王曉琳，陳 忍，陳泰林

（1.莆田學(xué)院附屬醫(yī)院，福建 莆田 351100；2.莆田海關(guān)綜合技術(shù)服務(wù)中心，福建 莆田 351100）

1 引言

微塑料（microplastics，MPs）［1］作為新興污染在土壤［2］、海洋［3］、大氣［4］（室內(nèi)和室外環(huán)境）、沉積物［5］、雨雪［6-7］、地表水［8］甚至海洋冰塊［9］等各類環(huán)境中廣泛分布。MPs 可以分為初級(jí)和次級(jí)MPs［10-11］，約80% 來(lái)自陸地，20% 來(lái)自海洋［3］。伴隨著人類活動(dòng)在環(huán)境中擴(kuò)散，能在風(fēng)力、河流、洋流等外力作用下進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間長(zhǎng)距離的遷移［12］。MPs 易被浮游生物、魚(yú)類及低等土壤生物誤食，滯留在生物體內(nèi)后在食物鏈各營(yíng)養(yǎng)級(jí)之間發(fā)生轉(zhuǎn)移和富集［13-16］。此外，在食品、食鹽和飲用水等［17］中發(fā)現(xiàn)了不同組分和含量的MPs，表明人類暴露于MPs 污染的程度日趨嚴(yán)重。

MPs 之所以值得擔(dān)憂，一方面是由于具有粒徑小、比表面積大和疏水性強(qiáng)等特點(diǎn)，可以深入滲透到生物體中［18］；另一方面可以作為化學(xué)添加劑［19］、污染物（如持久性有機(jī)污染物、重金屬［20-23］等）或微生物（如副溶血性弧菌、病原體等）［24-25］的載體。自2018 年奧地利維也納醫(yī)科大學(xué)首次在人類糞便中發(fā)現(xiàn)9 種MPs 之后，MPs 在整個(gè)食物鏈中的生物利用度成為人類健康的潛在威脅［26］。近年，研究人員還 在 人 類 的 痰 液［27-28］、胎 盤(pán)［28-29］、血 液［30-32］、母乳［33-34］、肝肺等器官組織［35-40］發(fā)現(xiàn)了MPs。

據(jù)數(shù)據(jù)顯示，一個(gè)人的MPs 攝入量可以達(dá)到每周5 g［41］，人體MPs 的年攝入量為39 000～52 000 個(gè)顆粒，若包括吸入途徑，這一估值將增加到74 000～121 000 個(gè)［42-43］。

2 人體MPs 的暴露、分布和位移

諸多研究表明，MPs 正在通過(guò)消化道攝入［44-57］、呼吸吸入［58-62］、皮膚接觸［63-66］和醫(yī)療途徑［67-69］進(jìn)入人體。

2.1 消化道攝入

當(dāng)攝入的MPs 通過(guò)食道進(jìn)入胃，MPs（＜5 μm）借助M 細(xì)胞（派爾集合淋巴結(jié)的微褶細(xì)胞）穿過(guò)腸道屏障進(jìn)入淋巴系統(tǒng)［70］、或者M(jìn)Ps（＜1.09 μm）可穿透腸道上皮細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)，較大尺寸的MPs 被輸送至中腸和后腸［71］，之后蓄積在器官組織中并可能產(chǎn)生毒性效應(yīng)。此外，MPs（130 μm）可以通過(guò)解吸形式的細(xì)胞旁轉(zhuǎn)運(yùn)位移到人體器官組織中［43］。Wu 等［31］的研究驗(yàn)證了MPs（1～6μm）在血栓中的積累；Leslie 等［30］檢測(cè)到血液中MPs（≥700 nm）的總可量化濃度平均值為1.6 μg/ml；Yan 等［72］研究揭示了MPs（1.7～393.8 μm）與炎癥性腸?。↖BD）過(guò)程相關(guān)或IBD 加重MPs 的滯留。有研究人員推測(cè)，這些MPs 顆粒中只有0.3% 會(huì)被吸收，而較低比例（0.1%）應(yīng)該能夠到達(dá)器官和細(xì)胞膜，并通過(guò)血腦屏障和胎盤(pán)［73］。Schwabl 等［26］在人類糞便中發(fā)現(xiàn)20/10 g MPs（50～500 μm）進(jìn)一步證實(shí)該推測(cè)。人類糞便中存在的MPs 代表了所攝入的膳食來(lái)源中未被吸收的部分，Yan 等［72］認(rèn)為糞便MPs 可用于評(píng)估人體MPs 暴露和潛在健康風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 呼吸吸入

來(lái)自呼吸吸入的MPs 很可能沉積在肺泡區(qū)域，之后經(jīng)肺泡和毛細(xì)血管之間的氣體交換轉(zhuǎn)移到上皮層［74］。大量研究表明，PM10（空氣動(dòng)力學(xué)直徑≤10μm 的顆粒物）可被人體吸入并沉積在呼吸道、肺泡和其他部位從而導(dǎo)致疾?。?5］。Wright 等［76］認(rèn)為吸入的MPs 顆粒可能通過(guò)擴(kuò)散或細(xì)胞吞噬等途徑進(jìn)入呼吸道上皮細(xì)胞，誘發(fā)局部炎癥反應(yīng)繼而導(dǎo)致肺組織損傷或纖維化。Huang 等人［28］的研究在人類痰液中鑒定出21 種MPs（20～500 μm），同時(shí)認(rèn)為呼吸道中MPs 類型的數(shù)量與吸煙、侵入性檢查等相關(guān)。Jenner 等［39］在肺組織樣本（n=11/13）中共鑒定出39個(gè)MPs，平均為（0.69±0.84）MP/g 組織，以纖維和顆粒為主（MPs 長(zhǎng)度：12～2 475μm；寬度：4～88μm）。

2.3 皮膚接觸

皮膚是人體的外層屏障，人體皮膚毛孔的孔徑一 般 為40～80 μm［77］。有 研 究 表 明，尺 寸 大 小 在100 nm 以上的MPs 由于受到角質(zhì)層的限制，不太可能通過(guò)皮膚被吸收，而MPs 顆粒（＜100 nm）接觸皮膚之后，能夠穿過(guò)上皮組織進(jìn)入生物體內(nèi)部［65，78］。Mache 等［79］研究發(fā)現(xiàn)40 nm 和200 nm 的聚苯乙烯納米顆粒可穿透毛囊。 此外，因損傷或疾病而受損的皮膚比正常皮膚更多孔，可能導(dǎo)致MPs 進(jìn)入人體［80］。

2.4 醫(yī)療途徑

醫(yī)療途徑是人體MPs 暴露途徑不可忽視的一環(huán)，接觸來(lái)自醫(yī)療過(guò)程和設(shè)備的MPs（如血袋、輸液管、注射器、口罩、人體植入和納米藥物疫苗等）是研究較少的領(lǐng)域。Urban 等［81］研究發(fā)現(xiàn)，關(guān)節(jié)置換假體磨損和腐蝕產(chǎn)生的顆粒（鈦合金顆粒和聚乙烯顆粒）可擴(kuò)散到髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者的肝臟、脾臟和腹部淋巴結(jié)。而納米粒子介導(dǎo)的藥物載體［82］清除過(guò)程中發(fā)現(xiàn)PS-MPs 會(huì)通過(guò)細(xì)胞擴(kuò)散和內(nèi)吞作用進(jìn)入腎皮質(zhì)細(xì)胞，在細(xì)胞核周?chē)罘e，影響細(xì)胞攝取功能，進(jìn)而損害腎功能。

現(xiàn)有研究關(guān)于MPs 對(duì)人體健康潛在風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估表明：MPs 可能導(dǎo)致人體產(chǎn)生機(jī)械損傷、炎癥、氧化應(yīng)激、器官毒性、菌群失調(diào)和細(xì)胞凋亡等一系列毒理效應(yīng)，并和多種疾病有關(guān)，包括癌癥、心血管疾病、炎癥性腸病、糖尿病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性炎癥、自身免疫疾病、神經(jīng)退行性疾病和生殖障礙等［76，83-85］。

3 MPs 的生殖毒性及其機(jī)制

生殖毒性指接觸一種物質(zhì)或混合物后發(fā)生的對(duì)成年男性和成年女性性功能和生育能力的有害影響，以及對(duì)后代的發(fā)育毒性［86］，隨著時(shí)間的推移，它將會(huì)影響生物種群。諸多關(guān)于低等生物、水生生物和哺乳動(dòng)物的研究報(bào)道顯示，MPs（研究中MPs 類型以PS 微珠為主）對(duì)多種生物體產(chǎn)生生殖毒性，包括大型溞［87］、白符跳［88］、輪蟲(chóng)［89］、薄細(xì)水螅［90］、造礁珊瑚［91］、水蚤［92］、秀麗隱桿線蟲(chóng)［93］、海膽［94］、珠母貝［95］、斑馬魚(yú)［96-97］、海洋青鳉［98］、牡蠣［99］和嚙齒動(dòng)物［100-101］等。有研究認(rèn)為持續(xù)暴露于MPs 等污染物可能會(huì)影響男性和女性的生育能力［102］。而據(jù)估計(jì)，全世界約有15% 的育齡夫婦患有不孕癥且發(fā)病率逐年上升［103］。

MPs 通過(guò)覆蓋胚胎表面，導(dǎo)致胚胎缺氧，并在卵黃囊中積累，影響營(yíng)養(yǎng)吸收、干擾配子的質(zhì)膜流動(dòng)性，抑制配子的結(jié)合、引起子代生長(zhǎng)發(fā)育異常和代謝紊亂等，從配子、胚胎和子代三個(gè)方面對(duì)生物體造成嚴(yán)重的生殖毒性［104-106］。

3.1 胚胎

胚胎發(fā)育是生命周期中一個(gè)重要的初始階段，外源物質(zhì)可導(dǎo)致缺氧、畸形和功能障礙［107-108］。胚胎外層的絨毛膜含有大量直徑達(dá)500 nm 的孔［109］，但可阻止100 nm 的微塑料進(jìn)入［106］。當(dāng)微塑料無(wú)法進(jìn)入胚胎并覆蓋絨毛膜表面時(shí)，減少了胚胎對(duì)氧氣的吸收，可導(dǎo)致心率改變，延遲胚胎孵化時(shí)間并降低孵化率［110-111］。此外，還會(huì)造成胚胎表面機(jī)械損傷，進(jìn)而影響胚胎對(duì)外界營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和氣體的吸收，導(dǎo)致發(fā)育畸形［112］。

另一方面，有研究發(fā)現(xiàn)，50 和200 nm 的微塑料可以穿透絨毛膜，對(duì)胚胎產(chǎn)生負(fù)面影響［113］。van Pomeren 等［114］，推測(cè)當(dāng)微塑料在絨毛膜表面達(dá)到最大吸附量時(shí)，可能會(huì)在絨毛膜上遷移并突破屏障進(jìn)入內(nèi)部［114］，并在卵黃囊中積累，之后向其他器官組織如胃腸道移動(dòng)［115］。卵黃蛋白原（VTG）在肝臟中合成后輸送到卵母細(xì)胞進(jìn)行卵黃生成［116］，微塑料可能通過(guò)損害肝臟導(dǎo)致VTG 合成和分泌障礙，進(jìn)而誘導(dǎo)胚胎生殖毒性［117］。微塑料蓄積在胚胎中通過(guò)氧化應(yīng)激、代謝異常以及炎癥等誘導(dǎo)胚胎產(chǎn)生毒性作用，甚至死亡率增加［118］。斑馬魚(yú)胚胎暴露于MPs后機(jī)體活性氧水平增加可導(dǎo)致胚胎DNA 損傷和子代行為學(xué)異常［119］。海膽胚胎暴露于PS 和PMMA兩種微塑料中導(dǎo)致胚胎細(xì)胞有絲分裂異常，進(jìn)而引起胚胎畸形和發(fā)育停滯［120］。此外，氨基改性聚苯乙烯（PS-NH2）微塑料能通過(guò)調(diào)節(jié)應(yīng)激和發(fā)育關(guān)鍵蛋白以及異常表達(dá)基因來(lái)破壞海膽胚胎的正常發(fā)育，從而導(dǎo)致骨骼缺損和發(fā)育延遲［121］。在人類胎盤(pán)中發(fā)現(xiàn)了各類微塑料，中位數(shù)豐度可達(dá)18.0 個(gè)/g［34］。結(jié)合過(guò)往研究，使用體外胎盤(pán)模型灌注50、80、240和500 nm 熒光標(biāo)記的聚苯乙烯微珠，發(fā)現(xiàn)240 nm的熒光聚苯乙烯微珠能被胎盤(pán)吸收，并能夠穿過(guò)胎盤(pán)屏障而不影響體外胎盤(pán)的生存能力，表明微塑料可能通過(guò)胎盤(pán)屏障進(jìn)入胚胎影響人類胚胎正常發(fā)育［122］。

3.2 配子

微塑料一般通過(guò)內(nèi)分泌紊亂、性腺損傷、炎癥、氧化應(yīng)激、能量代謝異常等對(duì)配子產(chǎn)生毒性作用。

在水生生物研究中，Jeong 等［123］研究發(fā)現(xiàn)，50 nm的PS 微塑料可以穿過(guò)海洋橈足類的細(xì)胞膜，引起細(xì)胞損傷和氧化應(yīng)激，導(dǎo)致橈足類生長(zhǎng)速率下降和繁殖能力減弱。微塑料暴露會(huì)導(dǎo)致牡蠣的卵母細(xì)胞數(shù)量、直徑和精子速度顯著減少，干擾能量吸收使牡蠣的能量分布從生殖向結(jié)構(gòu)生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移，以及受精率和后代幼蟲(chóng)產(chǎn)量下降、發(fā)育緩慢和畸形［99］。類似的研究，Tony 等［95］發(fā)現(xiàn)，MPs（6 和10 μm）可以影響珠母貝的同化效率和能量平衡、性腺萎縮和配子體發(fā)生減少。海洋青鳉暴露于微塑料后會(huì)導(dǎo)致性腺的氧化應(yīng)激和組織學(xué)變化、破壞下丘腦-垂體-性腺（HPG）軸，擾亂性激素的平衡，導(dǎo)致海洋青鳉性腺發(fā)育遲緩［98］；日本青鳉在飲食中接觸聚苯乙烯微球10 周后，雌性生育能力下降［124］；在斑馬魚(yú)中表現(xiàn)出睪丸細(xì)胞凋亡水平增加，睪丸基底膜厚度減少［97］。此外，微塑料對(duì)配子的毒性還可能與生物膜有關(guān)，如干擾配子的脂膜流動(dòng)性，并阻礙配子之間的正常結(jié)合［104，125-126］。

在哺乳動(dòng)物中，微塑料暴露會(huì)降低雄性小鼠的黃體生成素（LH）、促黃體生成激素（LSH）和睪酮（T）水平，破壞血液睪丸屏障，導(dǎo)致睪丸炎癥、萎縮、損傷和變性，精小管上皮和生精細(xì)胞凋亡，以及增加功能失調(diào)的畸形精子數(shù)量［98，105，127-130］。在雌性小鼠中，MP 滲入卵巢，導(dǎo)致顆粒細(xì)胞死亡和卵巢纖維化［100，131］。Wei 等人［102］比較了聚苯乙烯微塑料（PSMPs）暴露對(duì)雄性和雌性小鼠的繁殖和生育能力的影響。在雄性小鼠中，PS-MPs 暴露后，睪丸中活的附睪精子和生精細(xì)胞數(shù)量顯著減少，精子畸形率增加；在雌性小鼠中，PS-MPs 暴露導(dǎo)致卵巢大小和卵泡數(shù)量減少，懷孕率降低，產(chǎn)生的胚胎更少；PS-MPs暴露后，雄性小鼠血清中卵泡刺激激素、促黃體生成素和睪酮水平降低，雌二醇水平升高，而雌性小鼠中這些激素水平的變化則相反。他們認(rèn)為雌性小鼠似乎比雄性小鼠更容易受到PS-MPs 的影響。最近的一項(xiàng)研究表明，致使男性精液質(zhì)量異常的人類等效MPs 的最低劑量為0.016 mg/kg/d［132］。

目前相關(guān)研究認(rèn)為，微塑料誘導(dǎo)生殖毒性的機(jī)制除了氧化應(yīng)激［100，102，133］，還和許多信號(hào)通路相關(guān)，如 細(xì) 胞 凋 亡［97］、內(nèi) 質(zhì) 網(wǎng) 應(yīng) 激［134］、MAPK-Nrf2［130］、Nrf2/HO-1/NF-κB［100］、p38 MAPK［127］和NLRP3/Caspase-1［131］等信號(hào)通路。

3.3 子代

除了胚胎和配子外，微塑料的生殖毒性導(dǎo)致子代發(fā)育異常，其可以從親代轉(zhuǎn)移給后代［115］。暴露PS-MPs 的水蚤D.magna 表現(xiàn)出了產(chǎn)生后代異常，主要表現(xiàn)為后代數(shù)量的減少、后代體型的變小以及后代畸形率的增加［135］；由MPs 引起的海膽精子中的DNA 損傷可傳遞給后代導(dǎo)致發(fā)育缺陷［94］；海洋青鳉暴露在20、200 mg/L 劑量的MPs 時(shí)，延遲了子代孵化時(shí)間，降低了子代的心率、孵化率和身體長(zhǎng)度［98］；牡蠣幼蟲(chóng)接觸1～5 μm MPs 會(huì)影響它們的行為，并導(dǎo)致畸形和發(fā)育障礙［136］；孕鼠的產(chǎn)前接觸聚苯乙烯納米塑料（PS-NPs）降低了后代的睪丸重量，破壞了生殖上皮，并減少了精子數(shù)量［137］。MPs 對(duì)子代生長(zhǎng)、繁殖和種群增長(zhǎng)的不良影響及跨代毒性會(huì)持續(xù)三代，持續(xù)接觸MPs 可能會(huì)導(dǎo)致種群滅絕，恢復(fù)種群則需要更長(zhǎng)的時(shí)間［138］。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，MPs 在全球廣泛分布，可以通過(guò)消化道攝入、呼吸吸入、皮膚接觸和醫(yī)療途徑進(jìn)入人體，對(duì)人體健康特別是生殖健康造成潛在危害。MPs 的生殖毒性很大程度上受到暴露濃度、顆粒特性、吸附污染物、所涉及的組織和個(gè)體敏感性等影響。當(dāng)前相關(guān)研究是基于對(duì)生物模型或體外方法的觀察，大多數(shù)的研究中使用了單一的聚苯乙烯微珠（球形顆粒），可能是由于這些不同尺寸的微珠已經(jīng)商業(yè)化，容易購(gòu)買(mǎi)，而環(huán)境和人體中的MPs 種類復(fù)雜且形態(tài)各異，包括顆粒、薄片、纖維狀、不規(guī)則碎片。此外，低劑量MPs 暴露的毒理學(xué)效應(yīng)使人體生殖健康的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估進(jìn)一步復(fù)雜化，同時(shí)MPs 吸附解吸過(guò)程中可能釋放有機(jī)污染物、重金屬、微生物和塑料添加劑，尚未明確它們之間相互作用的機(jī)制，增強(qiáng)或抑制生殖毒性作用，或者具有聯(lián)合毒性作用，在這方面的風(fēng)險(xiǎn)信息嚴(yán)重缺乏。因此，需要通過(guò)模擬塑料釋放至環(huán)境后發(fā)生的自然物理、化學(xué)和生物修飾，進(jìn)一步確定不同類型、不同形狀和不同吸附物的MPs 對(duì)人體生殖健康的毒理動(dòng)力學(xué)和毒性效應(yīng)。