葛孝定 劉斐

[摘要]?目的?研究乙型肝炎病毒相關(guān)慢加急性肝衰竭（hepatitis?B?virus?associated?acute-on-chronic?liver?failure，HBV-ACLF）患者終末期肝病模型（model?for?end-stage?liver?disease，MELD）評(píng)分變化及其與預(yù)后的相關(guān)性。方法?回顧性分析2019年1月至2021年12月于杭州市西溪醫(yī)院接受治療的74例HBV-ACLF患者的臨床資料，根據(jù)預(yù)后將患者分為存活組（n=41）和死亡組（n=33）。比較兩組患者的MELD評(píng)分及甲胎蛋白（alpha?fetoprotein，AFP）、膽堿酯酶（choline?esterase，CHE）、乳酸（lactic?acid，Lac）水平，采用Logistic回歸分析探討HBV-ACLF患者預(yù)后的影響因素，繪制受試者操作特征曲線（receiver?operator?characteristic?curve，ROC曲線）評(píng)估MELD評(píng)分、AFP、CHE、Lac對(duì)HBV-ACLF患者預(yù)后的價(jià)值。結(jié)果?存活組患者的MELD評(píng)分、Lac水平均顯著低于死亡組，AFP、CHE水平均顯著高于死亡組（P<0.05）；Logistic回歸分析結(jié)果顯示，MELD評(píng)分增加、AFP水平降低、CHE水平降低、Lac水平升高均為HBV-ACLF患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P<0.05）；ROC曲線結(jié)果顯示，MELD評(píng)分、AFP、CHE、Lac均可有效預(yù)測(cè)HBV-ACLF患者的預(yù)后情況，曲線下面積分別為0.805、0.989、0.729、0.753。結(jié)論?HBV-ACLF死亡患者的MELD評(píng)分、Lac水平升高，AFP、CHE水平降低，MELD評(píng)分、AFP、CHE、Lac均為影響HBV-ACLF患者預(yù)后的重要因素，可作為預(yù)后轉(zhuǎn)歸評(píng)估的參考依據(jù)。

[關(guān)鍵詞]?乙型肝炎病毒相關(guān)慢加急性肝衰竭；終末期肝病模型；甲胎蛋白；膽堿酯酶；乳酸；預(yù)后

[中圖分類(lèi)號(hào)]?R512.62??????[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.13.004

Changes?and?significance?of?MELD?score?in?hepatitis?B?virus?associated?acute-on-chronic?liver?failure

GE?Xiaoding，?LIU?Fei

Department?of?Liver?Diseases，?Hangzhou?Xixi?Hospital，?Hangzhou?310023，?Zhejiang，?China

[Abstract]?Objective?To?study?the?correlation?between?the?score?of?model?for?end-stage?liver?disease?（MELD）?score?and?prognosis?in?patients?with?hepatitis?B?virus?associated?acute-on-chronic?liver?failure?（HBV-ACLF）.?Methods?The?clinical?data?of?74?patients?with?HBV-ACLF?who?were?treated?in?Hangzhou?Xixi?hospital?from?January?2019?to?December?2021?were?retrospectively?analyzed?and?the?patients?divided?into?survival?group?（n=41）?and?death?group?（n=33）?based?on?the?prognosis.?The?MELD?score?and?the?levels?of?alpha?fetoprotein?（AFP），?choline?esterase?（CHE），?and?lactic?acid?（Lac）?were?compared?between?the?two?groups.?Logistic?regression?analysis?was?used?to?explore?the?factors?influencing?the?prognosis?of?patients?with?HBV-ACLF，?and?the?receiver?operator?characteristic?（ROC）?curve?was?drawn?to?evaluate?the?prognostic?value?of?MELD?score，?AFP，?CHE?and?Lac?in?patients?with?HBV-ACLF.?Results?MELD?score?and?Lac?level?in?survival?group?were?significantly?lower?than?those?in?death?group，?AFP?and?CHE?levels?were?significantly?higher?than?those?in?death?group?（P<0.05）.?Logistic?regression?analysis?showed?that?increased?MELD?score，?decreased?AFP?level，?decreased?CHE?level?and?increased?Lac?level?were?independent?risk?factors?for?death?in?patients?with?HBV-ACLF?（P<0.05）.?ROC?curve?results?showed?that?MELD?score，?AFP，?CHE?and?Lac?could?effectively?predict?the?prognosis?of?HBV-ACLF?patients，?and?the?areas?under?the?curve?were?0.805，?0.989，?0.729?and?0.753，?respectively.?Conclusion?MELD?score?and?Lac?level?were?increased?in?patients?with?HBV-ACLF?death，?while?AFP?and?CHE?levels?were?decreased.?MELD?score，?AFP，?CHE?and?Lac?are?all?important?factors?affecting?the?prognosis?of?patients?with?HBV-ACLF，?and?can?be?used?as?a?reference?for?prognosis?evaluation.

[Key?words]?Hepatitis?B?virus?associated?acute-on-chronic?liver?failure;?Model?for?end-stage?liver?disease;?Alpha?fetoprotein;?Choline?esterase;?Lactic?acid;?Prognosis

慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic?liver?failure，ACLF）是基于慢性肝病的急性、亞急性肝功能失代償?shù)呐R床綜合征，乙型肝炎是肝衰竭的主要誘因之一[1]。正確、及時(shí)地評(píng)估肝衰竭不僅能提高患者的生活質(zhì)量，還可降低病死率。終末期肝病模型（model?for?end-stage?liver?disease，MELD）評(píng)分在肝臟手術(shù)預(yù)后評(píng)估、風(fēng)險(xiǎn)及肝臟儲(chǔ)備方面優(yōu)勢(shì)較大，是一個(gè)較為準(zhǔn)確、客觀的評(píng)分系統(tǒng)。甲胎蛋白（alpha?fetoprotein，AFP）為胎兒合成肝細(xì)胞、卵黃囊的蛋白之一，成人的肝細(xì)胞并沒(méi)有合成AFP的功能，故AFP在成人肝細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)較低[2]。研究顯示，成人肝細(xì)胞在受損后再生而合成AFP，肝細(xì)胞受損再生過(guò)程中的AFP水平顯著上升，AFP在一定程度上可預(yù)測(cè)肝細(xì)胞的損傷狀況[3]。膽堿酯酶（choline?esterase，CHE）能反映肝臟的再生與合成功能，且不受短期干預(yù)措施干擾，其水平與病情嚴(yán)重程度具有一定相關(guān)性[4]。肝衰竭時(shí)由于代謝丙酮酸障礙、肝細(xì)胞壞死、機(jī)體耗能增加、外源性或內(nèi)源性血管活性藥物增加、無(wú)氧糖酵解提升而使乳酸（lactic?acid，Lac）水平升高及清除Lac障礙。研究顯示，Lac與其他評(píng)分系統(tǒng)聯(lián)合評(píng)估肝病預(yù)后可使該評(píng)分系統(tǒng)的預(yù)測(cè)價(jià)值提高[5-6]。基于此，本研究回顧性分析乙型肝炎病毒相關(guān)慢加急性肝衰竭（hepatitis?B?virus?associated?acute-on-chronic?liver?failure，HBV-ACLF）患者的臨床資料，研究HBV-ACLF患者的MELD評(píng)分、AFP、CHE、Lac變化及其與預(yù)后的相關(guān)性，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1??資料與方法

1.1??一般資料

回顧性分析2019年1月至2021年12月于杭州市西溪醫(yī)院接受治療的74例HBV-ACLF患者的臨床資料，納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《肝衰竭診治指南（2018年版）》[7]及《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》[8]相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡>30歲；③無(wú)肝移植史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有其他類(lèi)型的肝炎病毒感染；②心、肺、腎等其他重要臟器功能不全者；③合并自身免疫性疾??；④合并其他急慢性感染；⑤合并惡性腫瘤。根據(jù)患者入院后3個(gè)月內(nèi)的預(yù)后結(jié)局將其分為存活組（n=41）和死亡組（n=33），其中存活組患者男21例，女20例，年齡31～64歲，平均（51.26±4.65）歲；死亡組患者男17例，女16例，年齡32～66歲，平均（53.05±4.29）歲。兩組患者的性別、年齡比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)杭州市西溪醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審議通過(guò)[倫理審批號(hào)：2021年（科）倫審第39號(hào)]，所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2??方法

MELD評(píng)分：按照Mayo小組公布的MELD公式計(jì)算，MELD評(píng)分=3.8×ln[總膽紅素（mg/dl）]+?9.6×ln[血肌酐（mg/dl）]+11.2×ln（國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值）+6.4×病因（膽汁性或酒精性為1，其他為0）[9]。AFP、CHE、Lac檢測(cè)：住院后，抽取患者空腹靜脈血3ml，以3000轉(zhuǎn)/min離心15min，分離血清，采用貝克曼AU5800全自動(dòng)生化分析儀；AFP、CHE使用放射免疫法檢測(cè)，Lac使用酶催化法檢測(cè)。

1.3??統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS?20.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理。計(jì)量資料均符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，采用Logistic回歸分析探討HBV-ACLF患者預(yù)后的影響因素，繪制受試者操作特征曲線（receiver?operator?characteristic?curve，ROC曲線）并計(jì)算曲線下面積（area?under?the?curve，AUC）評(píng)估MELD評(píng)分、AFP、CHE、Lac對(duì)HBV-ACLF患者預(yù)后的價(jià)值。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2??結(jié)果

2.1??兩組患者的MELD評(píng)分及AFP、CHE、Lac水平比較

存活組患者的MELD評(píng)分、Lac水平均顯著低于死亡組，AFP、CHE水平均顯著高于死亡組（P<0.05），見(jiàn)表1。

2.2??影響HBV-ACLF患者預(yù)后的Logistic回歸分析

以預(yù)后為因變量，MELD評(píng)分、AFP、CHE、Lac為自變量進(jìn)行Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，MELD評(píng)分增加、AFP水平降低、CHE水平降低、Lac水平升高均為HBV-ACLF患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P<0.05），見(jiàn)表2。

2.3??MELD評(píng)分、AFP、CHE、Lac評(píng)估HBV-ACLF預(yù)后的價(jià)值

ROC曲線結(jié)果顯示，MELD評(píng)分、AFP、CHE、Lac均可有效預(yù)測(cè)HBV-ACLF患者的預(yù)后情況（P<0.05），見(jiàn)表3。

3??討論

ACLF是多種因素引發(fā)的肝功能急速惡化，其基礎(chǔ)是慢性肝病，臨床癥狀表現(xiàn)為短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)黃疸、腹水及凝血功能障礙[10]。乙型肝炎病毒感染是ACLF的主要發(fā)病因素，在肝衰竭中占87%～91%。HBV-ACLF病情危重，進(jìn)展較快，且伴有諸多合并癥，病死率50%～90%[11]。及時(shí)、正確地預(yù)測(cè)HBV-ACLF患者的生存狀況及病情發(fā)展對(duì)降低病死率十分重要。

MELD評(píng)分是一個(gè)較為完善的評(píng)分系統(tǒng)，其評(píng)分依據(jù)膽紅素、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值及血肌酐等客觀指標(biāo)，能有效預(yù)測(cè)終末期肝病患者的預(yù)后狀況。本研究顯示，存活組患者的MELD評(píng)分顯著低于死亡組，提示MELD評(píng)分與HBV-ACLF患者的預(yù)后息息相關(guān)。此外Logistic回歸分析表明MELD評(píng)分為影響HBV-ACLF患者預(yù)后的重要因素。與苗靜等[12]研究結(jié)果一致。

肝細(xì)胞損傷后激活合成AFP基因，導(dǎo)致肝細(xì)胞中大量合成AFP。相關(guān)研究顯示，AFP參與調(diào)控肝細(xì)胞增殖，AFP水平在肝衰竭階段明顯升高提示肝細(xì)胞再生較為活躍，肝細(xì)胞再生速度對(duì)ACLF患者的預(yù)后產(chǎn)生直接影響；AFP水平升高說(shuō)明患者有較好的預(yù)后，其原理為AFP會(huì)加快肝細(xì)胞再生及提升變異性蛋白水平，HBV-ACLF死亡患者的肝細(xì)胞壞死速度快于再生速度[13]。張鵬等[14]研究表明，HBV-ACLF不同預(yù)后患者的AFP水平存在較大差異，Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，AFP水平是影響HBV-ACLF患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素。鄭敏等[15]研究顯示，存活組患者的AFP水平明顯高于死亡組，AFP預(yù)測(cè)HBV-ACLF患者預(yù)后的AUC為0.917。本研究結(jié)果與上述研究基本一致。

CHE是肝細(xì)胞合成的一種水解酶。當(dāng)肝細(xì)胞壞死、變性時(shí)，肝臟合成CHE的能力衰退，導(dǎo)致CHE表達(dá)降低[16]。肝臟病變的發(fā)生、發(fā)展與CHE水平密切相關(guān)，肝臟病變?cè)絿?yán)重，肝細(xì)胞的合成能力就越低，導(dǎo)致CHE水平下降；肝功能恢復(fù)時(shí)，CHE表達(dá)明顯提升，因此CHE被認(rèn)為是肝臟疾病病情評(píng)估的敏感指標(biāo)。楊涓等[17]研究結(jié)果表明，死亡組患者的CHE水平明顯低于生存組，CHE在預(yù)測(cè)HBV-ACLF患者3個(gè)月死亡的AUC為0.612，敏感度和特異性分別為75.9%、65.3%。本研究顯示，存活組患者的CHE水平顯著高于死亡組，且Logistic回歸分析表明CHE水平為影響HBV-ACLF患者預(yù)后的重要因素。

Lac表達(dá)的高低反映人體器官功能及缺血低氧灌注狀況，與病死率及疾病危重程度有一定相關(guān)性，高乳酸血癥（Lac>10mmol/L）患者的病死率為78%左右[18]。Lac可對(duì)肝臟的微循環(huán)及氧代謝狀態(tài)進(jìn)行有效評(píng)估，準(zhǔn)確反映肝衰竭患者的肝損傷程度、疾病進(jìn)展及對(duì)治療的反應(yīng)性，對(duì)肝衰竭患者預(yù)后的臨床價(jià)值較高。姚運(yùn)海等[19]研究MELD聯(lián)合Lac評(píng)估HBV-ACLF患者預(yù)后的價(jià)值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，好轉(zhuǎn)組患者的Lac明顯低于未愈組，Lac預(yù)測(cè)HBV-ACLF患者預(yù)后的AUC為0.804。本研究顯示，死亡組患者的Lac水平顯著高于存活組，提示Lac水平與疾病預(yù)后狀況具有一定相關(guān)性，此外Logistic回歸分析表明Lac水平為HBV-ACLF患者預(yù)后的重要因素。

綜上所述，HBV-ACLF死亡患者的MELD評(píng)分、Lac水平明顯較高，AFP、CHE水平明顯較低，MELD評(píng)分、AFP、CHE、Lac均為影響HBV-ACLF患者預(yù)后的重要因素，可作為預(yù)后轉(zhuǎn)歸評(píng)估的參考依據(jù)。

[參考文獻(xiàn)][1] 覃小賓，?張榮臻，?吳聰，?等.?慢加急性肝衰竭的免疫治療[J].?臨床肝膽病雜志，?2021，?37（11）：?2696–2700.

[6] 李會(huì)，?王永剛，?蘇海濱.?血乳酸水平在評(píng)估肝衰竭患者預(yù)后中的應(yīng)用[J].?臨床肝膽病雜志，?2020，?36（11）：?2609–2612.

[18] AHMED?H?H，?DE?BELS?D，?ATTOU?R，?et?al.?Elevated?lactic?acid?during?ketoacidosis：?Pathophysiology?and?management[J].?J?Transl?Int?Med，?2019，?7（3）：?115–117.