不同劑量熊去氧膽酸治療原發(fā)性硬化性膽管炎的研究進(jìn)展

梁錦慧 尹毅霞 梁秋利 黃珍珍

【關(guān)鍵詞】 熊去氧膽酸；原發(fā)性硬化性膽管炎；治療效果；治療劑量

中圖分類號(hào)：R575.7?? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A?? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2023.04.015

原發(fā)性硬化性膽管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）是一種以特發(fā)性肝內(nèi)外膽管炎癥和纖維化導(dǎo)致多灶性膽管狹窄為特征、 慢性膽汁淤積病變?yōu)橹饕R床表現(xiàn)的自身免疫性肝病［1-3］。PSC的病因和發(fā)病機(jī)制尚未明確，可能與疏水性膽汁酸的毒性作用、免疫因素以及遺傳因素有關(guān)。有研究報(bào)道PSC與炎癥性腸病密切相關(guān)，尤其是潰瘍性結(jié)腸炎［4-5］。從PSC確診到死亡或必須進(jìn)行肝移植，平均時(shí)間為10～22年，CHAPMAN等［6］報(bào)道PSC死亡原因中膽管癌占58%，肝功能衰竭占30%，靜脈曲張出血占9%。目前，尚未發(fā)現(xiàn)有特效藥可中止或逆轉(zhuǎn)PSC疾病的進(jìn)展和變化，肝移植仍是終末期PSC患者的唯一治療選擇［2，7］。因此，研究可減緩PSC患者疾病進(jìn)展，提高患者生存質(zhì)量或在無(wú)肝移植生存率的治療方案已成為臨床關(guān)注熱點(diǎn)問題。熊去氧膽酸（ursodleoxycholic acid，UDCA）是正常人體膽汁中存在的親水性膽汁酸，被廣泛應(yīng)用于多種膽汁淤積性疾病，包括原發(fā)性膽汁性肝硬化［8］，其有效作用亦被許多研究所證實(shí)，臨床上正在探索不同劑量的UDCA對(duì)PSC患者的影響，其中包括低劑量（8～15 mg·kg-1·d-1）、中等劑量（17～23 mg·kg-1·d-1）及高劑量（25～30 mg·kg-1·d-1）［1］，不同劑量UDCA治療療效仍存在著一定的爭(zhēng)議。本文回顧性分析不同劑量UDCA治療PSC的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)UDCA可能的作用機(jī)制、不同劑量UDCA對(duì)PSC的影響及其療效、安全性評(píng)估等方面進(jìn)行綜述。

1 原發(fā)性硬化性膽管炎的診療現(xiàn)狀

PSC屬于慢性膽汁淤積性肝病，病變波及的部位通常為肝內(nèi)外膽管，其組織學(xué)病理特征是膽管多發(fā)性狹窄、進(jìn)行性炎癥改變和纖維化。臨床上有部分患者具有典型的膽汁淤積表現(xiàn)及PSC組織學(xué)病理特征，但影像學(xué)資料為陰性（如膽道造影顯示膽管未見異常），此類患者被定義為小膽管PSC［1］。PSC起病通常隱匿，病程較漫長(zhǎng)，發(fā)病機(jī)制尚不明確?；颊咴缙诔o(wú)典型癥狀或無(wú)癥狀，隨著病情的進(jìn)展，可表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作和進(jìn)行性加重的膽管炎癥，可伴有不同程度的膽道梗阻，疾病最終可發(fā)展為肝硬化和肝衰竭，嚴(yán)重影響生存質(zhì)量，甚至威脅患者生命［1，9］。臨床常用磁共振胰膽管成像（magnetic resonance cholangiography， MRCP）或經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)（endoscopic retrograde cholangiopancreatography， ERCP）進(jìn)行影像學(xué)診斷［10］。PSC在MRCP或ERCP的影像學(xué)典型的表現(xiàn)通常為肝內(nèi)外膽管多灶性狹窄和節(jié)段性擴(kuò)張。在排除繼發(fā)性硬化性膽管炎和其他膽汁淤積性疾病后即可考慮診斷PSC。臨床表現(xiàn)、肝臟生化指標(biāo)和組織學(xué)病理特征符合PSC，但膽管影像未見異常者多考慮為小膽管PSC［11］。PSC發(fā)病率為（0.91～1.30）/10萬(wàn)，小膽管PSC的發(fā)病率約為0.15/10萬(wàn)，疾病可發(fā)生于任何年齡，好發(fā)于30～40歲，男性患者占總發(fā)病率的65%～70%［12］。北歐和北美國(guó)家多發(fā)，疾病進(jìn)程通常是持續(xù)性、進(jìn)行性發(fā)展，可進(jìn)展至膽汁性肝硬化，伴門靜脈高壓、肝功能衰竭，最終須行肝移植治療或嚴(yán)重影響生存質(zhì)量，甚至喪失生命［12］。近年P(guān)SC的發(fā)病率呈上升的趨勢(shì)，給人們的生命健康帶來(lái)了不良的影響［13-14］。雖然早期診斷和干預(yù)治療，延緩PSC病程進(jìn)展，不斷改善和提高患者生存質(zhì)量已成為臨床重點(diǎn)關(guān)注的問題，但目前仍未發(fā)現(xiàn)可以有效中止或逆轉(zhuǎn)PSC疾病進(jìn)展的特效藥物，治療藥物的選擇上仍是一個(gè)棘手的問題。

2 UDCA可能的作用機(jī)制

UDCA是目前唯一獲得美國(guó)食品藥物監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的，被允許應(yīng)用于有效控制早期原發(fā)性膽汁性肝硬化（primary bilary cirrhorb，PBC）的藥物并已被證實(shí)有益處［15］。臨床上正在探索不同劑量的UDCA對(duì)PSC患者治療效果的影響，其中包括低劑量（8～15 mg·kg-1·d-1）、中等劑量（17～23 mg·kg-1·d-1）及高劑量（25～30 mg·kg-1·d-1）。UDCA的作用機(jī)制尚未明確，它是一種具有細(xì)胞保護(hù)作用的利膽劑。在PSC患者中，膽汁酸池中主要為疏水性膽汁酸，對(duì)膽管上皮和肝細(xì)胞有直接的細(xì)胞毒性作用［16］。UDCA作為一種親水性膽汁酸，可以通過穩(wěn)定膽管上皮細(xì)胞和肝細(xì)胞的細(xì)胞膜而起直接保護(hù)作用［17］。研究發(fā)現(xiàn)，PSC患者中膽汁酸池比正常人小，主要以疏水性膽汁酸為主，使用UDCA治療后可以競(jìng)爭(zhēng)性抑制疏水性膽汁酸在回腸的吸收，疏水性膽汁酸回流減少，使膽汁酸池中具有肝毒性的疏水性膽汁酸減少和親水性膽汁酸UDCA增加，起間接的細(xì)胞保護(hù)作用［18-19］；另外UDCA有抗膽汁淤積作用，通過上調(diào)肝細(xì)胞小管膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白分子的合成、插入和激活，刺激膽汁中磷脂和膽汁酸的分泌，增加膽汁流量產(chǎn)生利膽作用，減少了毒性膽汁酸的接觸時(shí)間；UDCA還具有抗凋亡作用，能降低各種凋亡刺激下線粒體膜對(duì)離子的通透性以及線粒體細(xì)胞色素C的釋放，其中可能涉及表皮生長(zhǎng)因子受體、絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）以及糖皮質(zhì)激素受體依賴信號(hào)的激活［20-22］。免疫遺傳因素在PSC的發(fā)病機(jī)理中也可能起到重要作用，提示PSC中免疫失調(diào)的證據(jù)包括循環(huán)中自身抗體和免疫復(fù)合物水平升高。PSC最強(qiáng)的遺傳危險(xiǎn)因素位于6號(hào)染色體的人類白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）復(fù)合物中［10］。有研究［23］發(fā)現(xiàn)在UDCA治療期間肝細(xì)胞上HLA-I 類的表達(dá)減少，HLA-I類分子是細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞識(shí)別抗原的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)。肝細(xì)胞上HLA-I類分子的減少可能使這些細(xì)胞不容易受到T細(xì)胞的攻擊。這表明UDCA可能具有免疫調(diào)節(jié)作用，是可能產(chǎn)生的有益作用之一［16，23］。

3 不同劑量UDCA對(duì)PSC的影響及其療效

3.1 低劑量UDCA對(duì)PSC的影響及其療效

BEUERS等［23］的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)共納入14例PSC患者，應(yīng)用低劑量UDCA（8～15 mg·kg-1·d-1）治療1年后，復(fù)查發(fā)現(xiàn)生化指標(biāo)中膽紅素、堿性磷酸酶和轉(zhuǎn)氨酶均明顯改善，膽汁酸池中UDCA占比增高，組織學(xué)評(píng)分也得到了顯著改善，主要表現(xiàn)為門靜脈及肝細(xì)胞組織的炎癥和壞死的改善。此項(xiàng)研究證實(shí)低劑量UDCA可改善組織學(xué)評(píng)分，治療期內(nèi)未發(fā)現(xiàn)明確不良反應(yīng)［14］。LINDOR等［24］進(jìn)行了一項(xiàng)大型的前瞻性、隨機(jī)、雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)105名PSC患者進(jìn)行2年的隨訪，通過對(duì)低劑量UDCA治療組和安慰劑組的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)UDCA顯著改善了肝臟生化指標(biāo)，主要影響指標(biāo)包括堿性磷酸酶和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，但UDCA并不能改善肝臟組織學(xué)的變化及相關(guān)的臨床癥狀。同時(shí)，該研究關(guān)注了UDCA治療失敗的時(shí)間。治療失敗包括以下情況：患者病情進(jìn)展至死亡或須行肝移植；組織學(xué)進(jìn)展兩個(gè)階段或進(jìn)展為肝硬化；治療過程中出現(xiàn)靜脈曲張、腹水或肝性腦病，血清膽紅素濃度持續(xù)升高至上限4倍水平；疲勞或瘙癢癥狀明顯加重并惡化；患者不能耐受UDCA治療或過敏；自愿退出研究。研究發(fā)現(xiàn)，低劑量UDCA治療組和安慰劑組在治療失敗時(shí)間上無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。VAN HOOGSTRATEN等［25］進(jìn)行了一項(xiàng)為期2年的多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，經(jīng)UDCA治療后所有入組患者肝臟組織學(xué)指標(biāo)均有改善，主要包括碎片狀壞死、點(diǎn)狀壞死、小葉浸潤(rùn)。生化指標(biāo)中堿性磷酸酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶均明顯改善。OKOLICSANYI等［26］通過回顧性分析69例接受低劑量UDCA治療的PSC患者的臨床數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)使用低劑量UDCA不僅能改善患者生化指標(biāo)中谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶水平，還可顯著改善患者乏力、瘙癢、黃疸、體重減輕等癥狀。臨床癥狀的改善可能與UDCA競(jìng)爭(zhēng)性抑制具有肝毒性的疏水性膽汁酸的吸收相關(guān)。由以上研究我們發(fā)現(xiàn)，低劑量的UDCA可在一定程度上改善PSC患者的肝臟生化指標(biāo)、組織學(xué)指標(biāo)及臨床癥狀，但其療效受患者組織學(xué)分期的影響較明顯，對(duì)PSC的疾病進(jìn)展以及生存率沒有顯著影響，無(wú)法顯著改善PSC患者死亡率、膽管相關(guān)惡性腫瘤發(fā)生率及延長(zhǎng)必須進(jìn)行肝移植的時(shí)間。低劑量UDCA對(duì)PSC的影響及其療效文獻(xiàn)匯總見表1。

3.2 中等劑量UDCA對(duì)PSC的影響及其療效

MITCHELL等［27］進(jìn)行了一項(xiàng)26名PSC患者參與的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，治療組使用中等劑量的UDCA（20 mg·kg-1·d-1）進(jìn)行為期2年的治療，與安慰劑組相比，治療組患者在肝臟生化學(xué)指標(biāo)（堿性磷酸酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶）和肝臟組織學(xué)方面有顯著改善。在肝臟組織學(xué)觀察中，治療組10例中有9例組織學(xué)炎癥評(píng)分沒有變化或改善，組織學(xué)分期保持不變或改善，而安慰劑組9例中有5例病情惡化及組織學(xué)提示進(jìn)展性變化。在影像學(xué)膽道造影檢查中提示治療組8例膽管表現(xiàn)改善或沒有變化，而安慰劑組大多數(shù)膽管影像學(xué)改變提示病情有進(jìn)展。治療組與安慰劑組相比有顯著性差異，中等劑量的UDCA在延緩PSC病程進(jìn)展中有一定的療效，但仍需要更多的病例以及更長(zhǎng)的實(shí)驗(yàn)時(shí)間去進(jìn)一步證實(shí)。OLSSON等［28］研究中共納入219名患者進(jìn)行了為期5年的多中心隨機(jī)對(duì)照研究，通過隨訪發(fā)現(xiàn)，接受17～23 mg·kg-1·d-1的中等劑量UDCA治療的患者與對(duì)照組相比肝移植率及死亡率降低，生存質(zhì)量改善，生存率呈現(xiàn)改善的趨勢(shì)。在研究試驗(yàn)中，中等劑量的UDCA治療均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，患者耐受性良好，在延緩PSC疾病進(jìn)展、改善生存率上表現(xiàn)出一定的療效優(yōu)勢(shì)。中等劑量UDCA（17～23 mg·kg-1·d-1）對(duì)PSC的影響及其療效文獻(xiàn)匯總見表2。

3.3 高劑量UDCA對(duì)PSC的影響及其療效

HARNOIS等［29］將入組的PSC患者隨機(jī)分成高劑量UDCA組（25～30 mg·kg-1·d-1）和安慰劑組，經(jīng)過1年的隨機(jī)對(duì)照治療研究發(fā)現(xiàn)，高劑量UDCA組患者的生化指標(biāo)（主要包括堿性磷酸酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和白蛋白）的水平與入組時(shí)及安慰劑組相比有顯著改善。同時(shí)，治療組在Mayo評(píng)分系統(tǒng)上與安慰劑組相比亦有顯著性改善。Mayo評(píng)分系統(tǒng)對(duì)于PSC患者而言是一個(gè)可靠的預(yù)后判斷方法，通過Mayo評(píng)分系統(tǒng)可以建立相對(duì)精確的比測(cè)標(biāo)準(zhǔn)，如PSC不同階段的死亡率，以及尋找肝移植最適合的階段等［20］。在此項(xiàng)研究中Mayo評(píng)分系統(tǒng)的差異顯示治療組患者4年內(nèi)存活率提高，提示高劑量UDCA的治療可以延緩PSC患者的疾病進(jìn)程，改善肝臟生化指標(biāo)和Mayo評(píng)分系統(tǒng)的評(píng)價(jià)，提高生存率。在CULLEN等［20］研究中得出了相似的結(jié)果，支持HARNOIS研究小組的結(jié)論。CULLEN研究小組發(fā)現(xiàn)經(jīng)UDCA治療后，所有組在肝臟生化指標(biāo)（主要是堿性磷酸酶和谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶）及提高生存率方面與對(duì)照組相比均有顯著性改變，且未出現(xiàn)不良反應(yīng)。高劑量UDCA治療可改善PSC患者的生存率，其原因可能與高劑量UDCA能有效降低膽汁酸池中疏水性膽汁酸，降低肝毒性有關(guān)。在LINDOR等［30］的一項(xiàng)多中心安慰劑對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)，UDCA治療組與安慰劑組在納入時(shí)，兩組患者在性別、年齡及病情嚴(yán)重程度等方面無(wú)顯著性差異，UDCA治療后肝臟生化指標(biāo)雖然有明顯改善，但卻有52例PSC患者進(jìn)展為肝硬化、伴發(fā)靜脈曲張、須行肝移植治療或最終死亡，與安慰劑組相比，有顯著性差異。因此，研究小組認(rèn)為UDCA劑量過高可能會(huì)增高不良事件發(fā)生率，引發(fā)不良事件的相關(guān)機(jī)制尚未明確。SINAKOS等［31］的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)28～30 mg·kg-1·d-1的UDCA治療后患者總膽汁酸水平中石膽酸升高，其升高的直接原因可能與高劑量UDCA治療相關(guān)。在正常情況下，機(jī)體可維持正常的膽汁流量和膽汁成分，UDCA在體內(nèi)的吸收通常是緩慢和不完全的，結(jié)腸中的細(xì)菌對(duì)未被完全吸收的膽汁酸通過7-脫羥基作用生成石膽酸。石膽酸是一種具有肝毒性的疏水性膽汁酸，高水平的石膽酸破壞了膽汁成分的平衡，這可能是高劑量UDCA治療后不良事件發(fā)生率增高的原因之一。高劑量UDCA（25～30 mg·kg-1·d-1）對(duì)PSC影響及其療效文獻(xiàn)匯總見表3。

4 小結(jié)與展望

隨著診療技術(shù)、檢測(cè)方法的不斷提升和革新，人們健康理念的不斷增強(qiáng)，PSC的診療研究也得到了一定的發(fā)展。但目前仍未尋找到能有效控制PSC病情和病程進(jìn)展的特效藥物。在本綜述中，研究發(fā)現(xiàn)不同劑量的UDCA在一定程度上均可改善PSC患者的肝臟生化指標(biāo)，中等劑量在改善肝臟生化指標(biāo)的同時(shí)，對(duì)肝臟組織學(xué)病理指標(biāo)產(chǎn)生不同程度的影響，但這些效應(yīng)對(duì)臨床相關(guān)終點(diǎn)的影響卻無(wú)顯著性差異，如延遲疾病進(jìn)展為肝硬化，或伴發(fā)門靜脈高壓、膽管癌，甚至死亡或須行肝移植的時(shí)間。高劑量UDCA治療與其他劑量治療相比，似乎更易取得替代治療的效果，尤其是改善肝臟生化指標(biāo)、Mayo評(píng)分系統(tǒng)、生存率等。然而，高劑量UDCA在治療過程中伴發(fā)了不良事件，藥物的安全性尚未明確，需要更多的前瞻性試驗(yàn)去發(fā)現(xiàn)最佳的UDCA治療劑量，亦需要更多的臨床樣本數(shù)量和足夠的時(shí)間來(lái)觀察和隨訪UDCA治療的療效。相信隨著臨床醫(yī)學(xué)對(duì)PSC認(rèn)識(shí)的不斷深入，有望尋求到更為合理、有效、安全的藥物劑量治療方案。

參 考 文 獻(xiàn)

［1］ ?中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，韓英，郭長(zhǎng)存，等.原發(fā)性硬化性膽管炎診斷及治療指南（2021）［J］. 臨床肝膽病雜志，2022，38（1）：50-61.

［2］ ?FICKERT P， HIRSCHFIELD G M， DENK G， et al. norUrsodeoxycholic acid improves cholestasis in primary sclerosing cholangitis［J］. J Hepatol， 2017， 67（3）：549-558.

［3］ ?LIANG H F， MANNE S， SHICK J， et al. Incidence，prevalence，and natural history of primary sclerosing cholangitis in the United Kingdom［J］. Medicine （Baltimore）， 2017， 96（24）：e7116.

［4］ ?SRENSEN J ， NIELSEN O H， ANDERSSON M， et al. Inflammatory bowel disease with primary sclerosing cholangitis： a Danish population-based cohort study 1977-2011［J］. Liver Int， 2018， 38（3）：532-541.

［5］ ?謝穎，竇曉壇，陳宇軒，等.原發(fā)性硬化性膽管炎合并潰瘍性結(jié)腸炎的臨床特征和診治經(jīng)驗(yàn)［J］. 中國(guó)臨床研究，2021，34（11）：1511-1516.

［6］ ?CHAPMAN M H， THORBURN D， HIRSCHFIELD G M， et al. British Society of Gastroenterology and UK-PSC guidelines for the diagnosis and management of primary sclerosing cholangitis［J］. Gut， 2019， 68（8）：1356-1378.

［7］ ?AABAKKEN L， KARLSEN T， ALBERT J， et al. Role of endoscopy in primary sclerosing cholangitis： European Society of Gastrointestinal Endoscopy （ESGE） and European Association for the Study of the Liver （EASL） Clinical Guideline［J］. Endoscopy， 2017， 49（6）：588-608.

［8］ ?XIANG X Y， YANG X L， SHEN M Y， et al. Ursodeoxycholic acid at 18-22 mg/kg/d showed a promising capacity for treating refractory primary biliary cholangitis［J］.? Can J Gastroenterol Hepatol， 2021， 2021：6691425.

［9］ ?EKSTEEN B， BOWLUS C L， MONTANO-LOZA A J， et al. Efficacy and safety of cenicriviroc in patients with primary sclerosing cholangitis：PERSEUS study［J］. Hepatol Commun， 2021，5（3）：478-490.

［10］ ?KEIHANIAN T， BARAKAT M T， TEJASWI S， et al. Role of endoscopic retrograde cholangiopancreatography in the diagnosis and management of cholestatic liver diseases［J］. Clin Liver Dis， 2022，26（1）：51-67.

［11］ ?DENEAU M， PERITO E， RICCIUTO A， et al. Ursodeoxycholic acid therapy in pediatric primary sclerosing cholangitis：predictors of gamma glutamyltransferase normalization and favorable clinical course［J］. J Pediatr， 2019， 209：92-96.e1.

［12］ ?DYSON J K， BEUERS U， JONES D E J， et al. Primary sclerosing cholangitis［J］. Lancet， 2018， 391（10139）：2547-2559.

［13］ ?MUIR A J， LEVY C， JANSSEN H L A， et al. Simtuzumab for primary sclerosing cholangitis：phase 2 study results with insights on the natural history of the disease［J］. Hepatology， 2019， 69（2）：684-698.

［14］ ?BAKHSHI Z， HILSCHER M B， GORES G J， et al. An update on primary sclerosing cholangitis epidemiology，outcomes and quantification of alkaline phosphatase variability in a population-based cohort［J］. J Gastroenterol， 2020， 55（5）：523-532.

［15］ ?KHANNA A， JONES D E.Novel strategies and therapeutic options for the management of primary biliary cholangitis［J］. Therap Adv Gastroenterol， 2017， 10（10）：791-803.

［16］ ?WARD J B J， LAJCZAK N K， KELLY O B， et al. Ursodeoxycholic acid and lithocholic acid exert anti-inflammatory actions in the colon［J］. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol， 2017， 312（6）：G550-G558.

［17］ ?金立慧.熊去氧膽酸與免疫抑制劑聯(lián)合治療自身免疫性肝炎合并原發(fā)性膽汁性肝硬化的研究［J］. 現(xiàn)代消化及介入診療，2019，24（2）：190-193.

［18］ ?KIM D J， YOON S， JI S C， et al. Ursodeoxycholic acid improves liver function via phenylalanine/tyrosine pathway and microbiome remodelling in patients with liver dysfunction［J］. Sci Rep， 2018， 8（1）：11874.

［19］ ?MENG F Y， KENNEDY L， HARGROVE L， et al. Ursodeoxycholate inhibits mast cell activation and reverses biliary injury and fibrosis in Mdr2-/- mice and human primary sclerosing cholangitis［J］. Lab Investig， 2018， 98（11）： 1465-1477.

［20］ ?CULLEN S N， RUST C， FLEMING K， et al. High dose ursodeoxycholic acid for the treatment of primary sclerosing cholangitis is safe and effective［J］. J Hepatol， 2008， 48（5）：792-800.

［21］ ?尤梅桂，吳雅茗，許雅蘋.熊去氧膽酸對(duì)小鼠酒精性肝損傷的保護(hù)作用［J］. 井岡山大學(xué)學(xué)報(bào)（自然科學(xué)版），2018，39（5）：103-106.

［22］ ?孫濤，趙海平.熊去氧膽酸在慢性肝病中作用機(jī)制的研究進(jìn)展［J］. 世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘，2018，18（43）：132-133.

［23］ ?BEUERS U， SPENGLER U， KRUIS W， et al. Ursodeoxycholic acid for treatment of primary sclerosing cholangitis：a placebo-controlled trial［J］. Hepatology， 1992， 16（3）：707-714.

［24］ ?LINDOR K D.Ursodiol for primary sclerosing cholangitis.mayo primary sclerosing cholangitis-ursodeoxycholic acid study group［J］. N Engl J Med， 1997， 336（10）：691-695.

［25］ VAN HOOGSTRATEN H J F， WOLFHAGEN F H J， VAN DE MEEBERG P C， et al. Ursodeoxycholic acid therapy for primary sclerosing cholangitis：results of a 2-year randomized controlled trial to evaluate single versus multiple daily doses［J］. J Hepatol， 1998， 29（3）： 417-423.

［26］ ?OKOLICSANYI L， GROPPO M， FLOREANI A， et al. Treatment of primary sclerosing cholangitis with low-dose ursodeoxycholic acid：results of a retrospective Italian multicentre survey［J］. Dig Liver Dis， 2003， 35（5）：325-331.

［27］ ?MITCHELL S A， BANSI D S， HUNT N， et al. A preliminary trial of high-dose ursodeoxycholic acid in primary sclerosing cholangitis［J］. Gastroenterology， 2001， 121（4）：900-907.

［28］ OLSSON R， BOBERG K M， SCHAFFALITSKY DE MUCKADELL O， et al. High-dose ursodeoxycholic acid in primary sclerosing cholangitis：a 5-year multicenter，randomized，controlled study［J］. Gastroenterology， 2005， 129（5）：1464-1472.

［29］ ?HARNOIS D M， ANGULO P， JORGENSEN R A， et al. High-dose ursodeoxycholic acid as a therapy for patients with primary sclerosing cholangitis［J］. Am J Gastroenterol， 2001， 96（5）：1558-1562.

［30］ ?LINDOR K D， KOWDLEY K V， LUKETIC V A， et al. High-dose ursodeoxycholic acid for the treatment of primary sclerosing cholangitis［J］. Hepatology， 2009， 50（3）：808-814.

［31］ ?SINAKOS E， MARSCHALL H U， KOWDLEY K V， et al.? Bile acid changes after high-dose ursodeoxycholic acid treatment in primary sclerosing cholangitis： relation to disease progression［J］. Hepatology， 2010， 52（1）： 197-203.

（收稿日期：2022-04-09 修回日期：2022-10-26）

（編輯：潘明志）