏡下的艾滋病病毒

其實(shí)，絕大多數(shù)病毒是無(wú)法在光學(xué)顯微鏡下觀測(cè)到的，但利用掃描或透射電子顯微鏡卻可以做到。病毒的形態(tài)和大小各異，直徑多為10～300納米。其中，有一些絲狀病毒的長(zhǎng)度甚至可達(dá)1400納米，寬度卻只有80納米。

通常來(lái)說(shuō)，病毒是由蛋白質(zhì)組成的具有保護(hù)功能的“衣殼”和“衣殼”所包裹的核酸組成。但有些病毒，在“衣殼”外面還可以見到一層由蛋白質(zhì)、多糖和脂類構(gòu)成的包膜。包膜上生有一些刺突，這些刺突是啟動(dòng)病毒感染（吸附、穿入）所必需的。例如，流感病毒和新冠病毒的包膜上都具有刺突結(jié)構(gòu)。從形態(tài)上來(lái)看，病毒基本可以分為三種，即螺旋對(duì)稱殼體、二十面對(duì)稱殼體和復(fù)合對(duì)稱殼體。

分子生物學(xué)家研究后認(rèn)為，病毒為類生物（既不是生物，也不是非生物），是由一個(gè)核酸分子（DNA或RNA）與蛋白質(zhì)構(gòu)成的非細(xì)胞形態(tài)，它們無(wú)法自行出現(xiàn)生命現(xiàn)象，全靠寄生才得以生存，是介于生命體與非生命體之間的有機(jī)物種。那么，病毒的起源又是怎樣的呢？眾所周知，包括人類在內(nèi)的生命體都是由單細(xì)胞生物逐漸演化而來(lái)，細(xì)菌也是如此。很顯然病毒與細(xì)胞生物有著很大的區(qū)別，那么它又是從何而來(lái)的呢？

從現(xiàn)有的證據(jù)來(lái)看，病毒已經(jīng)在這個(gè)星球上存在了至少40億年的時(shí)間，它們?cè)谏鹪磿r(shí)，可能就誕生了。由于缺乏遠(yuǎn)古病毒形態(tài)和分子結(jié)構(gòu)的證據(jù)，有關(guān)它的起源目前仍不太清楚，更多的假設(shè)觀點(diǎn)認(rèn)為病毒的進(jìn)化可能存在多條路徑。這些假設(shè)觀點(diǎn)可以歸結(jié)為三類。

一是逆向理論。該假設(shè)認(rèn)為病毒可能曾經(jīng)是一些寄生在較大細(xì)胞里的小細(xì)胞，但隨著時(shí)間的推移，那些在寄生生活中非必需的基因逐漸丟失。該理論的證據(jù)是，細(xì)菌中的立克次體和衣原體就像病毒一樣，需要在宿主細(xì)胞內(nèi)才能完成復(fù)制，它們?nèi)鄙倭霜?dú)立生活的基因，這很可能是由于寄生生活所導(dǎo)致的。因此，該假設(shè)又被稱為“退化理論”。

二是細(xì)胞起源論，又被稱為“飄蕩理論”。一些病毒可能是從較大生物體的基因中“逃離”出來(lái)的DNA或RNA進(jìn)化而來(lái)的。逃離的DNA可能來(lái)自質(zhì)粒（可以在細(xì)胞間傳遞的裸露DNA分子）或轉(zhuǎn)座子（可以在細(xì)胞基因內(nèi)不同位置復(fù)制和移動(dòng)的DNA片段，又被稱為“跳躍基因”。它屬于可移動(dòng)的遺傳元件，于1950年由巴巴拉·麥克林托克在玉米中發(fā)現(xiàn)）。

三是共同進(jìn)化理論。病毒可能進(jìn)化自蛋白質(zhì)和核酸復(fù)合物，與細(xì)胞同時(shí)出現(xiàn)在遠(yuǎn)古地球，并且一直依賴細(xì)胞生命生存至今。

病毒從被發(fā)現(xiàn)至今，僅僅只有百余年。借助科技的飛速發(fā)展，我們對(duì)它們的認(rèn)識(shí)也在不斷深入，相信未來(lái)當(dāng)我們對(duì)它的起源和感染途徑有充分認(rèn)知之后，一定會(huì)探尋到人類與病毒共存的方法。