王卓穎

200120 上海，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院 頭頸外科

甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）是源于甲狀腺濾泡旁C 細(xì)胞的惡性腫瘤，屬于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，其惡性程度介于分化型甲狀腺癌和未分化癌之間。由于超聲檢查的普及，目前甲狀腺乳頭狀癌的檢出率逐年增高，MTC 的發(fā)病率也有所增加［1］。為推動MTC 臨床處置的規(guī)范化，中國臨床腫瘤學(xué)會（Chinese Sociey of Clinical Oncology，CSCO）甲狀腺癌專家委員會秉承多學(xué)科協(xié)作理念和規(guī)范化診療原則，參考國內(nèi)外高質(zhì)量文獻(xiàn)并結(jié)合我國實際國情，組織撰寫了第一版《CSCO 甲狀腺髓樣癌診療指南2022》（下稱《2022 版指南》）［2］。每一個臨床問題的診療意見，需根據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和專家共識度形成證據(jù)類別，同時結(jié)合產(chǎn)品的可及性和效價比形成推薦等級。證據(jù)類別高、可及性好的方案，作為Ⅰ級推薦；證據(jù)類別較高、專家共識度稍低，或可及性較差的方案，作為Ⅱ級推薦；臨床實用，但證據(jù)類別不高的，作為Ⅲ級推薦。

《2022 版指南》編寫歷時1 年，分為診斷、治療、隨訪3 大章節(jié)，其中治療又細(xì)分為外科手術(shù)、外照射、系統(tǒng)治療、熱消融等部分，對臨床治療和相關(guān)研究的推動無疑是巨大的。本文對其中有關(guān)外科治療部分進(jìn)行解讀，以期對中國外科醫(yī)師的臨床實踐有所幫助。

1 外科手術(shù)總論

《2022 版指南》在這部分闡述了MTC 的外科治療原則，強調(diào)了手術(shù)是目前唯一可以治愈MTC 的方法。手術(shù)的意義在于根治性治愈疾病、爭取達(dá)到生化治愈、延長患者生存時間、改善生活質(zhì)量［3-4］。而生化治愈是指術(shù)后降鈣素（calcitonion，Ctn）降至檢測水平以下或者檢測不到。

為了更合理地制定治療方式，手術(shù)前的評估非常重要，一旦明確診斷后需要檢測Ctn、CEA，頸部超聲檢查原發(fā)灶和區(qū)域淋巴結(jié)，以及分子檢測RET 基因突變、評估密碼子突變以評估多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤?。╩ultiple endocrine neoplasia，MEN）相關(guān)疾病的風(fēng)險。如果血兒茶酚胺升高，診斷為嗜鉻細(xì)胞瘤，在甲狀腺切除前行單側(cè)或者雙側(cè)腎上腺病灶切除。如果術(shù)前血清鈣、磷、甲狀旁腺激素異常，診斷為甲狀腺旁腺功能亢進(jìn)，在甲狀腺原發(fā)灶手術(shù)的同時需要行甲狀腺旁腺病灶的切除［5］。

對于cN1 的患者應(yīng)行擇區(qū)淋巴結(jié)清掃，預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃基本形成了共識［6-7］，可根據(jù)轉(zhuǎn)移性中央淋巴結(jié)數(shù)量、術(shù)前Ctn 水平等因素適時選擇預(yù)防性頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃［8-10］。甲狀腺局部或區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)時，應(yīng)考慮二次手術(shù)［8］。對于局部晚期、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶的手術(shù)時，外科治療通常更具姑息性，且推薦術(shù)前多學(xué)科的討論。遺傳性MTC 確診后可按類別、在充分溝通下可適時進(jìn)行預(yù)防性甲狀腺切除［11-13］。

2 MTC 初治原發(fā)灶的手術(shù)治療

《2022 版指南》在編寫專家的充分討論下，基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，考慮到遺傳性MTC 多是多原發(fā)癌、雙側(cè)葉癌，散發(fā)性髓樣癌雙側(cè)葉癌灶的比例可接近10%［14-16］，對于原發(fā)灶的處理依然推薦甲狀腺全切術(shù)（I 級推薦）［2］。雖然有研究建議，對于術(shù)前彩超等影像學(xué)檢查僅發(fā)現(xiàn)單側(cè)、較小病灶的散發(fā)性髓樣癌，可行患側(cè)腺葉加峽部切除術(shù)，但是目前仍然缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，且考慮到手術(shù)后較難達(dá)到生化治愈，因此本指南不作為推薦。在手術(shù)時需要保護(hù)雙側(cè)喉返神經(jīng)及甲狀腺旁腺。對于伴有甲狀旁腺功能亢進(jìn)的MTC 患者，在移植甲狀旁腺時，應(yīng)將甲狀旁腺移植到前臂。如果出現(xiàn)移植物依賴性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥，可以切除部分移植物［17］。

3 MTC 初治區(qū)域淋巴結(jié)（頸部淋巴結(jié)和上縱隔）的手術(shù)處理

《2022 版指南》關(guān)于初始淋巴結(jié)清掃的推薦分為3 個區(qū)域［2］：①中央?yún)^(qū)：考慮到無論腫瘤大小，MTC 患者中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性率在50%～75%。因此無論是cN0 或者是cN1a 的患者均推薦行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃（I 級推薦）［18-20］。②頸側(cè)區(qū)：建議所有MTC 患者須行治療性側(cè)頸淋巴結(jié)清掃（I 級推薦）；關(guān)于預(yù)防性側(cè)頸淋巴結(jié)清掃的時機和手術(shù)指征，考慮到頸清掃手術(shù)風(fēng)險和負(fù)面影響患者術(shù)后生活質(zhì)量等，仍然有待于進(jìn)一步循證醫(yī)學(xué)來明確其安全性和價值。根據(jù)2015 美國甲狀腺協(xié)會（American Thyroid Assocation，ATA）指南、2019 歐洲腫瘤內(nèi)科協(xié) 會（European Society for Medical Oncology，ESMO）指南、以及現(xiàn)有的文獻(xiàn)證據(jù)，推薦結(jié)合中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)情況和血清Ctn（大于200 pg/mL）等因素綜合判定是否行預(yù)防性側(cè)頸部淋巴結(jié)清掃（III 級推薦）［21-23］。③上縱隔：根據(jù)最新的美國癌癥聯(lián)合會第8 版甲狀腺癌分期系統(tǒng)，前上縱隔淋巴結(jié)（Ⅶ區(qū)）淋巴結(jié)同VI區(qū)淋巴結(jié)都屬于Nla?；谘C醫(yī)學(xué)證據(jù)，Ctn 水平明顯增高、增強CT 懷疑上縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，建議上縱隔淋巴結(jié)清掃（II 級推薦）［21］。

4 MTC 復(fù)發(fā)、殘留病灶的手術(shù)處理（原發(fā)灶、區(qū)域淋巴結(jié)）

《2022 版指南》中強調(diào)對于MTC 復(fù)發(fā)、殘留的患者有手術(shù)指征的應(yīng)該選擇手術(shù)治療，指南中對于手術(shù)的范圍也做了相應(yīng)的描述：①考慮到腫瘤的多灶、侵襲性和為了達(dá)到生化治愈的目標(biāo)，對于遺傳性MTC 的患者，應(yīng)該建議補充對側(cè)腺葉切除+中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃（I 級推薦）［5，24］。②關(guān)于區(qū)域淋巴結(jié)的處理，應(yīng)該盡量避免僅切除腫大的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，除非之前已經(jīng)在該區(qū)域進(jìn)行過大范圍的手術(shù)。對于無法手術(shù)的局部區(qū)域殘留/復(fù)發(fā)患者，在權(quán)衡療效和不良反應(yīng)后，可考慮放療［3，25］。如遇到復(fù)雜的情況（累及到重要組織），提倡多學(xué)科合作（multi-disciplinary team，MDT）討論，以降低手術(shù)風(fēng)險，減少并發(fā)癥。

5 MTC 局部晚期病灶的手術(shù)及新輔助治療

在局部晚期MTC 患者手術(shù)原則方面，與DTC晚期類似，考慮到患者的生活質(zhì)量和手術(shù)風(fēng)險，推薦通過MDT 討論，確定手術(shù)范圍，強調(diào)了在保證發(fā)音、吞咽等關(guān)鍵功能的前提下，行根治性手術(shù)。局部晚期MTC 的新輔助治療相關(guān)報道仍然較少，且病例規(guī)模也較小?！?022 版指南》基于現(xiàn)有臨床研究證據(jù)（一項來自斯洛文尼亞的回顧性研究，納入8 位初始不可手術(shù)的晚期MTC 患者，最終有25%的患者在酪氨酸激酶抑制劑治療后成功實行了手術(shù)治療［26］；一位20 歲的RET 突變陽性的局部晚期MTC 合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者在接受5 個月塞爾帕替尼的新輔助治療方案后，成功實行了根治性手術(shù)治療［27］），給予局晚新輔助III 類推薦［2］。

6 MTC 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶的手術(shù)治療

《2022 版指南》強調(diào)了治療前應(yīng)當(dāng)評估患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶的可能性，術(shù)前Ctn 大于500 pg/mL，頸部根治術(shù)后Ctn 水平仍然較高或倍增時間較短，有遠(yuǎn)處疼痛或壓迫等不適癥狀時，需要通過PET/CT、CT、MRI、超聲、骨掃描，甚至可疑轉(zhuǎn)移灶的穿刺病理學(xué)檢查協(xié)助診斷［28］。一旦確診遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，應(yīng)該結(jié)合轉(zhuǎn)移病灶具體情況選擇恰當(dāng)?shù)闹委煼椒ǎ瑢τ谶m合手術(shù)的患者，單個孤立性或寡轉(zhuǎn)移灶，伴有較明顯的癥狀如疼痛，或者威脅生命（如壓迫引起呼吸困難、脊髓壓縮）、骨折，可考慮局部手術(shù)切除（II級推薦）［2］。

7 遺傳性MTC 的預(yù)防性手術(shù)治療（MEN2A、MEN2B）

遺傳性MTC 的預(yù)防性手術(shù)治療在《2022 版指南》中是一個亮點和較新的內(nèi)容，指南中強調(diào)了分子檢測和遺傳咨詢的重要性，首先根據(jù)RET 基因突變位點判斷危險分層［29］。對于如攜帶M918T 突變的最高風(fēng)險患兒，可考慮1 歲前手術(shù)干預(yù)；對于攜帶C634 突變和A883F 突變的高風(fēng)險患者，建議3歲起每年進(jìn)行體檢，在5 歲之前進(jìn)行手術(shù)干預(yù)，并根據(jù)Ctn 水平指導(dǎo)手術(shù)時間和手術(shù)范圍［29-30］。對于中等風(fēng)險級別患者，建議從5 歲起每年進(jìn)行體檢、頸部超聲和血清Ctn 檢測，在兒童期或成年期進(jìn)行甲狀腺切除術(shù)。由于是預(yù)防性手術(shù)，國內(nèi)的文獻(xiàn)極少，出于倫理及法律條文的考慮，建議充分溝通，權(quán)衡利弊，因此本指南的推薦等級為III 級［2］。

8 總 結(jié)

綜上所述，《2022 版指南》外科部分是以2015 ATA 指南、2019 ESMO 指南為基礎(chǔ)，更新了最新的國內(nèi)外循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，從原發(fā)灶、區(qū)域淋巴結(jié)的處理、復(fù)發(fā)殘留、晚期病灶、新輔助治療以及遺傳性MTC手術(shù)等幾個部分，比較系統(tǒng)的把MTC 的外科臨床問題一一敘述清楚，希望對臨床醫(yī)師在MTC 診治過程中提供指導(dǎo)建議。