陽(yáng)韜　李軍

摘要：我國(guó)有眾多慢性乙型肝炎（CHB）患者，近些年非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）發(fā)病率也不斷上升，CHB合并NAFLD的患病率也呈現(xiàn)上升趨勢(shì)。由于CHB和NAFLD的最終結(jié)局是導(dǎo)致肝硬化和肝細(xì)胞癌的發(fā)生，因此兩種疾病并存已經(jīng)引起了廣泛的關(guān)注和研究。目前CHB合并NAFLD導(dǎo)致肝細(xì)胞癌風(fēng)險(xiǎn)、全因死亡率和抗病毒治療效果仍有爭(zhēng)議，且相互作用機(jī)制仍不清楚。因此本文就CHB合并NAFLD進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述，并對(duì)目前其相互關(guān)系進(jìn)行探討，為臨床治療提供參考。關(guān)鍵詞：乙型肝炎，? 慢性； 非酒精性脂肪性肝?。?治療學(xué)基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金（81871242）

Chronic hepatitis B comorbid with nonalcoholic fatty liver disease： Contemporary insights and controversies

YANG Tao， LI Jun. （Department of Infectious Diseases， The First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University， Nanjing 210029， China）

Corresponding author：LI Jun，? dr-lijun@vip.sina.com （ORCID：0000-0002-1961-7188）

Abstract：In China， a substantial number of patients suffer from chronic hepatitis B （CHB）， and the incidence rate of nonalcoholic fatty liver disease （NAFLD） has been increasing in recent years， with a tendency of increase in the prevalence rate of CHB and NAFLD. Since the outcome of CHB or NAFLD is liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma （HCC）， the comorbidity of these two diseases has attracted wide attention and extensive research. Currently， there are still controversies over the risk of HCC due to CHB comorbid with NAFLD， all-cause mortality rate， and the efficacy of antiviral therapy， and the mechanism of interaction remains unknown. Therefore， this article briefly reviews CHB comorbid with NAFLD and discusses the association between the two diseases， in order to provide a reference for clinical management.

Key words：Hepatitis B， Chronic； Non-alcoholic Fatty Liver Disease； TherapeuticsResearch funding：National Natural Science Foundation of China （81871242）

HBV感染是導(dǎo)致肝硬化及肝細(xì)胞癌（HCC）的主要病因，在我國(guó)分別占77%和84%［1］。隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展，人群的生活方式發(fā)生很大的改變，如運(yùn)動(dòng)量下降，飲酒量增加，肥胖和糖尿病發(fā)病率上升，酒精性肝病和非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease， NAFLD）發(fā)病率不斷上升。全球范圍內(nèi)，雖然HBV感染相關(guān)死亡人數(shù)在下降，但2010—2019年HCC相關(guān)死亡人數(shù)卻增加25%，其中非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）和酒精導(dǎo)致的年齡標(biāo)準(zhǔn)化死亡率（age-standardized death rates，ASDR）增長(zhǎng)最快［2］。由于HBV感染和NAFLD的最終結(jié)局均與肝硬化及HCC的發(fā)生相關(guān)，但在慢性乙型肝炎（CHB）合并NAFLD的HCC風(fēng)險(xiǎn)、全因死亡率和抗病毒治療效果等方面仍有很多爭(zhēng)議，因此本文就CHB合并NAFLD進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述，并對(duì)目前二者關(guān)系進(jìn)行探討，為這類患者的臨床治療提供參考。

1CHB合并NAFLD流行病學(xué)

CHB患者合并NAFLD目前缺乏大型的多中心研究。范建高教授團(tuán)隊(duì)［3］總結(jié)了全球范圍內(nèi)22個(gè)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，CHB和HBV慢性感染患者中肝脂肪變（hepatic steatosis， HS）的患病率為12.1%～76%。最近一項(xiàng)針對(duì)亞洲國(guó)家或地區(qū)的流行病學(xué)調(diào)查［4］發(fā)現(xiàn)，CHB合并NAFLD患者綜合患病率為29.0%（范圍13.5%～56.0%），其中中國(guó)內(nèi)地的患病率為25.9%，中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)為35.2%?？傮w而言，CHB合并NAFLD的患病率呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，從2010年之前的210%上升到2010年之后的31.8%，這也和NAFLD的患病率上升相吻合。CHB合并NAFLD患者的獨(dú)立危險(xiǎn)因素括年齡、性別、BMI、糖代謝紊亂、血脂和尿酸，這些因素也是單純NAFLD患者的危險(xiǎn)因素；而HBsAg和HBV DNA不是HS的獨(dú)立因素，說明宿主代謝因素是CHB患者發(fā)生肝脂肪變性的主要原因。2023年歐洲肝病學(xué)會(huì)提出將NAFLD更名為代謝異常相關(guān)脂肪性肝?。╩etabolic dysfunction-associated steatotic liver disease，MASLD），而NASH也相應(yīng)的更名為MASH（metabolic dysfunction-associated steatohepatitis）；這一更名與2020年亞太肝病專家提出的代謝相關(guān)脂肪性肝?。╩etabolic associated fatty liver disease， MAFLD）概念有相似也有差異，這有待全球肝病領(lǐng)域的專家學(xué)者進(jìn)一步精誠(chéng)合作推動(dòng)該領(lǐng)域的進(jìn)展。

2CHB合并NAFLD發(fā)病機(jī)制

目前，HBV感染和NAFLD之間的因果關(guān)系還沒有完全闡述清楚。CHB患者發(fā)生肝脂肪變的主要原因是宿主代謝因素，而NAFLD進(jìn)展后激活免疫細(xì)胞及代謝組分可直接抑制HBV復(fù)制或間接誘導(dǎo)抗病毒免疫反應(yīng)，從而對(duì)CHB患者產(chǎn)生積極影響；雖然HBsAg和HBV DNA不是宿主HS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但HBV感染仍能影響機(jī)體脂代謝。因此CHB和NAFLD之間存在相互作用，共同影響機(jī)體疾病進(jìn)展。

2.1NAFLD對(duì)CHB的影響首先，NAFLD/NASH中的免疫細(xì)胞激活對(duì)HBV復(fù)制的影響。在NASH階段，Toll樣受體（TLR）的表達(dá)明顯升高，并通過TLR激活固有免疫系統(tǒng)。研究［5］顯示，在HBV轉(zhuǎn)基因小鼠構(gòu)建NAFLD模型及體外硬脂酸（stearic acid，SA）誘導(dǎo)的HepG2.2.15細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)TLR4/MyD88信號(hào)通路的激活，并抑制HBV的復(fù)制；進(jìn)而發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)游離脂肪酸（FFA）和LPS激活TLR4信號(hào)通路，從而產(chǎn)生抗病毒免疫細(xì)胞因子IFN-β，最終抑制HBV DNA的復(fù)制。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)［5-6］顯示，HBV感染合并NAFLD動(dòng)物在14周和24周后血清中的HBsAg、HBeAg與HBV DNA均明顯下降，但I(xiàn)FN-β水平明顯上升。由此看來，NASH中固有免疫細(xì)胞的激活和釋放的抗病毒因子可抑制HBV DNA的復(fù)制，從而在HBV感染過程中起到積極作用。另一方面，固有免疫細(xì)胞的激活可能惡化NAFLD的進(jìn)展，如TLR4的激活刺激Kupffer細(xì)胞產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子如：TNF-α、IL-1、IL-6、趨化因子和TGF-β，從而促進(jìn)肝纖維化的發(fā)生，導(dǎo)致NAFLD進(jìn)展為肝硬化、甚至肝癌［7］。同樣適應(yīng)性免疫細(xì)胞（如CD8+T淋巴細(xì)胞、Th17細(xì)胞）的浸潤(rùn)增加并激活也會(huì)影響HBV復(fù)制。如NASH患者Th17細(xì)胞相關(guān)的基因表達(dá)明顯增加，包括細(xì)胞因子IL-21，IL-21不僅能夠直接有效地抑制HBV的復(fù)制，還能通過抑制IL-10的分泌來減少HBV的復(fù)制［8-9］，在HBV感染的免疫清除階段，IL-21的水平與HBeAg和HBV DNA水平呈負(fù)相關(guān)［10］。

除了免疫細(xì)胞激活，代謝因素也參與HBV復(fù)制。如在空腹?fàn)顟B(tài)下，過氧化物酶體增殖物激活受體-γ（PPAR-γ）共激活因子1α（peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator-1α，PGC-1α），（葡萄糖生成、脂肪酸β-氧化和酮體生成的關(guān)鍵酶的轉(zhuǎn)錄因子）可通過營(yíng)養(yǎng)信號(hào)刺激HBV復(fù)制［11］，但在NAFLD進(jìn)展過程中PGC-1α表達(dá)明顯減少，且與NAFLD疾病嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，因此NAFLD導(dǎo)致PGC-1α，表達(dá)減少也可能是抑制HBV復(fù)制機(jī)制之一。NAFLD還可通過誘導(dǎo)HBV感染的肝細(xì)胞凋亡來抑制HBV復(fù)制和疾病的進(jìn)展，在NASH患者的肝臟樣本中，發(fā)現(xiàn)Fas介導(dǎo)的凋亡增加。

臨床研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD與HBsAg血清學(xué)清除和HBV DNA抑制呈正相關(guān)。與非脂肪肝CHB患者相比，CHB合并NAFLD患者的HBsAg血清清除率更高［12］，且中重度脂肪肝更有助于HBsAg攜帶者的HBsAg血清學(xué)清除［13］。合并NAFLD的患者，有更高的HBeAg陰性率（74.3% vs 62.8%）［14］，且HBeAg陰性的CHB/NAFLD患者HBsAg清除率明顯高于單純CHB患者［15］。雖然在CHB合并NAFLD患者中，獲得功能性治愈的機(jī)會(huì)更高，但也有研究［16］認(rèn)為NASH與HBsAg清除率、纖維化進(jìn)展或HCC發(fā)展沒有明顯關(guān)聯(lián)，甚至認(rèn)為宿主HS會(huì)導(dǎo)致肝硬化和HCC的風(fēng)險(xiǎn)增加［17］。

由此可見，NAFLD/NASH通過激活免疫細(xì)胞誘導(dǎo)抗病毒免疫，也可通過非免疫因素防止HBV相關(guān)的肝臟疾病進(jìn)展，但是TLR及適應(yīng)性免疫細(xì)胞的過度激活及促炎細(xì)胞因子的釋放則加重NAFLD向肝硬化及HCC的進(jìn)展。因此NAFLD/NASH與HBeAg/HBsAg血清學(xué)清除或HBV DNA抑制間的關(guān)系，不是簡(jiǎn)單的CHB患者因NAFLD過程而獲益，另也有研究表明HBV對(duì)NAFLD的疾病進(jìn)展和預(yù)后有促進(jìn)作用，為此需要大樣本、多中心、隨機(jī)、前瞻性的研究進(jìn)一步闡明二者之間的關(guān)系。

2.2HBV感染對(duì)NAFLD的影響HBV感染影響NAFLD發(fā)生和發(fā)展的機(jī)制仍未完全闡明。HBV DNA在肝細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄需要宿主細(xì)胞中的各種轉(zhuǎn)錄因子和共激活因子作用下進(jìn)行，包括CCAAT/增強(qiáng)結(jié)合蛋白、環(huán)AMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白、肝細(xì)胞核因子3/FoxA和HNF4、法尼醇X受體、視黃醇X受體、PPAR-γ和PGC-1，而這些轉(zhuǎn)錄因子與肝臟糖代謝、脂代謝、膽汁酸代謝密切相關(guān)，并在肝臟的再生、炎癥和壞死中起到重要作用，從而影響NAFLD發(fā)生和發(fā)展。

在動(dòng)物模型中，已經(jīng)觀察到HBV相關(guān)的代謝改變。首先，HBV感染可能促進(jìn)肝脂質(zhì)合成加速了NAFLD的進(jìn)展。體內(nèi)外試驗(yàn)［18］發(fā)現(xiàn)HBV感染后，肝臟糖酵解中間產(chǎn)物和糖原代謝顯著增加，從而導(dǎo)致脂肪合成底物增加；同時(shí)發(fā)現(xiàn)HBV轉(zhuǎn)基因小鼠肝臟中脂質(zhì)生物合成基因表達(dá)顯著上調(diào)，包括固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白2、ATP檸檬酸裂合酶、視黃醇結(jié)合蛋白1和脂肪酸合成酶［19］，致脂肪合成增加，加重NAFLD進(jìn)展。也有研究［20］發(fā)現(xiàn)HBx的過表達(dá)后上調(diào)脂肪酸結(jié)合蛋白1，從而促進(jìn)脂肪合成，加重肝細(xì)胞脂質(zhì)積累。其次，HBV 感染還可能影響膽固醇代謝。如HBV包膜的前S1結(jié)構(gòu)域可以阻礙牛黃酸鈉共轉(zhuǎn)運(yùn)多肽介導(dǎo)的膽汁酸攝取，并導(dǎo)致代償性膽固醇的產(chǎn)生和攝取。最后，HBV感染對(duì)NAFLD患者有遺傳易感染性可能，含有蛋白酶域的蛋白3（PNPLA3）和跨膜6超家族成員2的單核苷酸多態(tài)性是NAFLD的兩個(gè)重要遺傳決定因素。在活檢證實(shí)的CHB患者的隊(duì)列研究中，無論有無NAFLD，PNPLA3的幾個(gè)單核苷酸多態(tài)性都與脂肪肝和炎癥獨(dú)立相關(guān)。此外，與TT基因型相比，PNPLA3 rs1010023的C等位基因可使CHB患者發(fā)生HS的風(fēng)險(xiǎn)增加［21］。但也有研究認(rèn)為，HBV感染對(duì)脂代謝沒有影響。Hu等［6］在HBV免疫正常和NAFLD誘導(dǎo)的小鼠模型研究中發(fā)現(xiàn)，HBV感染對(duì)脂質(zhì)代謝和胰島素抵抗沒有特異性影響；與NAFLD組相比，HBV/NAFLD組的血漿和肝臟內(nèi)脂質(zhì)或膽固醇沒有增加，血糖和胰島素水平未見變化。

慢性HBV感染相關(guān)的炎癥也可影響NAFLD的進(jìn)展。在HBV感染中，HBx可誘導(dǎo)肝細(xì)胞ROS產(chǎn)生增加，并通過與TXNIP蛋白相互作用激活NLRP3炎性小體，NLRP3的激活誘導(dǎo)Kupffer細(xì)胞產(chǎn)生IL-1β，導(dǎo)致介導(dǎo)免疫相關(guān)基因的表達(dá)和淋巴細(xì)胞向感染部位募集，啟動(dòng)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致肝損傷，加速NAFLD進(jìn)展［22］。HBV感染導(dǎo)致的NLRP3炎癥小體的激活還可能通過高遷移率族蛋白1參與了NASH的炎癥損傷，但具體機(jī)制不清。

一項(xiàng)對(duì)7 695例成年人群的橫斷面臨床研究［23］表明，HBV感染者發(fā)生高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥和高低密度脂蛋白膽固醇水平的風(fēng)險(xiǎn)較低。此外，兩項(xiàng)基于社區(qū)的大型隊(duì)列研究［24-25］發(fā)現(xiàn)，慢性HBV感染與血脂水平（如甘油三酯和膽固醇）之間存在負(fù)相關(guān)。在122例CHB患者的回顧性隊(duì)列［26］中，血清HBV DNA水平與甘油三酯水平之間存在負(fù)相關(guān)，但也有研究［27］發(fā)現(xiàn)在HBV感染者中，NAFLD主要與代謝因素有關(guān)，如肥胖、胰島素抵抗和血脂異常，而不是病毒因素。

由此可見，慢性HBV感染誘導(dǎo)的代謝改變和慢性炎癥，可能加重NAFLD的發(fā)展；當(dāng)然HBV感染與宿主的代謝因素協(xié)同發(fā)揮作用的機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

3CHB合并NAFLD的結(jié)局

眾所周知CHB的發(fā)生與肝纖維化和HCC密切相關(guān)，同樣NAFLD的疾病譜從非酒精性脂肪性變、NASH、肝硬化和肝癌逐一或同時(shí)發(fā)生，一項(xiàng)來自法國(guó)的研究［28］顯示，NAFLD相關(guān)HCC患病率從1995—1999年的2.6%上升到2010—2014年的19.5%，在一些發(fā)達(dá)國(guó)家甚至達(dá)到30%以上。CHB和NAFLD都是HCC發(fā)生的獨(dú)立因素，而隨著CHB合并NAFLD患者發(fā)病率逐年增加，那二者同時(shí)發(fā)生是否能加速疾病的進(jìn)程呢？

一項(xiàng)招募1 466例CHB患者的前瞻性研究［29］顯示，代謝綜合征增加了心血管事件（如急性冠狀動(dòng)脈綜合征）和腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，但沒有增加肝硬化并發(fā)癥、HCC和/或肝臟相關(guān)病死率。在6 786例亞洲成年CHB患者隊(duì)列中，合并脂肪肝并不增加肝硬化的發(fā)生率［14］。其他相關(guān)研究也表明，NAFLD不是CHB患者發(fā)展為肝硬化或HCC的危險(xiǎn)因素。雖然NAFLD不能預(yù)測(cè)CHB患者不良結(jié)局，但NAFLD是CHB患者纖維化的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。研究［30］發(fā)現(xiàn)無脂肪肝的患者5年累計(jì)肝硬化發(fā)生率為4.17%，而有脂肪肝的患者為5.19%，雖然二者發(fā)生率無顯著性差異，但年齡大和S3階段的纖維化可能是患有NAFLD的CHB患者進(jìn)展為肝硬化的危險(xiǎn)因素，且NAFLD可能會(huì)加重肝臟疾病，促進(jìn)HCC的進(jìn)展。研究發(fā)現(xiàn)，合并脂肪肝的CHB患者全因死亡率和癌癥發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)增加［31］，其相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)增加7.3倍［32］。另一項(xiàng)納入1 089例患者回顧性研究也發(fā)現(xiàn)，合并嚴(yán)重NAFLD與CHB患者的肝纖維化發(fā)展密切相關(guān)，且合并NASH會(huì)進(jìn)一步增加CHB患者肝臟相關(guān)事件的風(fēng)險(xiǎn)，包括HCC和死亡。

綜上所述，NAFL雖然不是CHB預(yù)后的危險(xiǎn)因素，但是針對(duì)晚期纖維化，強(qiáng)調(diào)NASH患者病例出現(xiàn)氣球樣變和炎性細(xì)胞浸潤(rùn)的情況下，NAFLD仍加速CHB的進(jìn)展，進(jìn)而導(dǎo)致惡性肝臟疾病的發(fā)生。從機(jī)制上來講，異常的脂質(zhì)物質(zhì)在肝細(xì)胞內(nèi)沉積，加速肝細(xì)胞的損傷，受損的肝細(xì)胞釋放危險(xiǎn)相關(guān)分子模式（DAMP）及細(xì)胞因子，招募并激活免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，導(dǎo)致肝星狀細(xì)胞的激活及增殖，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)沉積和膠原纖維的產(chǎn)生，最終導(dǎo)致肝硬化，同時(shí)肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)物質(zhì)的毒性，氧化應(yīng)激的產(chǎn)生和低級(jí)別炎癥反應(yīng)也會(huì)導(dǎo)致肝內(nèi)微環(huán)境改變及促腫瘤微環(huán)境的生成。而HBV慢性感染導(dǎo)致的慢性炎癥、免疫細(xì)胞浸潤(rùn)和代謝失調(diào)進(jìn)而又加重NASH的進(jìn)展。故機(jī)制上CHB和NAFLD雖不是互為因果關(guān)系，但二者表現(xiàn)為相互惡化的關(guān)系，最終可能加速疾病的進(jìn)展；然而疾病的進(jìn)展受到多種因素影響，CHB合并NAFLD時(shí)能決定疾病最終結(jié)局的內(nèi)在機(jī)制尚有待進(jìn)一步闡明。

4CHB合并NAFLD的治療

抗病毒治療是目前用于預(yù)防CHB患者疾病進(jìn)展和HCC發(fā)病最主要的治療手段。而對(duì)于NAFLD的治療，目前尚無被批準(zhǔn)的有效治療藥物，主要通過改變飲食方式、增加運(yùn)動(dòng)量、控制體質(zhì)量的方式降低患病風(fēng)險(xiǎn)。CHB合并NAFLD患者是否會(huì)影響抗HBV治療的效果目前仍存爭(zhēng)議。

2020年的一項(xiàng)回顧性單中心隊(duì)列研究［14］發(fā)現(xiàn)， NAFLD對(duì)CHB治療的完全病毒學(xué)抑制（CVS）或生化應(yīng)答（BR）沒有影響，并且合并NAFLD組CVS+BR累積率還高于單純CHB組（32.5% vs 22.8%），故而此研究認(rèn)為CHB合并NAFLD啟動(dòng)抗病毒治療無需考慮NAFLD的影響。另外一項(xiàng)研究［33］比較了合并HS的CHB患者使用恩替卡韋（ETV）或替諾福韋治療效果，結(jié)果顯示無論使用EVT組和替諾福韋組的病毒學(xué)應(yīng)答和生化應(yīng)答無明顯差異。來自韓國(guó)的一項(xiàng)回顧性研究［34］也觀察到單純CHB組和CHB合并NAFLD組對(duì)抗病毒治療的療效類似結(jié)果，雖然兩組CVS相似，但是無HS組HBeAg陰轉(zhuǎn)率卻高于合并HS患者。我國(guó)的兩項(xiàng)回顧性研究［35-36］卻發(fā)現(xiàn)，在抗病毒的24周和96周并沒有觀察到NAFLD組與非NAFLD組之間HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的差異，但早期（12周）NAFLD組病毒學(xué)應(yīng)答率高于非NAFLD組，在24和96周未見明顯差異。綜合上述研究可見合并NAFLD的CHB患者，不管是單藥治療還是聯(lián)合治療，并不影響宿主對(duì)抗病毒治療的應(yīng)答，但也有研究獲得相反的結(jié)果。如我國(guó)的一項(xiàng)前瞻性研究［37］發(fā)現(xiàn)，合并HS可降低PEG-IFNα-2a對(duì)CHB患者的療效。土耳其的一項(xiàng)回顧性研究［38］雖然也發(fā)現(xiàn)CHB合并HS患者對(duì)PEG-IFN治療的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR）呈下降趨勢(shì)，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。筆者認(rèn)為不同研究的結(jié)論差異、甚至相悖與目前研究缺乏多中心數(shù)據(jù)、樣本量較小（最少的是50例樣本）、隨訪周期不足（最長(zhǎng)隨訪5年）、對(duì)CHB的亞組分層不詳細(xì)等因素密切相關(guān)（表1）。

反之，CHB患者抗病毒治療是否能影響NAFLD疾病的進(jìn)展亦存在爭(zhēng)議。已有研究顯示，富馬酸替諾福韋酯（tenofovir disoproxil fumarate，TDF）治療可降低CHB患者體內(nèi)脂蛋白［47］和血清膽固醇水平［48］，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)TDF是通過激活PPAR-α上調(diào)肝臟CD36的表達(dá)，從而通過提高脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)來改善脂質(zhì)沉積和胰島素抵抗［48］。但最新一項(xiàng)薈萃分析［49］顯示，使用替諾福韋艾拉酚胺后CHB患者血清TG、TC和LDL-c的水平上調(diào)。因此對(duì)于CHB合并NAFLD患者選擇NA抗病毒需注意個(gè)體化選擇。由于NAFLD尚無批準(zhǔn)的特異性治療藥物，故針對(duì)NAFLD治療影響CHB進(jìn)展研究極少，有待未來開展更多NAFLD治療對(duì)CHB療效和進(jìn)展影響的研究。5總結(jié)與展望由于慢性HBV感染和NAFLD均可導(dǎo)致慢性肝損傷，其共同的臨床結(jié)局最終走向肝硬化和HCC，因此臨床醫(yī)生和科研工作者應(yīng)高度關(guān)注CHB和NAFLD并存患者的疾病自然史、臨床轉(zhuǎn)歸和診治策略探索。慢性HBV感染導(dǎo)致的慢性炎癥、免疫細(xì)胞浸潤(rùn)和激活與NAFLD導(dǎo)致的脂質(zhì)代謝失調(diào)和脂毒性在肝細(xì)胞內(nèi)異常沉積，將促進(jìn)肝細(xì)胞損傷-炎性細(xì)胞浸潤(rùn)-炎性因子分泌-細(xì)胞死亡惡性循環(huán)的發(fā)生，最終導(dǎo)致細(xì)胞壞死、HSC激活增殖和HCC的發(fā)生。雖然目前的有限研究認(rèn)為NAFLD可減低HBV復(fù)制的風(fēng)險(xiǎn)，且不影響CHB抗病毒治療的病毒學(xué)應(yīng)答，同時(shí)有些抗病毒藥物顯示能降低宿主的血清脂蛋白和血清膽固醇水平，從而降低宿主高脂血癥導(dǎo)致心血管意外事件的發(fā)生，呈現(xiàn)兩種疾病并未表現(xiàn)相互損傷，甚至表現(xiàn)出互利的影響；但機(jī)體是復(fù)雜的，特別是肝臟內(nèi)免疫微環(huán)境的改變與免疫細(xì)胞異常浸潤(rùn)和激活，這將會(huì)影響CHB和NAFLD的最終走向。因此，還需要更多的基礎(chǔ)研究，包括從CHB合并NAFLD的動(dòng)物模型、體外研究模型，肝細(xì)胞、HSC與免疫細(xì)胞之間的對(duì)話，并結(jié)合單細(xì)胞組學(xué)、空間組學(xué)等組學(xué)的探索，揭示二者之間相互作用的分子機(jī)制，從而闡明二者之間的關(guān)系；臨床醫(yī)生需要更加關(guān)注CHB合并NAFLD患者，開展更多的大樣本、多中心、跨區(qū)域、隨機(jī)、對(duì)照、前瞻性臨床研究，為臨床治療提供更強(qiáng)有力的證據(jù)，為CHB合并NAFLD患者的臨床管理和治療提供新的策略。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。 作者貢獻(xiàn)聲明：陽(yáng)韜負(fù)責(zé)檢索文獻(xiàn)，撰寫文章；李軍負(fù)責(zé)設(shè)計(jì)文章框架，修改和審核文章。

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收稿日期：2023-05-08；錄用日期：2023-06-21

本文編輯：林姣

引證本文：YANG T， LI J. Chronic hepatitis B comorbid with nonalcoholic fatty liver disease： Contemporary insights and controversies［J］. J Clin Hepatol， 2023， 39（8）：? 1797-1804.