李 敏，楊曉蝶，周 潔，歐祥竹，袁明偉，袁明龍，蔣 琳

(云南民族大學 生物基材料綠色制備技術國家地方聯(lián)合工程研究中心，化學與環(huán)境學院，云南 昆明 650504)

2H-苯并吡喃是有機化學中一類重要的含氧雜環(huán)化合物，通常具有較強的生物活性或藥用價值[1]，如：抗血小板聚集活性[2]，抗HIV 活性等[3].此外，2H-苯并吡喃類化合物憑借其特殊的光物理及光化學性能，廣泛應用于光開關、光存儲及光致變色材料等[4].目前，已報道的2H-苯并吡喃分子的構建多以酚、酚醚、水楊醛等為原料，在路易斯酸或堿、過渡金屬、季銨鹽等作用下實現(xiàn)[5].

多組分“一鍋法”反應是將3 個或更多的結構簡單、廉價易得的起始原料投入到一個反應容器中進行連續(xù)且有序的反應，生成包含所有組分主要片段的復雜分子的合成方法.該方法與傳統(tǒng)的分步驟雙分子反應相比，避免了中間體的分離純化等繁瑣的步驟，具有操作簡單、反應高效、環(huán)境友好等顯著優(yōu)勢[6-8]，在2H-苯并吡喃類化合物的合成中受到持續(xù)關注.2009 年，Yadav[9]等報道了一種以萘酚、炔烴和芳香醛為原料，在GaCl3催化下經(jīng)過Claisen 重排合成2H-苯并吡喃的方法，對底物具有良好的普適性.2011 年，Miyabe[10]等以2-(三甲基硅)-苯基三氟甲烷磺酸酯、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、乙酰丙酮為原料，在四丁基氟化銨催化下，合成了一類具有半縮酮結構的2H-苯并吡喃，作者通過該方法學合成了一種神經(jīng)肽YY5 受體拮抗劑.2015 年，Meshram[11]等以水楊醛、乙酰乙酸酯、醇為原料，在L-脯氨酸催化下經(jīng)Knoevenagel 縮合-縮酮化合成了多官能團化的2H-苯并吡喃.

基于多組分“一鍋法”反應在構建復雜分子中的獨特優(yōu)勢，我們對其在苯并吡喃類化合物中的應用進行了探索.以水楊醛1、1-芳磺?；┍? 和芳基亞磺酸鈉3 為底物，在有機堿介導下，合成了一系列結構新型的3-芳磺?；?2-芳磺酰甲基-2H-苯并吡喃衍生物，合成路線如圖1 所示.二氫吡喃骨架中內嵌的乙烯基芳基砜片段是許多酶抑制劑的藥效必需基團[12].根據(jù)藥效團拼合原理[13-14]，有望從中篩選出具有某些獨特生物活性的化合物.

圖1 2,3-二取代苯并吡喃衍生物4 的合成路線Fig.1 Synthetic route of 2,3-disubstituted 2H-benzopyran derivatives 4

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑WRX-4 顯微熔點儀（上海光學儀器六廠）；BRUKER AV Ⅲ-400 核磁共振儀（美國BRUKER 公司），LTQ-Orbitrap XL 高分辨質譜儀（美國Thermo Fisher Scientific 公司），F(xiàn)A1004B-2204B 電子分析天平（上海精密儀器儀表有限公司）.

烯丙基溴，四丁基三溴化銨，芳基亞磺酸鈉，水楊醛，均為市售分析純或化學純，購買自Aladdin，Macklin，Adamas 試劑公司.反應原料2 以烯丙基溴為原料，參照文獻[15]合成.

1.2 2H-苯并吡喃衍生物4a～4o 的合成以4a為例，將水楊醛1a（21.3 μL,0.2 mmol）和1-(4-甲基苯磺?；?烯丙基溴2a（82.5 mg,0.3 mmol）用DMF（1 mL）溶解，加入4-甲基苯亞磺酸鈉3a（53.5 mg,0.3 mmol）和DBU（32.9 μL,0.22 mmol），60 ℃攪拌，TLC 監(jiān)測反應進程.水楊醛基本轉化完全后停止反應（約12 h），加水淬滅，用適量乙酸乙酯萃取3 次，合并有機層，飽和食鹽水洗1 次，無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮溶劑，殘余物經(jīng)柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯體積比 8∶1），得目標產(chǎn)物4a.

4b～4o 以同法合成（化合物4a～4o 核磁譜圖見支撐文件）.

3-(4-甲基苯磺酰基)-2-(4-甲基苯磺酰甲基)-2H-苯并吡喃(4a).白色固體,產(chǎn)率78%,熔點205～207 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ：2.45(s,3H),2.48(s,3H),3.40(d,J=16.0 Hz,1H),3.67(dd,J=16.0,12.0 Hz,1H),5.46(d,J=8.0 Hz,1H),6.32(d,J=8.0 Hz,1H),6.95～6.99(m,1H),7.16～7.20(m,2H),7.34～7.37(m,4H),7.54(s,1H),7.72(d,J=8.0 Hz,2H),7.78(d,J=8.0 Hz,2H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ：21.9,22.0,57.5,69.2,117.9,119.3,123.2,128.5,128.7,129.5,130.1,130.6,131.5,133.1,133.6,135.6,137.1,145.1,145.7,150.7;HRMS(ESI)m/z: C24H22O5S2+Na [M+Na]+，計算值477.080 6，實測值477.0812.

3-苯磺?；?2-苯磺酰甲基-2H-苯并吡喃(4b).白色固體,產(chǎn)率70%,熔點166～167 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ：3.45(d,J=12.0 Hz,1H),3.73(dd,J=12.0,8.0 Hz,1H),5.49(d,J=8.0 Hz,1H),6.21(d,J=8.0 Hz,1H),6.96～6.99(m,1H),7.15～7.22(m,2H),7.55～7.60(m,5H),7.66～7.72(m,2H),7.86(d,J=8.0 Hz,2H),7.92(d,J=8.0 Hz,2H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ：57.4,68.4,117.8,119.1,123.3,128.4,128.7,129.5,129.6,130.0,131.0,133.7,134.1,134.5,138.6,140.0,150.7;HRMS(ESI)m/z: C22H18O5S2+Na [M+Na]+，計算值449.049 3，實測值449.0498.

3-(4-氯苯磺?；?-2-(4-氯苯磺酰甲基)-2H-苯并吡喃(4c).白色固體,產(chǎn)率51%,熔點223～225 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ：3.48(d,J=16.0 Hz,1H);3.73(dd,J=16.0,8.0 Hz,1H),5.44(d,J=8.0 Hz,1H),6.28(d,J=8.0 Hz,1H),6.98～7.02(m,1H),7.22(d,J=8.0 Hz,2H),7.55(d,J=12 Hz,4H),7.58(s,1H),7.80(d,J=8.0 Hz,2H),7.85(d,J=8.0 Hz,2H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ：57.6,68.4,117.7,119.0,123.5,129.8,129.9,130.2,130.4,130.5,134.1,134.3,137.1,138.5,141.0,141.5,150.7;HRMS(ESI)m/z: C22H16Cl2O5S2+H [M+H]+,計算值494.989 4,實測值494.9892.

5-溴-3-(4-甲基苯磺酰基)-2-(4-甲基苯磺酰甲基)-2H-苯并吡喃(4d).白色固體,產(chǎn)率81%,熔點115～117 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ：2.46(s,3H),2.49(s,3H),3.36(d,J=12.0 Hz,1H),3.64(dd,J=12.0,8.0 Hz,1H),5.48(d,J=12.0 Hz,1H),6.33(d,J=8.0 Hz,1H),7.03～7.07(m,1H),7.21(d,J=8.0 Hz,1H),7.37(d,J=8.0 Hz,4H),7.75(d,J=8.0 Hz,2H),7.77(d,J=12.0 Hz,2H),7.83(s,1H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ：21.9,57.2,68.8,117.2,119.7,124.2,127.2,130.1,130.6,131.6,133.1,133.7,135.3,136.9,145.2,145.9,152.0;HRMS(ESI)m/z:C24H21BrO5S2+Na [M+Na]+,計算值554.991 1,實測值554.9915.

5-甲基-3-(4-甲基苯磺?；?-2-(4-甲基苯磺酰甲基)-2H-苯并吡喃(4e).白色固體,產(chǎn)率86%,熔點165～167 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ：2.39(s,3H),2.45(s,3H),2.49(s,3H),3.37(d,J=16.0 Hz,1H),3.67(dd,J=16.0,12.0 Hz,1H),5.43(d,J=8.0 Hz,1H),6.12(d,J=8.0 Hz,1H),6.81(d,J=12.0 Hz,1H),7.04～7.07(m,1H),7.34～7.37(m,4H),7.73～7.75(m,3H),7.78(d,J=8.0 Hz,2H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ：18.6,21.9,56.7,67.3,124.1,128.4,128.7,130.0,130.2,130.5,.130.9,132.9,135.7,137.1,137.8,145.0,145.6,150.9;HRMS(ESI)m/z: C25H24O5S2+Na [M+Na]+，計算值491.096 3，實測值491.0966.

6-氯-3-(4-甲基苯磺?；?-2-(4-甲基苯磺酰甲基)-2H-苯并吡喃(4f).白色固體,產(chǎn)率84%,熔點190～191 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ: 2.46(s,3H),2.49(s,3H),3.39(dd,J=16.0,4.0 Hz,1H),3.63(dd,J=16.0,12.0 Hz,1H),5.49(dd,J=12.0,8.0 Hz,1H),6.28(d,J=12.0 Hz,1H),7.13(dd,J=8.0,4.0 Hz,1H),7.17(d,J=4.0 Hz,1H),7.37(dd,J=12.0,8.0 Hz,4H),7.48(s,1H),7.73(d,J=8.0 Hz,2H),7.78(d,J=8.0 Hz,2H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ: 21.9,21.9,57.3,68.5,119.2,120.4,128.2,128.5,128.6,128.7,130.1,130.6,131.8,133.0,133.1,135.1,136.9,145.2,145.9,149.1;HRMS(ESI)m/z:C24H21ClO5S2+Na [M+Na]+，計算值511.041 7，實測值511.0422.

6-硝基-3-(4-甲基苯磺酰基)-2-(4-甲基苯磺酰甲基)-2H-苯并吡喃(4g).白色固體,產(chǎn)率72%,熔點216～219 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ: 2.48(s,3H),2.51(s,3H),3.48(dd,J=12.0,12.0 Hz,1H),3.59(dd,J=12.0,8.0 Hz,1H),5.65(dd,J=12.0,8.0 Hz,1H),6.56(d,J=8.0 Hz,1H),7.40(dd,J=8.0,4.0 Hz,4H),7.57(s,1H),7.76(d,J=8.0 Hz,2H),7.79(d,J=8.0 Hz,2H),8.11(dd,J=12.0,8 Hz,1H),8.13(d,J=4.0 Hz,1H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:21.9,22.0,58.1,69.3,118.6,119.3,125.0,128.6,128.7,130.3,130.8,131.1,134.4,134.8,136.8,143.2,145.5,146.4,155.8;HRMS(ESI)m/z: C24H21NO7S2+Na [M+Na]+，計算值522.065 7，實測值522.0663.

6-甲基-3-(4-甲基苯磺?；?-2-(4-甲基苯磺酰甲基)-2H-苯并吡喃(4h).白色固體,產(chǎn)率71%,熔點187～190 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ: 2.25(s,3H),2.44(s,3H),2.49(s,3H),3.38(d,J=16.0 Hz,1H),3.69(dd,J=16.0,12.0 Hz,1H),5.44(d,J=12.0 Hz,1H),6.15(d,J=8.0 Hz,1H),6.98(d,J=8.0 Hz,2H),7.34(d,J=8.0 Hz,2H),7.37(d,J=12.0 Hz,2H),7.51(s,1H),7.73(d,J=8.0 Hz,2H),7.78(d,J=8.0 Hz,2H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ: 20.6,21.9,57.2,68.3,117.4,118.9,128.4,128.6,129.6,130.0,130.5,131.2,132.7,133.3,134.2,135.6,137.0,145.0,145.6,148.3;HRMS(ESI)m/z: C25H24O5S2+Na [M+Na]+，計算值491.096 3，實測值491.0965.

7-溴-3-(4-甲基苯磺?；?-2-(4-甲基苯磺酰甲基)-2H-苯并吡喃.白色固體(4i),產(chǎn)率67%,熔點227～229 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ: 2.47(s,3H),2.53(s,3H),3.42(d,J=12.0 Hz,1H),3.68(dd,J=12.0,8.0 Hz,1H),5.49(d,J=12.0 Hz,1H),5.96(s,1H),7.05(d,J=8.0 Hz,1H),7.09(d,J=8.0 Hz,1H),7.37～7.40(m,4H),7.50(s,1H),7.77(d,J=8.0 Hz,4H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ: 22.0,57.3,68.9,118.1,120.8,126.5,126.7,128.5,128.7,130.1,130.7,131.9,132.1,135.2,137.1,145.4,145.9,150.8;HRMS(ESI)m/z: C24H21BrO5S2+Na [M+Na]+，計算值554.991 1，實測值554.9916.

7-甲氧基-3-(4-甲基苯磺?；?-2-(4-甲基苯磺酰甲基)-2H-苯并吡喃(4j).淡黃色固體,產(chǎn)率69%,熔點209～212oC;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:2.47(s,3H),2.49(s,3H),3.40(dd,J=12.0,4.0 Hz,1H),3.67～3.74(m,1H),5.47(dd,J=12.0,8.0 Hz,1H),5.83(d,J=4.0 Hz,1H),6.54(d,J=8.0 Hz,1H),7.12(d,J=8.0 Hz,1H),7.36(d,J=8.0 Hz,2H),7.39(d,J=8.0 Hz,2H),7.53(s,1H),7.73(d,J=8.0 Hz,2H),7.82(d,J=8.0Hz,2H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ: 21.9,21.9,55.8,57.6,68.6,102.7,110.2,112.3,127.6,128.3,128.8,130.1,130.5,130.6,133.3,136.1,137.3,145.0,145.4,152.5,164.3;HRMS(ESI)m/z: C25H24O6S2+Na [M+Na]+，計算值507.091 2，實測值507.0918.

8-溴-3-(4-甲基苯磺酰基)-2-(4-甲基苯磺酰甲基)-2H-苯并吡喃(4k).白色固體,產(chǎn)率68%,熔點175～177 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ: 2.45(s,3H),2.49(s,3H),3.52(d,J=16.0 Hz,1H),3.68(dd,J=12.0,4.0Hz,1H),5.49(d,J=12.0 Hz,1H),6.90～6.94(m,1H),7.20(d,J=8.0 Hz,1H),7.33(d,J=8.0 Hz,2H),7.40(d,J=12.0 Hz,2H),7.53～7.55(m,2H),7.63(d,J=8.0 Hz,2H),7.87(d,J=8.0 Hz,2H);13CNMR(100 MHz,CDCl3)δ: 21.9,58.1,68.9,112.0,120.4,124.0,128.5,128.6,128.7,130.2,130.5,132.0,132.3,134.9,136.4,137.2,145.2,145.9,148.2;HRMS(ESI)m/z: C24H21BrO5S2+H [M+H]+，計算值533.009 2，實測值533.0096.

8-甲基-3-(4-甲基苯磺?；?-2-(4-甲基苯磺酰甲基)-2H-苯并吡喃(4l).白色固體,產(chǎn)率84%,熔點163～165 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ: 2.20(s,3H),2.44(s,3H),2.49(s,3H),3.42(d,J=16.0 Hz,1H),3.66(dd,J=16.0,12.0 Hz,1H),5.45(d,J=12.0 Hz,1H),6.92～6.95(m,1H),7.08(d,J=8.0 Hz,1H),7.21(d,J=4.0 Hz,1H),7.31(d,J=8.0 Hz,2H),7.40(d,J=8.0 Hz,2H),7.56(s,1H),7.63(d,J=8.0 Hz,2H),7.83(d,J=8.0 Hz,2H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ: 15.6,21.9,21.9,57.5,67.8,118.7,122.7,127.1,128.3,128.4,128.4,130.2,130.4,130.4,133.7,135.4,135.5,136.6,145.2,145.5,149.1;HRMS(ESI)m/z: C25H24O5S2+H [M+H]+，計算值469.114 3，實測值469.1145.

6,8-二氯-3-(4-甲基苯磺酰基)-2-(4-甲基苯磺酰甲基)-2H-苯并吡喃(4m).白色固體,產(chǎn)率63%,熔點160～163 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ: 2.47(s,3H),2.49(s,3H),3.51(dd,J=16.0,4.0 Hz,1H),3.64(dd,J=12.0,8.0 Hz,1H),5.53(dd,J=12.0,4.0 Hz,1H),7.15(d,J=4.0 Hz,1H),7.34(s,1H),7.37(d,J=4.0 Hz,2H),7.40(d,J=8.0 Hz,2H),7.48(s,1H),7.67(d,J=8.0 Hz,2H),7.84(d,J=8.0 Hz,2H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ: 21.9,58.0,69.1,121.2,124.3,127.3,128.0,128.6,128.7,130.3,130.7,131.1,133.5,133.7,134.6,136.4,145.4,145.8,146.2;HRMS(ESI)m/z: C24H20Cl2O5S2+Na [M+Na]+，計算值545.002 7，實測值545.0035.

2-(4-甲基苯磺?；?-3-(4-甲基苯磺酰甲基)-3H-苯并[f]吡喃(4n).黃色固體,產(chǎn)率84%,熔點231～234 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ: 2.49(s,3H),2.45(s,3H),3.33(d,J=16.0 Hz,1H),3.77(dd,J=16.0,12.0 Hz,1H),5.64(d,J=12.0 Hz,1H),6.55(d,J=12.0 Hz,1H),7.35(d,J=8.0 Hz,4H),7.42～7.46(m,1H),7.58～7.62(m,1H),7.71(d,J=12.0 Hz,1H),7.75～7.78(m,5H),8.01(d,J=8.0 Hz,1H),8.24(s,1H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:21.9,22.0,56.9,68.4,112.7,118.1,121.5,125.4,128.5,128.5,128.6,129.0,129.1,129.4,129.9,130.1,130.5,130.6,134.4,135.9,137.2,145.1,145.6,150.2;HRMS(ESI)m/z: C28H24O5S2+Na [M+Na]+，計算值527.096 3，實測值527.0970.

3-(4-甲基苯磺?；?-2-(4-甲基苯磺酰甲基)-2H-苯并[h]吡喃(4o).黃色固體,產(chǎn)率68%,熔點224～226 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ: 2.38(s,3H),2.42(s,3H),3.37(d,J=16.0 Hz,1H),3.72(dd,J=16.0,12.0 Hz,1H),5.68(d,J=12.0 Hz,1H),7.18～7.20(m,1H),7.27(d,J=8.0 Hz,2H),7.29(d,J=8.0 Hz,2H),7.33～7.37(m,1H),7.40(d,J=8.0 Hz,1H),7.41～7.47(m,1H),7.61(d,J=8.0 Hz,2H),7.65～7.68(m,2H),7.73(d,J=8.0 Hz,2H),7.90(d,J=8.0 Hz,1H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ: 22.0,57.5,68.7,122.9,123.7,124.8,125.1,126.7,127.8,128.5,128.7,128.9,130.3,130.5,133.8,135.9,136.6,138.4,145.2,145.5,148.2;HRMS(ESI)m/z: C28H24O5S2+Na [M+Na]+，計算值527.096 3，實測值527.0968.

2 結果與討論

2.1 反應條件優(yōu)化三組分反應合成苯并二氫吡喃衍生物的條件優(yōu)化反應通式見圖2，結果見表1.如表1 所示，首先，以1a（0.2 mmol）、2a（0.24 mmol）和3a（0.24 mmol）作為投料比，甲苯做溶劑，60 ℃下對堿的種類和用量進行了考察.當催化劑為DBU 且用量為化學計量時，反應產(chǎn)率相對較高（序號5）.當DBU 過量10%(x)時，產(chǎn)率進一步提升至54%（序號7）.確定了催化劑種類和用量后，發(fā)現(xiàn)將2 和3 的加入量增加到0.3 mmol 時，產(chǎn)率提高至64%（序號8）.通過對反應溶劑、溫度的篩選，最終確定該反應的最適條件為：n(1)∶n(2)∶n(3)=1.0∶1.5∶1.5，x=110%的DBU 作堿，DMF(1.0 mL)作為溶劑于60 ℃反應.

表1 反應條件的優(yōu)化aTab.1 Optimization studies

圖2 三組分反應條件優(yōu)化的反應通式Fig.2 General equation of optimizing conditions of the three-component reaction

2.2 底物擴展我們在優(yōu)化條件下對底物適用范圍進行了研究.底物擴展的反應通式見圖3，結果見表2.如表2 所示，對底物2 和3 而言，當芳基上取代有吸電子基團時，產(chǎn)率明顯降低（4c）.對于不同取代的水楊醛1 而言，無論苯環(huán)上是供電子基團還是吸電子基團都能順利反應，獲得63%～86%的收率（4d～4m）.取代基的位置影響也不明顯，水楊醛的羥基或是醛基鄰位有取代基時，甚至是位阻更大的1-羥基-2-萘甲醛、2-羥基-1-萘甲醛的反應也獲得了68%～86%的產(chǎn)率（4d,4e,4k,4l,4n,4o）.值得一提的是，具有強吸電子取代基，如：5-硝基、3,5-二氯的水楊醛底物也實現(xiàn)了有效轉化，產(chǎn)率分別為72%和63%（4g 和4m）.

表2 三組分“一鍋法”合成2H-苯并吡喃的底物擴展Tab.2 Substrate scope of the three-component,one-pot synthesis of 2H-benzopyrans

圖3 底物擴展的反應通式Fig.3 General equation of expanding substrate scope

2.3 反應機理在前期工作的基礎上[16]，我們對水楊醛1、1-芳磺?；┍? 和芳基亞磺酸鈉3 的三組分反應機理進行了推測.如圖4 所示，首先，2 和3 經(jīng)S-親核取代得到中間體A，A 在DBU去質子活化下生成烯丙基負離子B，進而與1 發(fā)生Knoevenagel 縮合生成中間體C.DBU 與C 作用生成酚氧負離子D，最后，D 經(jīng)分子內的oxa-Michael加成得到目標產(chǎn)物4.

3 結論

以價廉易得的水楊醛、1-芳磺?；┍搴头蓟鶃喕撬徕c為原料，在DBU 作用下經(jīng)親核取代反應、串聯(lián)的Knoevenagel 縮合和分子內的oxa-Michael 加成三步反應，“一鍋法”合成了15 個結構新型的2,3-二取代苯并二氫吡喃衍生物，產(chǎn)率為51%～86%.本文報道的方法反應條件溫和，操作簡便，原子經(jīng)濟性好，為豐富2H-苯并吡喃化合物庫以及活性化合物篩選提供了研究基礎.