中國丁型肝炎的研究發(fā)展史

劉慧敏 毛青

摘要：自二十世紀七十年代發(fā)現(xiàn)丁型肝炎病毒（HDV）伊始，中國學者即開始針對HDV及丁型肝炎進行了大量的研究。本文通過查詢中國科技期刊各大數(shù)據(jù)平臺及我國學者在國外PubMed數(shù)據(jù)庫期刊發(fā)表的相關(guān)文獻，從歷史發(fā)展的視角，全面分析總結(jié)了我國有關(guān)HDV及丁型肝炎從基礎(chǔ)到臨床的研究歷程和科學發(fā)現(xiàn)。歷年來，我國學者從檢測技術(shù)方法建立、感染動物模型構(gòu)建、核酶功能及應(yīng)用、臨床診斷與表現(xiàn)等方面開展了廣泛研究。四十年來的研究成果，為進一步研究HDV的病毒學特征、感染機制、免疫應(yīng)答與損傷、丁型肝炎的臨床病理變化和抗病毒治療奠定了基礎(chǔ)。

關(guān)鍵詞：丁型肝炎;? δ肝炎病毒;? 中國

Research history of hepatitis D in China

LIU Huimin， MAO Qing. （Chongqing Key Laboratory of Infectious Disease Research， Institute of Infectious Diseases of PLA， Southwest Hospital， Army Medical University， Chongqing 400038， China）

Corresponding author：

MAO Qing， qingmao@tmmu.edu.cn （ORCID：0000-0003-3138-2104）

Abstract：

Since the discovery of hepatitis D virus （HDV） in the 1970s， Chinese scholars have started to conduct extensive studies on HDV and hepatitis D （HD）. By searching for related articles published on the platforms of Chinese scientific and technological journals and the journals in PubMed database by Chinese scholars， this article comprehensively analyzes and summarizes the advances and scientific findings in HDV and HD by Chinese scholars from basic to clinical research from the perspective of historical development. Over the past years， Chinese scholars have conducted extensive research on the establishment of detection techniques and methods， the construction of infected animal models， the function and application of ribozymes， and clinical diagnosis and manifestation. The research findings in the past 40 years have laid a foundation for further research on the virological characteristics， infection mechanism， and immune response and injury of HDV， the clinicopathological changes of HD， and related antiviral treatment.

Key words：

Hepatitis D; Hepatitis Delta Virus; China

1970年，意大利都靈學者在嚴重的慢性乙型肝炎患者中發(fā)現(xiàn)了一種新型免疫產(chǎn)物。1977年，δ因子被Rizzetto等［1］第一次正式報道。1978年，美國國立衛(wèi)生研究院開始進行相關(guān)研究，發(fā)現(xiàn)δ因子與一種新型病毒顆粒相關(guān)。1980年，丁型肝炎病毒（hepatitis D virus， HDV）被正式命名［2］。隨后，為進一步了解HDV，國內(nèi)外學者展開了大量的基礎(chǔ)實驗和臨床研究。在此簡要闡述我國丁型肝炎的研究史。

截至2023年2月20日，分析各期刊數(shù)據(jù)平臺（圖1）顯示，中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫-期刊-主題，檢索“丁型肝炎”，來源類別選擇“全部期刊”，檢索到2 581條結(jié)果，中文文獻1 039篇，包括基礎(chǔ)醫(yī)學117篇，臨床醫(yī)學719篇，以及其他學科類203篇，其中最早的期刊文獻發(fā)表于1985年［3］。維普資訊中文期刊服務(wù)平臺-任意字段，檢索“丁型肝炎”，結(jié)果為1 054篇文獻，其中醫(yī)藥衛(wèi)生1 009篇，包括基礎(chǔ)醫(yī)學225篇，臨床醫(yī)學784篇，檢索到最早的期刊文獻發(fā)表于1987年［4］。萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺-期刊論文-萬方智搜，檢索“丁型肝炎”結(jié)果943篇文獻，其中醫(yī)藥衛(wèi)生798篇，包括基礎(chǔ)醫(yī)學158篇，臨床醫(yī)學640篇，檢索到最早的期刊文獻發(fā)表于1986年［5］。分析PubMed數(shù)據(jù)庫，檢索“Hepatitis delta， Chinese”，結(jié)果為166篇文獻，最早是我國臺灣學者在1984年發(fā)表的兩篇臨床報道［6-7］。

1 HDV的基礎(chǔ)研究發(fā)展

二十世紀七八十年代，國外學者在HBsAg陽性攜帶者中發(fā)現(xiàn)了HDV，成熟的HDV顆粒在電鏡下呈球形，直徑35～37 nm，浮密度1.24～1.25 g/cm3［2］。HDV基因組由大小約1.7 kb的單鏈環(huán)狀負鏈RNA組成，較已知動物RNA病毒的基因組小，但比高等植物的類病毒大。HDV基因組的結(jié)構(gòu)特點與類病毒的衛(wèi)星RNA有許多相似之處，其RNA序列的特點是G+C含量高達60%［8］，分子內(nèi)易互補形成穩(wěn)定的二級結(jié)構(gòu)。其3′端無多聚腺苷，不含逆轉(zhuǎn)錄酶。HDV RNA分子序列中的第793～839核苷酸能與第1～839核苷酸廣泛互補，61%的核苷酸形成堿基對，另6%為G-U配對形成棒狀結(jié)構(gòu)。3個高度保守區(qū)域為659～772、847～966以及1 267～1 348，這些區(qū)域可作為聚合酶鏈式反應(yīng)（PCR）的靶基因序列應(yīng)用于臨床診斷。此外，研究發(fā)現(xiàn)HDV在實驗感染的動物肝臟有雙鏈RNA復合物存在，且存在兩種滾動循環(huán)方式——正鏈和負鏈各自滾動與剪切，復制后能自身剪切與連接。HDV的蛋白質(zhì)成分包括中心的丁型肝炎抗原（HDAg）和外膜的HBV的表面蛋白。HDV外膜由94% HBsAg、1%前S1與5%前S2蛋白構(gòu)成，與HBV的22 nm小圓顆粒相似［9］。因此，HDV被認為是一種依賴于HBV的缺陷病毒。隨后，國內(nèi)學者［10］發(fā)現(xiàn)，國外基因工程表達的HDAg與我國人群血清中HDAg在空間結(jié)構(gòu)上存在差異。1987年開始，國內(nèi)學者從開始利用動物模型［11］，到之后H1δ9細胞［12］、HepG2.9706細胞［13］等，圍繞HDV的蛋白質(zhì)多肽結(jié)構(gòu)［14］、反義寡脫氧核苷酸［15］、核酶［16-18］展開了大量的基礎(chǔ)實驗，并進行相關(guān)方法學的探索。

1.1 免疫學檢測方法的建立 早在1987年以前［19］，國內(nèi)已有學者開始應(yīng)用聚丙烯酰胺凝膠電泳和免疫印跡法檢測慢性HDV感染者血清中的HDAg，提高了檢測方法的敏感度。并且，發(fā)現(xiàn)兩種多肽抗原，大小分別約24 kD和27 kD。有學者［20］認為24 kD多肽片段是HDV復制的表達結(jié)果，能產(chǎn)生直接的細胞毒作用，這種作用是HDV感染時產(chǎn)生廣泛細胞損傷的重要因素。27 kD多肽片段則起抑制HDV基因復制的作用，導致自限性感染的發(fā)生。隨后，利用免疫印跡法證實了HDAg與HDV RNA密切相關(guān)。免疫印跡法的敏感度和特異度均好于酶聯(lián)免疫法（ELISA）。但是，免疫印跡法技術(shù)相對復雜，且探針使用放射性同位素標記，存在放射性缺點等，限制其廣泛應(yīng)用［21］。1987年P(guān)ohl等［22］研制出人源性抗-HDV單克隆抗體，使檢測抗-HDV或抗-HDV-IgM的ELISA試劑盒得到普及，并廣泛應(yīng)用于國內(nèi)的流行病調(diào)查及診斷。二十世紀九十年代，國內(nèi)的檢測技術(shù)仍以ELISA和放射免疫法為主。

1.2 基因檢測技術(shù)的建立 二十世紀九十年代，cDNA克隆建立的核酸分子雜交試驗突破了當時HDV感染診斷的瓶頸［19］。PCR是二十世紀八十年代中期開始發(fā)展起來的體外核酸擴增技術(shù)。它具有特異、敏感、產(chǎn)率高、快速、簡便、重復性好、易自動化等突出優(yōu)點；PCR原理是模擬自然復制將目的DNA片段快速擴增，便于觀察。為提高HDV診斷的準確性，逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈式反應(yīng)（RT-PCR）技術(shù)被應(yīng)用于HDV RNA擴增，并針對擴增產(chǎn)物進一步進行核酸雜交或測序［23］。反轉(zhuǎn)錄巢式PCR（RT-neste PCR）技術(shù)提高了HDV RNA檢測敏感度和特異度。實時定量反轉(zhuǎn)錄PCR（RT-qPCR）是通過Ct值和標準曲線對核酸定量分析，其中應(yīng)用熒光物質(zhì)作為標記來判斷核酸擴增的情況。RT-qPCR根據(jù)熒光物質(zhì)的不同分為探針法和染料法。二十世紀九十年代正處于放射性探針及非放射性探針技術(shù)的發(fā)展階段，敏感度、特異度仍需進一步提高，加之HDV有8種基因亞型，其HDV RNA檢測結(jié)果存在一定差異。該技術(shù)主要應(yīng)用于肝細胞內(nèi)的核酸檢測，當時未能普及［24］。近年，隨著RT-qPCR流程的簡化，從而降低了污染，節(jié)約了時間，精簡了實驗成本。微滴式數(shù)字PCR（ddPCR）實現(xiàn)了對病毒核酸的絕對定量，其敏感度和特異度均高于RT-qPCR，標本用量少；但技術(shù)復雜、成本高。近年已有建立ddPCR檢測HDV RNA的研究報道［25］，至今尚未廣泛應(yīng)用。環(huán)介導等溫擴增技術(shù)是在60～65 ℃等溫條件下，利用2～3對特異性引物與聚合酶循環(huán)合成DNA，已建立了檢測HDV-1型的方法［26］，為不同基因亞型的檢測奠定了基礎(chǔ)。隨著分子生物學技術(shù)的發(fā)展，研究者開始嘗試應(yīng)用基因芯片技術(shù)，希望能為HDV的診斷提供一種快速、敏感、高效的方法［27-28］。

1.3 HDV感染動物模型研究 二十世紀八十年代，國內(nèi)缺乏體外組織培養(yǎng)HDV系統(tǒng)，對HDV致病性、生物特性和免疫血清學的研究主要依靠于建立動物模型［11］。根據(jù)理論推測，認為能被提供HDV胞膜蛋白的嗜肝病毒所感染的動物，均可成為HDV的宿主。1984年，Ponzetto等［29］首次成功構(gòu)建了土撥鼠肝炎病毒（WHV）模型，用感染HDV的黑猩猩血清成功感染了WHV感染過的土撥鼠，并將人類來源的HDV接種到慢性感染W(wǎng)HV的土撥鼠中。其血清學模式與之前在人類和黑猩猩感染中觀察到的相似。在血清和肝組織中瞬時檢測到δ抗原，隨后血清轉(zhuǎn)化為抗δ抗體。在急性HDV感染期間，土撥鼠的血清和肝細胞WHV標志物受到抑制。血清中WHV DNA的抑制僅在δ抗原陽性時明顯，肝細胞中WHV標志物的抑制時間更長，在δ抗原轉(zhuǎn)陰后的一段時間內(nèi)，仍持續(xù)存在。肝組織學分析表明，實驗性HDV感染土撥鼠急性肝炎的發(fā)生與肝細胞攜帶的WHV抗原丟失和再現(xiàn)相關(guān)。因此，乙型肝炎樣病毒可能為HDV的復制提供了必要的輔助功能，土撥鼠模型適合于HDV病毒學和病理學方面的研究應(yīng)用。相關(guān)研究［11］指出鴨乙型肝炎病毒也可以對HDV提供輔助。除了價格昂貴的黑猩猩動物模型以外，土撥鼠動物模型、北京鴨動物模型均可應(yīng)用于HDV的相關(guān)研究［30］。此后，HDV感染的動物模型也成為HDV相關(guān)研究的熱點之一。

二十世紀九十年代，以實驗動物模型為載體，國內(nèi)迎來了HDV相關(guān)研究的熱潮。黑猩猩作為靈長類動物，可成為HDV的天然宿主。相關(guān)實驗可模擬兩種狀態(tài)，即HBV/HDV聯(lián)合感染和慢性HBsAg攜帶狀態(tài)下接種HDV陽性血清的重疊感染，按照上述兩種感染模式感染黑猩猩，宿主黑猩猩主要呈4種反應(yīng)類型［11］。其中，兩種反應(yīng)類型均為聯(lián)合感染時出現(xiàn)，但都為急性自限性過程。一種是肝細胞內(nèi)HBcAg與HDAg同時陽性，經(jīng)約10周左右的潛伏期，出現(xiàn)一過性的轉(zhuǎn)氨酶高峰，達到中度或更為嚴重的肝臟炎癥；另一種為HBcAg與HDAg依次在肝組織中分別呈陽性表達，與之對應(yīng)的表現(xiàn)是轉(zhuǎn)氨酶出現(xiàn)兩個峰值，兩峰的間隔時間10周左右。第三種反應(yīng)類型為重疊感染時發(fā)生，是最為嚴重的一種，常見慢性化、進行性發(fā)展，可在數(shù)月或數(shù)年內(nèi)死亡。但一般而言，黑猩猩的肝臟病變較人類感染時輕。第四種反應(yīng)由HDV再次感染所致，尚未在人群中發(fā)現(xiàn)。但在國內(nèi)，黑猩猩因受保護、數(shù)量少、研究成本高等因素使得應(yīng)用受限。我國以樹鼩為動物模型對HDV在體內(nèi)的復制、表達，以及感染后肝組織的病理等也展開了研究［31］。樹鼩感染HDV后導致的丁型肝炎的病理與人類極為相似，可呈現(xiàn)不同的疾病類型。實驗［31］觀察10只聯(lián)合感染的樹鼩，1周后出現(xiàn)不同程度的氣球樣變、點狀或灶狀性壞死、炎細胞浸潤，之后發(fā)展不一。其中3只自愈，1只呈急性肝衰竭，6只慢性化。5只重疊感染的樹鼩，肝臟病變分兩個階段，單純感染HBV時，肝臟病變輕，重疊HDV后病變明顯進展，均呈現(xiàn)慢性化。然而，樹鼩是野生動物，無法人工繁殖，且品系不純，從而使應(yīng)用受阻。此外，盡管已證實土撥鼠動物模型可用于HDV病理學的研究，但因其為遠交系動物，基因差異大，因此限制了土撥鼠在HDV感染研究中的應(yīng)用。期間，國內(nèi)外學者［32］先后嘗試利用小鼠動物模型作為替代。從1993年開始，研究者嘗試將HDV感染的土撥鼠血清用以感染成年CB17小鼠和重癥免疫缺陷的CB-17-SCID小鼠，小鼠的肝細胞可一過性地檢測出HDV基因組RNA和反義基因組RNA，以及HDAg的表達，但10～20天被徹底清除。該實驗僅短時感染的原因與WHV合成的表面蛋白差異有關(guān)。1994年，為解決HDV種屬特異性限制，多個研究小組嘗試利用轉(zhuǎn)基因技術(shù)建立HDV轉(zhuǎn)基因小鼠模型［32］。此模型雖可用于HDAg功能的研究，但始終不適用于病理相關(guān)研究。1995年，有學者［33］開始研究水動力注射小鼠模型，此模型具有健全的免疫應(yīng)答，操作簡單，可用于基因突變等研究。但存在HDV侵入過程缺失、HDV清除快、水動力注射過程中可導致肝損傷的缺點。此階段的小鼠模型研究，為下一階段研究腺病毒轉(zhuǎn)染小鼠、肝臟人源化小鼠、人鈉離子牛磺膽酸共轉(zhuǎn)運蛋白轉(zhuǎn)基因小鼠、?；悄懰徕c共轉(zhuǎn)運多肽（sodium taurocholate co-transporting polypeptide， NTCP）人源化小鼠等功能性小鼠模型奠定了基礎(chǔ)［34］。推動了二十一世紀對HDV生命周期、感染機制等的進一步研究。

1.4 核酶功能及應(yīng)用研究 1988年，在HDV基因組中首次發(fā)現(xiàn)核酶，其包含兩條具有自我剪切功能的配對RNA鏈，即基因鏈（位于688～689核苷酸）和抗基因鏈（位于903～904核苷酸）［19］。核酶是具有活性的RNA分子，可針對靶位點特異性剪切RNA。HDV核酶具有催化功能活性的主要是二級結(jié)構(gòu)，但不同于類病毒、擬病毒以及高等植物衛(wèi)星病毒的核酶，不是錘頭狀結(jié)構(gòu)和發(fā)夾狀結(jié)構(gòu)。二十世紀九十年代，學者提出不同的HDV核酶模型［35］，其中包括三葉草樣結(jié)構(gòu)、莖和發(fā)夾結(jié)構(gòu)以及假結(jié)樣結(jié)構(gòu)等。比較公認的是假結(jié)樣結(jié)構(gòu)，其包含4個螺旋，從切點5′至3′端依次為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ，螺旋Ⅲ在自我剪切中發(fā)揮最關(guān)鍵作用，螺旋Ⅱ?qū)嗣傅拇呋饔糜绊懽钚?。核酶在體內(nèi)的功能還受到二價陽離子的調(diào)控，已證實核酶在Mg2+、Ga2+等條件下可發(fā)揮活性［36］。HDV核酶在細胞內(nèi)通過“雙滾環(huán)”機制完成復制，新生產(chǎn)的RNA再由基因或反基因酶剪切成單體。二十世紀九十年代末，國內(nèi)學者對HDV（但不僅限于HDV）的核酶展開了大量研究。有學者［36］認為敲除核酶相應(yīng)的核苷酸位點，可阻止RNA在細胞內(nèi)的滾動復制，為后期抗病毒藥物的研發(fā)提供了思路。亦有研究者［37］將HDV核酶的結(jié)構(gòu)進行改建，并應(yīng)用于其他RNA病毒的剪切，在實驗中成功剪切HCV RNA。截至本世紀，學者通過計算機分析，認識到HDV的核酶是HBV單鏈RNA，單鏈RNA在折疊過程中受到“假結(jié)”的影響，折疊存在快、慢兩條路徑［38］。

2 HDV的臨床研究發(fā)展

我國丁型肝炎的相關(guān)臨床研究早期即與國際接軌，早在二十世紀八十年代就開始了流行病學研究。1984年，許健音［39］報道224例HBsAg陽性患者的血清抗-HDV檢出率為2%。郝連杰［9］報道武漢地區(qū)111例HBsAg陽性患者的肝組織內(nèi)HDAg陽性檢出率為8.9%；孫南雄［40］報道，江蘇地區(qū)抽樣檢測HBsAg陽性患者中HDAg陽性檢出率為2.6%。1990—1999年達到了丁型肝炎文獻發(fā)表的高峰階段，2000年以后HDV研究熱潮逐漸消退（圖1），國內(nèi)對丁型肝炎的重視程度不足。2016年以前，國家衛(wèi)生健康委員會官方網(wǎng)站中的全國法定傳染病報告缺少丁型肝炎的相關(guān)數(shù)據(jù)［41］。

丁型肝炎是由HDV引起的一種人群普遍易感的傳染病，肝臟為主要靶器官［42］。與HBV傳播途徑一致，以血液、體液，以及不潔性生活史或母嬰垂直傳播為主。HDV分為重疊感染和聯(lián)合感染兩種形式［43］。重疊感染是以HDV/HBV的形式感染HBV慢性感染者。90%急性HDV重疊感染者可發(fā)生慢性化，僅10%可能自愈。在90%慢性化的HDV重疊感染者中肝病病情可向纖維化、肝硬化，甚至肝細胞癌發(fā)展。聯(lián)合感染以HDV/HBV形式傳染健康者。90% HDV/HBV聯(lián)合感染者可自發(fā)清除病毒，僅5%可出現(xiàn)嚴重的肝臟疾病，隨后出現(xiàn)暴發(fā)性肝衰竭，或慢性化，逐漸發(fā)展至肝硬化、肝細胞癌。

2.1 診斷方法 檢測血清HDV RNA是診斷HDV感染的最可靠方法，但前文提到HDV基因組G+C含量高，PCR技術(shù)難度大，雖有一些研究建立PCR檢測HDV RNA的報道，但至今國內(nèi)仍無商品化試劑。在我國，丁型肝炎的篩查以HDAg或抗-HDV-IgM/IgG的商品化試劑應(yīng)用為主。然而，HDAg、抗-HDV-IgM和抗-HDV-IgG出現(xiàn)陽性的概率并不恒定，會隨HDV感染時間的變化而改變。無論是急性丁型肝炎（重疊感染或聯(lián)合感染），還是慢性丁型肝炎，在抗病毒治療前HDV RNA陽性率相對穩(wěn)定。因此，僅僅以HDAg、抗體作為診斷依據(jù)，存在漏診與誤診的可能，需進一步評估HDV RNA。已有研究［44］顯示，檢測血清抗-HDV-IgG陰性的225例轉(zhuǎn)氨酶升高的HBsAg陽性患者，其HDV RNA的陽性率達到4.9%。而近年國內(nèi)部分研究團隊報道的HDV感染率差異較大，可能與檢測方法有關(guān)。莊輝院士團隊［45］報道了一項3 131例患者的研究，包括10個省市，其中僅內(nèi)蒙、新疆、北京和湖南存在陽性病例，血清抗-HDV-IgG的檢出率分別為1.81%、0.88%、0.28%、1.00%。?？∑娼淌趫F隊［46］報道了一項9 863例患者的研究，包括11個省，血清抗-HDV-IgG總檢出率為1.37%，HDV RNA的檢出率為1.31%；其中內(nèi)蒙古、新疆地區(qū)血清抗-HDV-IgG陽性檢出率分別為13.94%、3.89%。

2.2 臨床特征 HDV/HBV慢性感染者與單一HBV感染相比，更容易加快促進肝病的進展，發(fā)生肝硬化、肝癌的風險明顯增加［47-48］。HDV慢性感染約90%會發(fā)展為慢性肝炎，發(fā)生肝衰竭、肝硬化、肝癌等終末期肝病，其發(fā)生不良結(jié)局的風險較乙型肝炎明顯增加。1988—1998年，國內(nèi)縱向臨床研究證實，經(jīng)血清學和/或肝組織檢測證實為HDV/HBV感染的507例患者中，92例慢加急性肝衰竭的病死率為66.3%，顯著高于同期22例HBV單一感染的慢加急性肝衰竭住院患者的病死率（22.7%）［49］。1995年，國內(nèi)橫斷面研究［50］也證實在肝癌、肝硬化等終末期肝病患者的肝組織中，其HDAg的檢出率高于急性乙型肝炎和其他非特異性肝組織改變患者。2022年，毛青教授團隊［51］總結(jié)了10年丁型肝炎的臨床資料，發(fā)現(xiàn)入院后28天HDV/HBV慢性感染者有81.53%發(fā)展為終末期肝病，其中慢加急性肝衰竭占48.89%，肝細胞癌占33.33%，肝硬化占25.58%，慢性重度肝炎占18.92%。2022年，段鐘平教授團隊［52］報道丁型肝炎在慢性HBV相關(guān)性肝病中的陽性檢出率結(jié)果顯示，慢加急性肝衰竭為5.9%，肝纖維化為2.3%，肝細胞癌為2.2%。2022年魯曉擘教授團隊［53］報道的新疆地區(qū)264例HBV感染者的臨床研究結(jié)果顯示，慢性乙型肝炎患者HDV血清學標志物陽性檢出率為13.46%，HBV相關(guān)肝硬化和肝癌患者HDV血清學標志物陽性檢出率為12.43%，肝衰竭患者HDV血清學標志物陽性檢出率為20.83%。因此，丁型肝炎加重肝臟疾病已得到臨床研究的證實，早診斷、早治療非常重要。

2.3 治療進展 國外各肝病權(quán)威指南［５４-５６］推薦長效干擾素（PEG-IFNα）為目前唯一治療慢性丁型肝炎的藥物，但療效不佳［57］。而且，由于干擾素相關(guān)副作用，不適用于重癥和終末期肝病患者。很長一段時間，由于抗HDV治療藥物的缺失，使得HDV臨床治療受限。隨著對HDV感染宿主的生命周期有了更深入的了解，研究［58］發(fā)現(xiàn)HDV通過HBsAg包膜糖蛋白附著于宿主細胞，通過NTCP轉(zhuǎn)運進入肝細胞從而感染宿主細胞。相關(guān)藥物研究［59］針對這一靶點，競爭性地與NTCP結(jié)合，從而阻止病毒進入尚未感染的肝細胞。同樣，HDV感染宿主的生命周期的其他環(huán)節(jié)也可作為抗病毒的靶點［60］。例如，抑制HBsAg亞病毒顆粒的合成，進而防治HDV的釋放；以及干擾HDAg的法尼基化，從而干擾HDV的裝配等。

3 小結(jié)與展望

從二十世紀八十年代開始，我國學者針對HDV進行了大量的基礎(chǔ)實驗和臨床研究，為深入了解HDV的生物學特點、致病機制，以及臨床研究的進一步發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。但是，存在早期的文章質(zhì)量不高、臨床研究大多為回顧性研究、病理研究較少、國內(nèi)缺乏病毒生物學的相關(guān)研究等不足。隨著時間的推移，我國HDV基礎(chǔ)研究的實驗方法學以及丁型肝炎臨床研究水平逐年推進，丁型肝炎日益受到重視。近年，隨著分子生物學技術(shù)的提高，對HDV了解的更加深入，在臨床流行病學、實驗室診斷和相關(guān)藥物的研發(fā)方面取得了進展。未來，有望在HDV的分子診斷技術(shù)、發(fā)病機制以及新藥研發(fā)方面獲得突破。期待敏感度和特異度較高的ddPCR方法能更快、更廣泛地應(yīng)用于臨床檢測HDV RNA，以提高丁型肝炎臨床篩查的準確性。抗HDV治療的新藥上市，為HDV感染者帶來了希望，也為我國丁型肝炎的規(guī)范化診療管理提供了保障。

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收稿日期：

2023-02-15；錄用日期：2023-03-16

本文編輯：葛俊