自適應(yīng)調(diào)強(qiáng)放射治療對(duì)局部晚期宮頸癌的應(yīng)用研究

盛榮軍 錢春艷 徐亮 黃潔

[摘要] 目的 分析局部晚期宮頸癌（locally advanced cervical cancer，LACC）運(yùn)用自適應(yīng)調(diào)強(qiáng)適形放射治療（adaptive intensity-modulated radiation therapy，ART）效果。方法 選取2019年2月至2022年2月浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院臨平院區(qū)收治的100例LACC患者為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組（n=50）與觀察組（n=50）。對(duì)照組采用單程調(diào)強(qiáng)適形放射治療，觀察組采用ART治療。行外照射治療時(shí)，兩組患者均運(yùn)用逆向調(diào)強(qiáng)放射治療或圖像引導(dǎo)放射治療技術(shù)，并同步實(shí)施以順鉑藥物為基藥的化療方案。比較兩組患者臨床近期療效、治療期間藥物不良反應(yīng)及治療后1年生存率。結(jié)果 觀察組臨床緩解率高于對(duì)照組，急性消化系統(tǒng)不良反應(yīng)程度低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組急性骨髓抑制與急性泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng)程度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；所有患者術(shù)后均進(jìn)行1年隨訪，對(duì)照組存活46例，病死4例，總體生存時(shí)間為11.77[95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）：11.53～12.00]個(gè)月；觀察組存活48例，病死2例，總體生存時(shí)間為11.95（95%CI：11.88～12.02）個(gè)月，兩組生存率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 LACC患者采用ART治療可提高近期臨床療效，不增加急性消化系統(tǒng)不良反應(yīng)。

[關(guān)鍵詞] 宮頸癌；自適應(yīng)調(diào)強(qiáng)適形放射治療；順鉑；不良反應(yīng)

[中圖分類號(hào)] R711.74? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.02.009

[Abstract] Objective To explore the effect of adaptive intensity-modulated radiation therapy （ART） for locally advanced cervical cancer （LACC）. Methods A total of 100 LACC patients admitted to the Second Affiliated Hospital of Zhejiang University Medical College Linping Campus from February 2019 to February 2022 were selected as the research objects. According to the random number table method， they were divided into the control group （n=50） and the observation group （n=50）. The control group was treated with single-pass intensity-modulated radiotherapy， and the observation group was treated with ART. When external beam irradiation was performed， both groups of patients used reverse intensity-modulated radiotherapy or image-guided radiotherapy technology， and simultaneously implemented a chemotherapy regimen with cisplatin as the base drug. The short-term clinical efficacy， side effects of drugs during treatment， and 1-year survival rate after treatment were compared between the two groups. Results The clinical remission rate of the observation group was higher than that of the control group，and the degree of acute digestive system toxicity in the observation group was lower than that in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in the degree of acute bone marrow suppression and acute urinary system toxicity between the two groups （P>0.05）. All patients were followed up for 1 year after surgery. In the control group， 46 cases survived， 4 cases died of illness， and the overall survival time was 11.77 [95% （confidence interval， CI）： 11.53-12.00] months; 48 cases survived in the observation group， 2 cases died of illness， overall The survival time was 11.95 （95%CI： 11.88- 12.02） months. There was no statistically significant difference in the survival rate between the two groups （P>0.05）. Conclusion The use of ART in LACC patients can improve the short-term clinical efficacy without increasing acute gastrointestinal toxicity.

[Key words] Cervical cancer; Adaptive intensity-modulated radiotherapy; Cisplatin; Toxic side effect

目前，局部晚期宮頸癌（locally advanced cervix cancer，LACC）主要治療方式是同步放化療，其中單程調(diào)強(qiáng)放射治療可使腫瘤靶區(qū)獲得理想劑量，同時(shí)降低正常損傷損傷，能夠取得良好腫瘤控制效果，但實(shí)際操作過程中，宮頸腫瘤、盆腔器官的動(dòng)態(tài)變化導(dǎo)致正常組織遭受不必要照射，使得放療相關(guān)的毒性反應(yīng)較嚴(yán)重[1-3]。因此，需尋找更有效治療方案。自適應(yīng)調(diào)強(qiáng)適形放射治療（adaptive intensity- modulated radiation therapy，ART）對(duì)患者的放療進(jìn)程進(jìn)行監(jiān)控，根據(jù)患者解剖結(jié)構(gòu)變化、照射劑量的來重新設(shè)計(jì)照射計(jì)劃，然后分次進(jìn)行放療，該方案可達(dá)到放療個(gè)體化，有效矯正因治療靶區(qū)變形、位移等原因?qū)е碌陌袇^(qū)劑量偏差，對(duì)正常組織具有一定的保護(hù)作用[4-6]。但ART方案的效果及安全性仍在探索階段，本研究旨在分析ART治療LACC的臨床效果。

1? 資料與方法

1.1? 一般資料

選取2019年2月至2022年2月浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院臨平院區(qū)收治的100例LACC患者為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組（n=50）與觀察組（n=50）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①LACC符合《宮頸癌診斷與治療指南（第四版）》[7]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)且經(jīng)宮頸細(xì)胞學(xué)、陰道鏡、宮頸活檢等檢查確診；②國(guó)際婦產(chǎn)科協(xié)會(huì)（Federation International of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）[8]分期為Ⅱb～Ⅳa期；③年齡≥18周歲，全身狀況良好；④均為初治患者，入院時(shí)未接受任何抗腫瘤治療；⑤患者治療后均進(jìn)行定期隨訪，隨訪時(shí)間為1年，至患者病死或隨訪結(jié)束。排除標(biāo)準(zhǔn)：①治療周期結(jié)束時(shí)未達(dá)到理想劑量的患者；②宮頸癌復(fù)發(fā)的患者；③行單純放療的患者；④病理類型為小細(xì)胞癌的患者；⑤中途因各種原因退出研究者。對(duì)照組年齡35～68歲，平均（50.48±3.01）歲；FIGO分期：Ⅱb期28例，Ⅲ期14例，Ⅳa期8例；病理類型：腺癌8例，鱗癌41例，腺鱗癌分別為1例。觀察組年齡38～71歲，平均（50.53±3.05）歲；FIGO分期：Ⅱb期29例，Ⅲ期15例，Ⅳa期6例；病理類型：腺癌6例，鱗癌44例，腺鱗癌0例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院臨平院區(qū)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)：倫審研20201228006號(hào)），患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2? 方法

兩組外照射均采用逆向調(diào)強(qiáng)放療或圖像引導(dǎo)放療技術(shù)。協(xié)助患者取仰臥位，利用體部固定架及熱塑膜使患者體位固定；利用64層螺旋CT掃描機(jī)（西門子SOMATOM Force）對(duì)患者進(jìn)行掃描，范圍為三腰椎上緣至坐骨結(jié)節(jié)下緣下2cm，掃描系列為常規(guī)橫斷位TI、T2序列與T1增強(qiáng)序列；通過局域網(wǎng)將獲得的CT圖像傳送至放療計(jì)劃相關(guān)系統(tǒng)，由1名放療科醫(yī)師（工作經(jīng)驗(yàn)>5年）將上傳的原始圖像進(jìn)行融合，向系統(tǒng)上對(duì)靶區(qū)進(jìn)行勾畫，并由另一名副主任醫(yī)師進(jìn)行審核。大體腫瘤體積包括臨床檢查及影像學(xué)所顯示的原發(fā)性腫瘤及其局部浸潤(rùn)病灶，臨床靶體積主要為原發(fā)腫瘤、全部宮旁區(qū)、陰道、可疑轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)、淋巴引流區(qū)等；計(jì)劃靶區(qū)外擴(kuò)邊界為：宮體前后、左右、上下各方向上分別外擴(kuò)3.21cm、4.00cm、2.00cm，宮頸前后、左右、上下各方向上分別外擴(kuò)為1.90cm、0.90cm、1.00cm。同時(shí)根據(jù)圖像對(duì)患者危及器官進(jìn)行相應(yīng)的勾畫，如盆骨、膀胱、直腸、腸道等。勾畫完成后對(duì)放療計(jì)劃進(jìn)行評(píng)估并設(shè)計(jì)相應(yīng)的處方劑量，總劑量為45Gy/（23～25）f，分割劑量1.8～2.0Gy/f，可疑陽性淋巴結(jié)劑量：2.4Gy/f×25f。危及器官劑量限制：膀胱V40<50%、膀胱V50<10%，直腸V30<50%，直腸V40<45%，小腸V40<50%。

對(duì)照組采用單程調(diào)強(qiáng)適形放射治療，根據(jù)放療計(jì)劃進(jìn)行相應(yīng)的照射，共23～25次，于5周內(nèi)完成，全程不更改治療計(jì)劃。觀察組采用ART治療，外照射采用二程放射治療，首先根據(jù)放療劑量完成15次照射，然后利用CT、MRI對(duì)患者進(jìn)行重新掃描，由同一已經(jīng)醫(yī)師根據(jù)圖像進(jìn)行靶區(qū)勾畫，審核之后按照首次照射計(jì)劃的相關(guān)算法重新設(shè)計(jì)相應(yīng)的放療計(jì)劃及照射劑量。照射總次數(shù)與首次計(jì)劃相同，按照新設(shè)計(jì)的計(jì)劃完成余下的照射。兩組患者外照射完成后，運(yùn)用HDR-192Ir后裝機(jī)進(jìn)行腔內(nèi)近距離治療，共照射4～6次，2～3次/周，總劑量為24～30Gy。所有患者放療期間接受以順鉑為基藥行同步化療，順鉑（生產(chǎn)單位：齊魯制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H37021358，規(guī)格：10mg）劑量為75mg/m2，以21d為1個(gè)周期，給予2個(gè)周期同步化療。內(nèi)外照射結(jié)束后需繼續(xù)按照該化療完成4～6個(gè)周期的化療治療。

1.3? 觀察指標(biāo)

1.3.1? 臨床近期療效? 采用CT、MRI復(fù)查患者盆腔情況。參照世界衛(wèi)生組織實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST1.0）[9]評(píng)估患者近期療效：①完全緩解（complete response，CR）：靶區(qū)實(shí)體病灶消失，且持續(xù)時(shí)間>4周；②部分緩解（partial response，PR）：病灶最大直徑之和縮小≥30%，且持續(xù)時(shí)間>4周；③疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：病灶最大直徑之和縮小<30%，或增加≤20%，但未出現(xiàn)新病灶；④疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）：病灶最大徑之和增大>20%或出現(xiàn)新病灶。臨床緩解率（overall response rate，ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2? 不良反應(yīng)? 治療期間，參照《臨床腫瘤學(xué)手冊(cè)》[10]評(píng)估治療期間患者急性不良反應(yīng)（包括骨髓抑制、消化系統(tǒng)不良反應(yīng)、泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng)等）。

1.3.3? 生存率? 全部患者治療后均獲得1年隨訪，存活對(duì)象隨訪時(shí)間為從治療結(jié)束時(shí)至隨訪結(jié)束日期，病死對(duì)象隨訪時(shí)間為從治療結(jié)束時(shí)至終點(diǎn)事件發(fā)生（全因死亡）。隨訪人員每1個(gè)月對(duì)患者進(jìn)行電話隨訪，患者每3個(gè)月到院復(fù)查。

1.4? 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 24.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析。計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，無序計(jì)數(shù)資料組間比較采用（校正）χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料組間比較采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)；患者生存分析采用Kaplan-Meier生存曲線檢驗(yàn)；采用Log-rank檢驗(yàn)兩組生存曲線整體情況，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? 結(jié)果

2.1? 臨床近期療效比較

治療后，觀察組ORR率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.316，P<0.021），見表1。

2.2? 并發(fā)癥情況比較

觀察組急性消化系統(tǒng)不良反應(yīng)程度低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組急性骨髓抑制與急性泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng)程度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表2。

2.3? 生存率比較

所有患者術(shù)后均進(jìn)行1年隨訪，隨訪時(shí)間至2021年2月，對(duì)照組存活46例，病死4例，總體生存時(shí)間為11.77[95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）：11.53～12.00]個(gè)月；觀察組存活48例，病死2例，總體生存時(shí)間為11.95（95%CI： 11.88～12.02）個(gè)月。兩組生存率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見圖1。

3? 討論

理想的放射治療是在提高腫瘤靶區(qū)劑量的同時(shí)，盡量降低藥物對(duì)病灶周邊正常組織損傷，以此降低不良反應(yīng)，改善患者預(yù)后[11-13]。但靶區(qū)器官變形和運(yùn)動(dòng)、治療期間擺位誤差等因素，導(dǎo)致LACC患者常規(guī)單程調(diào)強(qiáng)放射治療時(shí)照射野內(nèi)各器官實(shí)際劑量與理想處方劑量存在較大偏差，降低放療效果。因此，采取更為精確的放療方案具有必要性。

ART是由圖像引導(dǎo)放療而延伸出的一種放療技術(shù)，其主要特點(diǎn)是可及時(shí)更正放療計(jì)劃，其中離線自適應(yīng)放射治療可糾正腫瘤退縮、靶器官變形導(dǎo)致的劑量誤差，并根據(jù)患者解剖機(jī)構(gòu)及腫瘤變化來調(diào)整放療計(jì)劃，同時(shí)利用自適應(yīng)放療來糾正患者擺位造成的誤差，可使靶區(qū)照射劑量更精確，且已經(jīng)運(yùn)用于鼻咽癌、外陰癌等治療中[14-15]。本研究結(jié)果顯示，觀察組ORR高于對(duì)照組，說明ART治療可提高LACC患者客觀緩解率。分析其原因可能是在LACC治療中，盆腔內(nèi)部解剖特點(diǎn)易受周圍器官運(yùn)動(dòng)的影響，且放射治療時(shí)可使病灶組織出現(xiàn)消退或變形，因而單程調(diào)強(qiáng)放射治療的靶區(qū)照射劑量與理想照射劑量存在誤差，影響治療效果[16-17]。ART在三維放射治療的基礎(chǔ)上運(yùn)用時(shí)間因素概念，根據(jù)患者影像學(xué)變化而重新設(shè)計(jì)治療計(jì)劃，促使照射視野緊隨靶區(qū)，靶區(qū)得到精準(zhǔn)治療，該治療方法考慮了組織器官、擺位可能出現(xiàn)的改變，實(shí)施調(diào)整治療方案，利于提高ORR[18]?？傮w來說，ART是一個(gè)閉環(huán)式的放療過程，利用圖像檢測(cè)系統(tǒng)的變化來重新優(yōu)化治療計(jì)劃，促使靶區(qū)照射更為精確，進(jìn)而提高臨床治療效果。

因ART的特殊性（提高靶區(qū)照射精確率、準(zhǔn)確度，且與治療計(jì)劃基本保持一致），理論上來說對(duì)降低放療不良反應(yīng)具有一定的效果，本研究中，觀察組急性消化系統(tǒng)不良反應(yīng)程度低于對(duì)照組，可見LACC患者采用ART治療增加急性消化系統(tǒng)不良反應(yīng)。分析其原因可能是ART在實(shí)現(xiàn)靶區(qū)最高照射劑量的同時(shí)，減少了解剖結(jié)構(gòu)的變化帶來的影響，利于實(shí)際治療與預(yù)定治療計(jì)劃保持一致，進(jìn)而減少正常組織損傷[19-20]。但兩組其他急性不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其原因可能是病灶周邊正常組織受到的照射劑量遠(yuǎn)低于限制劑量，但仍需進(jìn)一步觀察。此外，本研究觀察隨訪1年內(nèi)生存率發(fā)現(xiàn)兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與本研究隨訪時(shí)間短有關(guān)，具體結(jié)論還需今后進(jìn)一步延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，觀察患者遠(yuǎn)期預(yù)后情況。ART治療也存在一定局限，如自適應(yīng)放射治療工作量較大、成本較高，且確定最佳成像、重新計(jì)劃的頻率等均無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，目前遠(yuǎn)未達(dá)到理想狀態(tài)，因而ART在LACC治療中仍處于探索階段。

綜上所述，LACC患者采用ART治療可提高近期臨床療效，不增加急性消化系統(tǒng)不良反應(yīng)，值得臨床運(yùn)用推廣。

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（收稿日期：2022–08–24）

（修回日期：2022–09–01）