董瑩 唐建兵 董云青 張玉妮 程飚

[摘要]目的：探討肉毒毒素注射中毒的臨床表現(xiàn)、治療方法，以及肉毒抗毒素血清的治療效果。方法：收集2019年1月-2021年4月收治的8例A型肉毒毒素中毒患者的臨床資料，分析治療前后的臨床表現(xiàn)、血液實驗室檢查、心電圖檢查等，評估對癥支持及抗毒素治療效果。結果：8例患者經對癥支持及抗毒素治療后癥狀明顯改善，預后良好，遠期隨診無不適癥狀。結論：病史、臨床表現(xiàn)及各項檢查有助于肉毒毒素中毒的早期診斷，越早行對癥支持及抗毒素治療，對預后越有意義。

[關鍵詞]A型肉毒毒素；注射；肉毒中毒；臨床表現(xiàn)；治療

[中圖分類號]R622? ? [文獻標志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2023）03-0059-03

Abstract： Objective? To investigate the clinical features and treatments of botulism， as well as the therapeutic effect of botulinum antitoxin serum. Methods? The clinical data of 8 patients with botulinum toxin type A poisoning admitted from January 2019 to April 2021 were collected.The clinical manifestation，blood laboratory examination， ECG detection and so on of the patients before and after treatment were analyzed retrospectively，so as to evaluate the effect of symptomatic support treatment and antitoxin treatment. Results? The symptoms of 8 patients were significantly relieved after symptomatic support treatment and antitoxin treatment， in addition， the prognosis was well and there were no discomfort symptoms in the long-term follow-up. Conclusion? The patient's medical history，clinical manifestations and various examinations are helpful for the early diagnosis of botulinum toxin poisoning.The earlier symptomatic support and antitoxin therapy， the more significant it is to the prognosis.

Key words： botulinum toxin type A; injetion; botulism; clinical features; treatment

肉毒毒素可通過鈣離子的拮抗作用影響膽堿能運動神經末梢，干擾乙酰膽堿的釋放，從而抑制肌肉收縮，引起肌肉松弛麻痹和暫時性失去神經支配[1-2]，累及呼吸肌可引起呼吸困難，甚至威脅生命。根據美國疾病控制和預防中心公布，肉毒毒素具有極強的毒性，生產方便以及抗毒劑的缺乏使以上它成為一種A類生物威脅制劑[3]。肉毒中毒可分為食物性肉毒中毒、創(chuàng)傷性肉毒中毒、嬰兒肉毒中毒、吸入性肉毒中毒四種臨床類型。根據肉毒毒素抗原的不同，分為A、B、C、D、E、F、G、H這8個型[4]。其中自然存在的A、B、E和F型毒素能夠造成人類中毒，C、D型則常引起動物、禽類中毒，G型引起人類中毒的報道較少[5]。H型的毒性遠超以上7種類型，且沒有任何抗毒素能有效應對[4]。A型肉毒毒素目前已廣泛應用于醫(yī)療美容。但由于臨床上眾多美容機構甚至非醫(yī)療機構輕視了肉毒毒素的安全性甚至不了解肉毒毒素安全劑量及適應證等，導致不良反應或中毒反應時有發(fā)生，國內外均有報道[6-7]。本文就2019年1月-2021年4月收治的8例注射性A型肉毒中毒病例的臨床表現(xiàn)特征和治療方法進行分析探討，具體分析如下。

1? 資料和方法

1.1 一般資料：回顧性分析醫(yī)院于2019年1月-2021年4月收治的8例A型肉毒毒素中毒患者的臨床資料，患者均為女性，年齡19～40歲，平均32.3歲，均無慢性疾病、食物及藥物過敏史，均于外院行“A型肉毒毒素注射術”。其中，2例未知注射劑量，1例注射劑量約150 U，3例注射劑量約200 U，2例注射劑量約300 U。注射部位：多部位4例，雙小腿2例，咬肌1例，肩部1例。臨床癥狀：出現(xiàn)乏力8例，頭暈8例，睜眼無力6例，頭痛5例，視力模糊3例，吞咽困難2例，構音障礙2例。多項輔助檢查發(fā)現(xiàn)：肝功能輕度異常1例，S/L比值輕度升高；心臟生化輕度異常1例，CK-MB/CK輕度升高；心電圖異常2例（中度ST段壓低1例，T波改變1例）；心臟彩超異常1例（左室舒張功能減退）。所有患者的胸片、頭顱 CT、肺CT、腹部CT檢查均正常。

1.2 診斷、鑒別診斷與治療

1.2.1 診斷：所有患者均有肉毒毒素注射史，具有典型臨床癥狀及體征，輔助檢查（主要參考心電圖、肌電圖、腦電圖）符合肉毒中毒后電生理表現(xiàn)[8]。綜上可明確注射性肉毒中毒。注射性肉毒中毒分為輕、中、重3度。輕度：僅有全身乏力及眼部癥狀者；中度：出現(xiàn)吞咽困難者；重度：出現(xiàn)明顯呼吸困難者[9]。醫(yī)院收治的8例患者中，輕度6例（注射劑量多為150～200 U，其中2例未知注射劑量），中度2例（注射劑量多為200～300 U）。

1.2.2 鑒別診斷：根據患者臨床表現(xiàn)須與食物性肉毒中毒、創(chuàng)傷性肉毒中毒、吸入性肉毒中毒鑒別；輕癥患者須與感冒等常見病相鑒別；中、重度患者須與重癥肌無力、格林一巴利綜合征、低血鉀性麻痹等鑒別。注射性肉毒中毒在近期有明確的藥物注射史。

1.2.3 治療：①主要給予吸氧、霧化、營養(yǎng)神經、保護心肌細胞、調節(jié)細胞功能及注射肉毒抗毒素等綜合治療。囑患者注意休息，給予適當心理疏導。肉毒抗毒素注射前需行皮試，皮試劑量及方法：首次劑量1 000 U，用氯化鈉注射液將抗毒素稀釋10倍，在患者前臂內側皮內注射0.05 ml，觀察15～30 min。8例患者皮試均為陰性。②對于輕度中毒患者，予低流量吸氧（1～3 L/min），霧化吸入N-乙酰半胱氨酸（0.3克/次，1～2次/天，使用5～10 d）稀釋痰液，給予口服甲鈷胺（0.5毫克/次，3次/天）、靜脈注射維生素B6（50毫克/次，1次/天）營養(yǎng)神經，肌注肉毒抗毒素血清（10 000 U，1次/12時，使用2～3 d）。③對于中度肉毒中毒患者，密切心電監(jiān)護監(jiān)測其體征，予中流量吸氧（4～7 L/min），保持氣道濕化、防止痰液黏稠，床旁備有氣管插管或氣管切開急救包，肌注肉毒抗毒素血清（10 000 U，1次/12時，使用3～5 d），在輕度中毒治療方式基礎上追加胞磷膽堿鈉片（0.2克/次，3次/天）營養(yǎng)神經，靜滴磷酸肌酸鈉（1克/次，1次/天）及口服輔酶Q10（10毫克/次，3次/天）保護心肌細胞。

2? 結果

注射性肉毒毒素中毒發(fā)病隱匿，一般起病較輕，多以頭暈、全身乏力為首發(fā)癥狀。筆者醫(yī)院收治的病例中，注射后至首次出現(xiàn)癥狀時間約8 h～9 d，主要發(fā)生在術后第2～6 d。經對癥支持治療及肉毒抗毒素注射后，輕度中毒患者多于治療后2～3 d全身乏力癥狀緩解，睜眼無力及上瞼下垂于治療后5～7 d緩解，其中，經眼周注射肉毒毒素的輕度中毒患者眼部表現(xiàn)延遲2～3 d癥狀緩解。中度中毒患者多于治療后3～5 d全身乏力癥狀緩解，吞咽困難及構音障礙于治療后7～10 d緩解，睜眼無力及上瞼下垂于治療后約14 d緩解。所有患者在接受治療后10～20 d出院，出院時患者肢體肌力明顯好轉，無呼吸肌受累，進食、飲水恢復順暢，視力恢復正常，復查肝功、心臟生化、心電圖未見明顯異常。電話隨訪1～3個月，其中包括2例中度中毒患者，均無不適癥狀。

3? 典型病例

某女，32歲，于入院前6 d行眉間紋、額紋、雙側小腿肉毒毒素注射術（眉間及額部注射30 U、雙小腿注射200 U，肉毒毒素具體品牌不詳）。注射3 d后無明顯誘因自覺頭暈、全身乏力，伴聲音嘶啞、口干、睜眼無力、視物模糊，無呼吸困難、吞咽困難。之后，自覺癥狀加重，入院就診。既往體健，無高血壓、心臟病、神經系統(tǒng)疾病，無家族遺傳病，無食物及藥物過敏史。入院查體：體溫36.5℃，心率75次/分鐘，呼吸頻率16次/分鐘，血壓110/80 mmHg；神志清楚，理解力、定向力可，聲音嘶??；額紋變淺，抬眉、皺眉不能，雙上瞼睜眼無力，上瞼緣遮蓋瞳孔上緣，上瞼肌力良好（幅度約8 mm），眼球活動正常，無鼻唇溝變淺，伸舌居中，雙側咽反應靈敏；頸抵抗（-），腦膜刺激征（-）；雙上肢肌力V級，雙下肢肌力V級，四肢肌張力正常，雙側跟、膝腱反射無亢進和減弱，雙側病理征（-）；無感覺障礙及共濟失調。實驗室檢查：①查血常規(guī)、D-二聚體、電解質，結果未見明顯異常；②BNP、肝功能、心臟生化等檢驗結果示：s/L為1.88↑，CK-MB/CK為0.122↑；③心電圖示：竇性心律、短PR間期、完全性右束支阻滯、中度ST段壓低；④心臟彩超示：左室收縮功能正常、左室舒張功能減退；⑤胸部正側位片示：正常胸片；⑥四肢肌電圖示：運動單元動作電位（MUAP）不穩(wěn)定、短小、多相。入院后診斷為注射性肉毒中毒。治療上給予吸氧、霧化、營養(yǎng)神經、保護心肌細胞、調節(jié)細胞功能等對癥支持治療，并注射肉毒抗毒素。經治療20 d后患者全身乏力好轉，無訴胸悶、氣促，復查心臟生化、心電圖未見明顯異常。出院后3個月，電話隨訪無不適癥狀。

4? 討論

肉毒中毒的特征臨床表現(xiàn)為對稱性、下行性副交感神經松弛麻痹癥狀，通常以腦神經支配的頭面部肌肉麻痹為首發(fā)癥狀。最常見癥狀有口干、全身乏力、吞咽困難以及眼部癥狀。肉毒中毒癥狀的出現(xiàn)依次為眼部癥狀—口舌咽癥狀—吞咽困難—呼吸肌麻痹，癥狀消退順序正好與出現(xiàn)的順序相反。病情變化過程可分為4個階段，潛伏期（1～10 d）、加重期（6～14 d，平均9.8 d）、高峰期（9.1 d）、恢復期（輕度1～2個月，中重度3～6個月）[9]。

注射性肉毒中毒的原因可能有兩大類，一類是使用來源不明不正規(guī)肉毒毒素，多發(fā)生在工作室注射后，這類非法生產的肉毒毒素致毒原因可能是對人血清蛋白或制品中成分如毒素、鹽水、明膠、山梨醇過敏引起的[10]。另一類多發(fā)生在瘦小腿、瘦肩等治療中，分析可能原因為，這些部位血運豐富，肉毒毒素快速入血，形成濃度累積效應所致[11]。衡力說明書中標注其推算中毒量和致死量是2 500～3 500 U，一次用量建議不超過500 U。醫(yī)療美容中使用肉毒毒素治療，建議單次注射劑量不超過300 U，2個月內累積注射劑量不超過400 U[9]。

明確診斷后盡早應用肉毒抗毒素，可延緩和阻止病情進展。如無辦法做到早期使用肉毒抗毒素，也需盡快使用，雖已不可能完全終止中毒反應，但可減輕中毒癥狀的嚴重程度并縮短癥狀持續(xù)時間[4]。即使中毒超過2周的患者，使用肉毒抗毒素后癥狀改善依然非常明顯[12]。肉毒抗毒素注射前需行皮試。針對輕、中度中毒，肉毒抗毒素使用方式為10 000～20 000 U，1次/12時，酌情使用3～5 d；重度中毒時肉毒抗毒素常用20 000 U，1次/12時；極重者可適當加量，一般連用5 d以上，明顯好轉者減半劑量后繼續(xù)應用5 d。病情無好轉，逐漸減量，通常應用不少于21 d。

針對輕、中度中毒患者的治療包括：①嚴格臥床休息，給予一級護理，密切監(jiān)護，防止病情進展加重。②可酌情使用肉毒抗毒素。③外科補液：保證熱量，維持酸堿及電解質平衡，促進細胞代謝。④緩解全身乏力、四肢肌力及眼內外肌力下降：可使用ATP、注射用環(huán)磷腺苷等正性肌力藥物。⑤呼吸道管理：注意保持氣道濕化、防止痰液黏稠，可使用鹽酸氨溴索、乙酰半胱氨酸霧化吸入治療。床旁備有氣管插管或氣管切開急救包，預防患者由潛伏期向高峰期過渡過程中發(fā)展成重度出現(xiàn)嚴重呼吸困難。⑥保護心肌藥物：磷酸肌酸[13]、輔酶Q10、肌苷、大劑量維生素C聯(lián)合1，6-二磷酸果糖[14]等。⑦營養(yǎng)神經藥物：甲鈷胺、維生素B6、胞磷膽堿[14]等。重度肉毒中毒最危急的癥狀是呼吸肌麻痹，因此更要注重呼吸道的管理。使用肉毒抗毒素基礎上，監(jiān)護上需追加無創(chuàng)心電、血壓、血氧飽和度監(jiān)測，必要時有創(chuàng)監(jiān)測。呼吸肌麻痹者盡早給予氣管插管，估計不能短時間脫機者及早行氣管切開。使用呼吸機同時加強氣道管理，包括吸痰、翻身拍背、注意保持氣道濕化、防止痰液黏稠結痂而阻塞氣道。酌情選用含酶抑制劑廣譜強力抗生素。注意胃腸道管理，調節(jié)胃腸道菌群、應用助消化藥物，必要時胃管鼻飼，腸麻痹者暫禁食水，一旦胃腸道功能恢復，盡早行胃腸道營養(yǎng)。

肉毒中毒康復出院標準：①無呼吸肌受累表現(xiàn)，四肢活動自如；②口咽肌基本恢復，能順利進食水；③眼瞼活動自如，視力基本恢復；④癥狀及病情明顯好轉，家屬要求回當地者，可在當地醫(yī)院繼續(xù)治療觀察[15]。另外需復查相關生化指標、影像學檢查等，如心臟生化、心肌酶、心電圖、肌電圖等神經電生理檢查進一步評估肌力恢復情況。

近年來，我國肉毒毒素市場迅速發(fā)展，經濟利益驅動下，許多非醫(yī)療美容機構為了獲益，經非正規(guī)渠道獲得肉毒毒素，這些肉毒毒素常為非法假冒偽劣產品和未經我國批準上市的產品。另外，無資質從業(yè)機構和人員不規(guī)范使用肉毒毒素、不嚴格把控肉毒毒素治療適應證也是引起注射性肉毒毒素中毒的重要原因。為了避免此類公共衛(wèi)生事件的發(fā)生，不僅需要政府有關部門加強對市場的監(jiān)控，還需要臨床醫(yī)師嚴格把控肉毒毒素治療的適應證，杜絕超適應證治療情況發(fā)生。此外，臨床醫(yī)師在接診此類患者時需明確判斷患者目前病情所處時期，預估病情演變情況，及時進行抗肉毒素治療和對癥支持治療，尤其重度中毒患者，爭取最大程度減少并發(fā)癥的發(fā)生，挽救患者生命。

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[收稿日期]2021-07-12

本文引文格式：董瑩，唐建兵，董云青，等.A型肉毒毒素注射中毒8例分析[J].中國美容醫(yī)學，2023，32（3）：59-61.