基于“腸-腎軸”理論探討中西醫(yī)結(jié)合治療慢性腎臟病的研究進(jìn)展

李宜航　相學(xué)梅　牟曾熠　李志明

摘要：慢性腎臟?。–hronic kidney disease，CKD）由于患病率較高，已成為一個世界性的健康問題，如何延緩其病程發(fā)展、改善臨床癥狀，是一直以來研究的熱點(diǎn)。腸道微生物群的生態(tài)失調(diào)為防治CKD并預(yù)防其并發(fā)癥提供了重要靶點(diǎn)。在“腸-腎軸”的基礎(chǔ)上，探討了腸道微生物與CKD的相互作用，綜述了目前CKD的中醫(yī)內(nèi)外治法及西醫(yī)飲食療法，為改善腸道微生物群，改善腎功能損傷，延緩CKD進(jìn)展提供治療新思路。

關(guān)鍵詞：腸腎軸；慢性腎臟?。恢嗅t(yī)藥

中圖分類號：R692文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A文章編號：1007-2349（2023）05-0110-06

慢性腎臟疾?。╟hronic kidney disease，CKD）這一概念首次是于2002年被提出的［1］，是指由各種原因?qū)е履I臟結(jié)構(gòu)或功能出現(xiàn)異常≥3個月的一種臨床綜合征，可伴有腎小球?yàn)V過率（Glomerular filtration rate，GFR）的降低；或無明顯誘因出現(xiàn)GFR下降≤60 mL/（min·1.73m²）≥3個月，可伴有腎臟實(shí)質(zhì)性的損傷［2］。近年來，CKD發(fā)病率逐漸升高。2012年全國CKD流行病學(xué)報告，我國CKD患病率高達(dá)10.8%，約有1.2億成年人患有CKD［3］。2017年，全球約有6.975億人患有CKD，其平均患病率高達(dá)9.1%，其中我國CKD患者為1.32億［4-5］。該病起病隱匿，病程長，死亡率高，預(yù)后不良，已成為一個世界性的健康問題，其由多種腎臟疾病發(fā)展而來，晚期甚至可發(fā)展為尿毒癥。因此，如何更早、更有效地治療CKD已成為一個具有重要的社會及經(jīng)濟(jì)意義的問題。

“腸-腎軸”理論首次是由Meijers等［6］人提出的。該理論直接開啟了CKD與腸道微生態(tài)探索研究的新紀(jì)元［7］。至2015年，Pahl等［8］將該學(xué)說進(jìn)行了補(bǔ)充完善，其核心觀點(diǎn)主要可以分為以下兩點(diǎn)：第一，CKD患者由于腎功能受損，代謝廢物無法及時排出，積于體內(nèi)，經(jīng)腸壁血管滲入腸腔引起腸道菌群紊亂，加劇腸源性尿毒素在血中積聚，進(jìn)一步損害腎功能；第二，腸道菌群失調(diào)，腸道上皮屏障受損，細(xì)胞間通透性增加，導(dǎo)致條件致病菌及腸源性尿毒素入血，激活機(jī)體免疫系統(tǒng)，誘發(fā)全身微炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致腎臟微炎癥狀，進(jìn)而加劇CKD病程進(jìn)展［9］。

中醫(yī)中并無“慢性腎臟病”一詞，據(jù)其臨床表現(xiàn)的不同可歸屬于“水腫”“尿濁”等范疇。病機(jī)本虛標(biāo)實(shí)，涉及腎、脾、肺等多個臟器，以外感六淫為外因，稟賦不足、飲食失宜等為主要內(nèi)因［10］。隨病情進(jìn)展，可滋生濕、毒、瘀等病理產(chǎn)物，最終導(dǎo)致虛實(shí)夾雜，遷延難愈［11］?！锻饨?jīng)微言》云：“是以補(bǔ)腎者必須益肺，補(bǔ)肺者必須潤腎?！庇秩纭毒霸廊珪匪裕骸暗c連胃，氣本一貫，故在《內(nèi)經(jīng)》亦不言其定處，而但曰大腸、小腸皆屬于胃，是又于胃氣中，總可察二腸之氣也?！闭缟衔乃U述的腸與肺相表里，并受事于脾胃，因此可以從肺與脾胃入手，發(fā)掘整理名老中醫(yī)療法，中西醫(yī)結(jié)合，以延緩其病程進(jìn)展，恢復(fù)腎功能［12-13］。

1腸與腎相互作用

1.1腎病及腸在CKD患者中，往往會出現(xiàn)腸道屏障改變?nèi)珉[窩的延伸、絨毛高度改變、固有層與炎癥細(xì)胞的滲透、腸壁水腫、腸道上皮屏障受損、含氮代謝物及內(nèi)毒素入血、細(xì)菌移位等［14］。已有研究表明［15］，CKD患者血液中尿素氮（BUN）增加可引起腸道黏膜損傷，從而引發(fā)炎癥。與健康人群比較，CKD患者腸道內(nèi)會出現(xiàn)微生物群在數(shù)量和質(zhì)量上的失衡，致病菌如腸桿菌的數(shù)量明顯增加，而有益菌如乳酸桿菌、雙歧桿菌明顯減少［1］。CKD患者常出現(xiàn)腸道菌群失調(diào)，并且與腸源性尿毒癥毒素循環(huán)水平升高、炎癥和氧化應(yīng)激等因素有關(guān)［16］。

1.2腸病及腎腸道微生物群的改變與多種疾病的發(fā)展相關(guān)，包括腎臟疾?。?7］。微生物群是由多種微生物組成的復(fù)雜群落，在健康人體的腸道中，這種復(fù)雜群落是由千余個不同的物種，超過100萬億個微生物細(xì)胞組成的。健康狀態(tài)下，這些微生物與宿主處于共生關(guān)系。微生物群參與調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)，抵御病原體，并調(diào)節(jié)體內(nèi)碳水化合物和脂類的內(nèi)源性代謝，從而有助于保持營養(yǎng)平衡［17］。其還被視為“代謝器官”，它維持體內(nèi)環(huán)境平衡，抑制病原菌生長，保障腸道功能和微生物穩(wěn)定［18］。

腸道菌群失調(diào)是造成腸道屏障功能受損的關(guān)鍵因素［14］，并與各種疾病的發(fā)展有關(guān)［19］。有研究表明［20］，腸道微生物群的構(gòu)成和功能的改變在CKD的發(fā)病機(jī)理和并發(fā)癥中起著關(guān)鍵作用。腸道作為血液和有毒化合物的連接，腸道上皮屏障破壞，其通透性增加，細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物從腸道轉(zhuǎn)移入血是腸道菌群對CKD影響的主要機(jī)制［14］。

1.3腸、腎之間相互作用腎和腸道微生物群間存在著雙向相互作用：腸道微生物可能會產(chǎn)生潛在的有毒代謝物，而CKD可能會影響微生物群的組成并破壞腸道上皮屏障，促進(jìn)內(nèi)毒素和細(xì)菌從腸腔轉(zhuǎn)移到血流中［21］。在CKD患者機(jī)體內(nèi)，腸道微生物紊亂，引起尿毒癥毒素濃度升高，進(jìn)而加速CKD發(fā)展，形成惡性循環(huán)［17］。除此之外，CKD患者的腸壁會出現(xiàn)組織學(xué)變化，腸上皮緊密連接破壞，導(dǎo)致通透性增加，細(xì)菌和內(nèi)毒素穿腸入血而致內(nèi)毒素血癥和全身性炎癥［20］。腸道菌群失調(diào)及腸黏膜損傷等改變，會使患者腎臟損傷加重，CKD進(jìn)程加快，反之，腎功能惡化會破壞腸黏膜屏障，導(dǎo)致腸道生態(tài)失調(diào)。因此，CKD很可能導(dǎo)致腸道微生物群和腎臟之間錯誤的雙向相互作用［22］，因此針對CKD的從腸而治理論應(yīng)運(yùn)而生［15］。

從中醫(yī)角度而言，腸與腎同屬下焦，密切相關(guān)，《寓意草》云：“夫人一團(tuán)之腹，大小腸膀胱俱居其中”，又云：“邪結(jié)于腹之左畔，即左腎與膀胱為之府也。”兩者同處腹中，“中西醫(yī)匯通派”創(chuàng)始人之一唐宗海曾說：“大腸位居下部，又系腎之所司，<內(nèi)經(jīng)>云：“腎開竅于二陰。”又曰：‘腎為胃關(guān)。故必腎陰充足，則大腸腴潤。是以大腸之病……有由腎經(jīng)陰虛，不能潤腸者”；《辨證錄》云：“胃火盛而大腸之火亦盛，腎水干而大腸之水亦干，單治大腸之火，而不瀉胃中之火，單治大腸之水，而不益腎中之水，則大腸之水不生，而大腸之火亦不息”，五臟六腑皆屬一整體，臟腑相生相克、互相制化，腸與腎相互關(guān)聯(lián)，互相影響。水液入腸，經(jīng)大腸傳導(dǎo)糟粕，小腸泌別清濁，脾胃升清降濁，使?jié)嵴呦職w腎，經(jīng)膀胱排出，清者上輸于肺，散布周身，起濡養(yǎng)作用。六腑傳化失司，五臟濁氣蓄積體內(nèi)，無所出者，易發(fā)生臟腑傳變，腸與腎相互關(guān)聯(lián)的“腸-腎軸”是聯(lián)系其相互作用的關(guān)鍵［23］?！豆P花醫(yī)鏡》中提及：“大腸者，腎陰之竅，傳道之官，受事于脾胃，而與肺金相表里……然腸口上接小腸，下通谷道，為諸臟泄氣之門，啟閉一失職，而諸臟困矣?！贝竽c與肺相表里，且受事于脾胃，肺陰下輸于腎，腎陰上滋于肺，陰陽互資，金水相生；脾乃后天之本，依賴于腎的蒸化，腎乃先天之本，依賴于脾氣運(yùn)化，兩者相互資生，運(yùn)化水液。生理互資，病理則互相傳變。肺脾腎功能失司會影響到大小腸的功能，引發(fā)泄瀉、便秘等疾病，進(jìn)而使腸道菌群紊亂。脾為氣血生化之源，脾虛則運(yùn)化無力，臟腑失養(yǎng)，累及腸則可致腸道傳導(dǎo)失司，引發(fā)腸道菌群數(shù)量、分布等改變［24］。故而想要治療CKD可以以腸為出發(fā)點(diǎn)，利用肺與脾胃，中西結(jié)合，臟腑同治。

2中醫(yī)與CKD

2.1中醫(yī)內(nèi)治法

2.1.1單味藥及其有效成分就目前研究而言，從“腸-腎軸”治療CKD多用清熱解毒類及補(bǔ)益類中藥。其中，治療CKD的單味藥以大黃、黃芪最為常見。

大黃對CKD的作用機(jī)制包括促進(jìn)尿素及肌酐的排泄、抑制腎小球硬化的進(jìn)展、改善微循環(huán)、減輕殘腎單位“高代謝”狀態(tài)以及免疫調(diào)節(jié)，其主要有效成分為大黃素、大黃酸［25］。臨床上，CKD患者易出現(xiàn)便秘的癥狀，這更加加劇濁毒的蓄積，出現(xiàn)惡性循環(huán)。使用瀉下攻腸的方法，對便秘癥狀療效顯著，這也與“腸-腎軸”理論相合。大黃苦寒，生可強(qiáng)攻瀉下，制可緩攻瀉濁，使?jié)岫緩哪c而出，保護(hù)殘余腎功能［26］。

黃芪補(bǔ)益脾氣，行肺脾經(jīng)，可以提升腸道黏膜免疫水平，抑制腸道炎癥；還可以抑制結(jié)腸屏障蛋白的降解，抑制腸道屏障的損傷；有效改善氧化應(yīng)激從而延緩腎損傷［27］。其具有“類激素”效應(yīng)，能夠降低尿蛋白，從而保護(hù)腎功能［11，28］。

除上述兩味常用中藥外，還有許多中藥被應(yīng)用于腎臟疾病的治療當(dāng)中。如益智仁，可燥脾溫胃，能夠提高疣微菌科和乳酸桿菌科的相對豐度，降低理研菌科和毛螺旋菌科相對豐度［29］。姜黃素具有修復(fù)腸道屏障，調(diào)節(jié)腸道菌群，降低大腸桿菌志賀菌屬和擬桿菌屬等致病菌的含量，增加乳酸桿菌等有益菌的含量，減輕腎臟的炎癥和纖維化，保護(hù)腎功能的作用［30］。三七注射液能保護(hù)腸道粘膜屏障，改善腸道微生物生存環(huán)境，保護(hù)菌群多樣性，從而起到延緩腎損傷進(jìn)程的作用［31］。烏藥水煎液可促進(jìn)家兔胃腸動力，能有效改善腎小球纖維化程度，還可通過調(diào)節(jié)肌酐清除率和血清肌酐水平保護(hù)腎功［32］。丹參莖葉作用雖弱于丹參根與根莖，但仍然表現(xiàn)出腎保護(hù)和調(diào)控腸道微生物多樣性的作用［33-34］。高劑量茯苓能顯著提高腸道雙歧桿菌的水平，而白術(shù)多糖具有促進(jìn)益生菌生長的作用［35］。

2.1.2中藥復(fù)方中藥復(fù)方也被大量應(yīng)用于腎臟疾病的治療中。大黃甘草湯可促進(jìn)尿毒素排出，其靶點(diǎn)不在腎，而可能是“腸-腎軸”［36］。補(bǔ)脾益腎方為黃芪復(fù)方，可減少致病菌相對豐度，增加益生菌相對豐度。還能夠促進(jìn)緊密連接蛋白的表達(dá)，修復(fù)腸道屏障，改善腎功能［37］。通腑泄?jié)岱侥苷{(diào)節(jié)腸道菌群，抑制氧化應(yīng)激，改善機(jī)體炎癥反應(yīng)，減輕腎間質(zhì)纖維化，延緩腎損傷［38］。清腎顆?？赏ㄟ^調(diào)節(jié)腸道菌群、降低炎癥因子、保護(hù)腸道粘膜的作用而保護(hù)腎功能［35］。黃葵四物方能夠顯著抑制尿毒素硫酸對甲酚（Paraccresol sulfate，PCS）前體對甲酚在腸道細(xì)菌內(nèi)的合成，從而降低體內(nèi)PCS的含量，通過抑制腸源尿毒素生成環(huán)節(jié)減輕CKD腎臟損傷［39］?？s泉益腎方可以上調(diào)擬桿菌門，下調(diào)厚壁菌門［40］。七味白術(shù)散抑制金黃色葡萄球菌、產(chǎn)氣桿菌和沙門氏菌，促進(jìn)腸道酵母菌［41］。扶正化瘀降濁方通過調(diào)節(jié)芽孢桿菌屬、乳桿菌屬、纏結(jié)真桿菌屬、Family_XIII_AD3011菌屬四種細(xì)菌生物標(biāo)志物和腸源性有害代謝物，抑制炎癥反應(yīng)和腎小管間質(zhì)纖維化，減少了CKD早期的腎臟損傷［42］。諸多研究證明，中藥及復(fù)方在治療CKD上做出了巨大貢獻(xiàn)，為臨床應(yīng)用提供了治療方向。

2.2中醫(yī)外治療法中醫(yī)外治療法也多用于臨床，與內(nèi)治法相比，優(yōu)勢在于：藥物不通過胃腸道等消化系統(tǒng)，不會被肝、腎等分解代謝。可防止首過效應(yīng)，減輕藥物療效，還可避免藥物對其他器官產(chǎn)生不良影響［43］；其方法多樣、操作靈活簡單、效專力宏、直達(dá)病所、奏效迅速；能夠多途徑給藥，且安全性高，毒害性?。?3］。中醫(yī)外治療法之灌腸療法最早見于《傷寒雜病論》中的“蜜煎導(dǎo)法”及“豬膽汁導(dǎo)法”。其有兩方面，一是可通腑利腸，以通二便，使?jié)岫緩亩愣?；二是使藥物?jīng)腸入肺，再入腎而發(fā)揮藥效，這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的“腸-腎軸”理論有異曲同工之處［44］。

益腎泄?jié)岱铰?lián)合中藥保留灌腸的中醫(yī)“內(nèi)外同治”一體化治療方案能夠有效改善CKD患者癥狀，可通過調(diào)節(jié)“腸-腎軸”減輕內(nèi)毒素血癥，保護(hù)腸道粘膜屏障，延緩CKD的進(jìn)展［45］。益腎湯經(jīng)結(jié)腸透析可降低CKD3-5期患者大腸桿菌水平，升高雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌水平。其可改善患者腸道微生態(tài)狀態(tài)，抑制體內(nèi)微炎癥反應(yīng)，延緩腎損傷，減輕患者臨床癥狀效果顯著［46］。除上述灌腸液外，仍有許多方劑被應(yīng)用于此。諸多研究表明，中藥聯(lián)合結(jié)腸透析可增加CKD患者結(jié)腸毛細(xì)血管壁通透性及物質(zhì)交換，排出體內(nèi)毒素，改善殘余腎功能［46］。大黃附子湯既可通腑泄?jié)?，且附子反佐之可減輕大黃之苦寒，使內(nèi)蘊(yùn)之濁邪從腸腑排出，可用以搶救尿毒癥［26］。

除灌腸療法外，常用的外治法還有艾灸療法。這是一種以艾為主要材料的方法，借灸火之溫和熱力，艾絨燃燒的溫?zé)岽碳ひ约八幬锏淖饔?，通過透皮吸收和呼吸作用，刺激經(jīng)絡(luò)，從而達(dá)到治療疾病的目的。艾灸中脘、關(guān)元和神闕等腹部穴位可以改善CKD患者排便困難、排便時間長等不適。艾灸腎俞等穴位聯(lián)合中藥及常規(guī)治療可以降低CKD患者血清肌酐、BUN、24h尿蛋白總量，升高血清白蛋白［47］。

3西醫(yī)治療

由于CKD患者會出現(xiàn)腎功能損傷，本該由腎臟排泄的尿毒素在體內(nèi)積蓄，會進(jìn)一步加速腎功能的減退［36］。尿毒癥毒素一般是根據(jù)其生化性質(zhì)進(jìn)行分類，分為：低水溶性分子（分子量<500 Da）即小分子尿毒素、較大的中等分子（分子量>500 Da）即中分子尿毒素和蛋白結(jié)合分子即蛋白結(jié)合類毒素［17］。其中，大多是腸源性尿毒素。這類腸源性尿毒素毒性更強(qiáng)，更難于被血液透析所清除［36］。清除這種毒素能明顯減緩CKD進(jìn)展，改善患者預(yù)后。主要有以下幾種方法：（１）通過調(diào)節(jié)腸道菌群，降低此類毒素的合成，如益生菌和益生元。（２）口服腸道吸附劑，如活性炭吸附劑。（３）緩泄劑緩解便秘癥狀，如魯比前列酮［15］。

3.1益生菌益生元益生菌和益生元的使用是常見的治療方法［17］。有證據(jù)表明，益生菌和益生元可以在CKD中重建腸道微生物群的共生關(guān)系［48］。益生菌能夠改善動物和人的腸上皮屏障功能。益生菌由活菌組成，如乳酸桿菌、鏈球菌和雙歧桿菌，通過食物或補(bǔ)充劑攝入，可改變腸道菌群，影響炎癥狀態(tài)，從而降低尿毒癥毒素的產(chǎn)生［17］。近年來，許多臨床試驗(yàn)和實(shí)驗(yàn)研究表明，益生菌可以調(diào)節(jié)宿主的代謝，通過改善血脂異常、血糖譜和血壓或CKD參數(shù)來改善全身性疾病表型。益生菌的效果與其抗炎、抗氧化和腸道調(diào)節(jié)特性有關(guān)［49］。益生元是能促進(jìn)有益菌的生長和抑制其他菌群的一種碳水化合物［48，50］。如抗性淀粉（RS），對雙歧桿菌和乳酸桿菌的生長有促進(jìn)作用，增加代謝物生成，從而帶來許多有益健康的好處［51］。有研究表明［52］，在腎切除大鼠中補(bǔ)充RS2可導(dǎo)致雙歧桿菌增加，盲腸pH值和尿毒癥毒素產(chǎn)生減少，通過平衡擬桿菌門和厚壁菌門的比例，并改善腸道屏障完整性來恢復(fù)腸道微生物群落共生關(guān)系。

3.2口服活性炭活性炭吸附劑AST-120由直徑0.2-0.4毫米的多孔球形碳顆粒組成。其不溶于水和普通有機(jī)溶劑。AST-120可以吸附各種尿毒癥滯留溶質(zhì)，降低毒素在肝臟的代謝，加速其前體化合物的代謝。AST-120是通過胃腸隔離來減少全身性腸源性尿毒素吸收［20］。口服AST-120可降低血清中除硫酸吲哚酚外的幾種尿毒癥滯留溶質(zhì)的濃度，延緩CKD的進(jìn)展［6］。藥用炭片是一種新型炭化高分子材料的腸道吸附劑，具有多孔結(jié)構(gòu)，能夠從胃腸中吸附肌酐、尿酸等有毒物質(zhì)。其不被分解，經(jīng)腸道排出體外，使體內(nèi)毒素隨之排出。這些毒素排出體外，不在體內(nèi)循環(huán)，從而使其在體內(nèi)的積存量降低，可改善因滯留的毒素引起的消化道癥狀，減緩腎功能損害［53-54］。

3.3緩瀉劑CKD患者可能會出現(xiàn)慢性便秘。魯比前列酮是一種氯離子通道激活劑，可促進(jìn)自發(fā)排便。這是治療慢性便秘的一種安全有效的藥物［55］。魯比前列酮以加速腸源性尿毒素的排泄降低BUN濃度，減少血液中腸源性尿毒素的含量，也可以增加腸道益生菌，并防止腎小管間質(zhì)損傷、腎纖維化和炎癥［15］。還可改善腸道微生物群以減緩CKD進(jìn)展和尿毒癥毒素的積累［56］。

4小結(jié)

在西醫(yī)治療方面，近年來，CKD的治療策略旨在調(diào)節(jié)腸道微生物群，恢復(fù)共生關(guān)系，并促進(jìn)CKD患者腸道來源的尿毒癥毒素的清除。以飲食方法改變腸道微生物群落的組成，來作為CKD的治療方法。益生菌、益生元、魯比前列酮都可以針對腸道菌群失調(diào)，以減輕尿毒素蓄積等方式而改善腎功能；活性炭吸附劑AST-120在國內(nèi)應(yīng)用較少；藥用炭片存在口感差、吞咽困難、容易導(dǎo)致便秘等缺點(diǎn)，部分患者不能堅持用藥。

在中醫(yī)方面，目前中藥攝入方式多以口服為主，需要經(jīng)過胃腸道的消化吸收，其本身需要經(jīng)腸道菌群發(fā)生反應(yīng)而成為最終的有效成分，這與腸道生態(tài)環(huán)境有著密切聯(lián)系。中藥通過影響腸道菌群，產(chǎn)生藥理作用，對腸道結(jié)構(gòu)屏障、微生物種類等產(chǎn)生改變，但其具體的干預(yù)機(jī)制仍然有待進(jìn)一步探索；從已有文獻(xiàn)來看，目前僅有對少部分中藥作用于“腸-腎軸”的報告，如大黃、黃芪等。如何將其他作用于肺脾腎的中藥與“腸-腎軸”聯(lián)系起來，并探索其作用機(jī)制可以作為下一階段的探索研究的方向；中藥有一定的腎毒性，可能會為患者帶來腎臟的負(fù)擔(dān)，從而引起腎臟疾病的加重。利用中藥相殺或不同的炮制方法可以減輕其毒性，進(jìn)一步增強(qiáng)治療的有效性，減少可能的治療風(fēng)險，提高患者生活質(zhì)量；外治法擁有法多靈活的優(yōu)點(diǎn)，可以避免一定藥物的不良反應(yīng)，且其能補(bǔ)內(nèi)治之不足，內(nèi)治與外治結(jié)合，可作為下一步研究的方向；中藥的研究規(guī)模常常比較小，仍然局限于動物實(shí)驗(yàn)中，但動物模型難以完全還原人體腸道的生理狀態(tài)。擴(kuò)大研究規(guī)模，進(jìn)一步研究腸道微生物與CKD的作用機(jī)制，對臨床治療CKD有著重要意義。

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（收稿日期：2022-10-11）