替莫唑胺聯(lián)合顯微鏡下經(jīng)鼻蝶竇垂體瘤切除術(shù)治療垂體瘤效果分析

崔博

【摘要】 目的：探討替莫唑胺聯(lián)合顯微鏡下經(jīng)鼻蝶竇垂體瘤切除術(shù)治療垂體瘤的效果。方法：選取2020年4月-2022年4月佳木斯市中心醫(yī)院收治的102例垂體瘤患者為對(duì)象，隨機(jī)分為對(duì)照組、觀(guān)察組，各51例。對(duì)照組給予顯微鏡下經(jīng)鼻蝶竇垂體瘤切除術(shù)治療，觀(guān)察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上增加替莫唑胺治療。綜合評(píng)估兩組臨床療效、激素水平、炎癥因子水平、生活質(zhì)量、治療安全性。結(jié)果：觀(guān)察組總有效率為92.16%，高于對(duì)照組的74.51%（P<0.05）；術(shù)后3個(gè)月，觀(guān)察組生長(zhǎng)激素（GH）、胰島素樣生長(zhǎng)因子1（IGF-1）、催乳素（PRL）均低于對(duì)照組（P<0.05）；術(shù)后3個(gè)月，觀(guān)察組p53蛋白、基質(zhì)金屬蛋白酶2（MMP-2）、Xklp2靶蛋白（TPX2）水平均低于對(duì)照組（P<0.05）；術(shù)后3個(gè)月，觀(guān)察組軀體健康、心理健康、情感角色、社會(huì)功能評(píng)分均高于對(duì)照組（P<0.05）；觀(guān)察組、對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為15.69%（8/51）、9.80%（5/51），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：替莫唑胺聯(lián)合顯微鏡下經(jīng)鼻蝶竇垂體瘤切除術(shù)治療垂體瘤效果顯著，可抑制患者激素和炎癥因子的表達(dá)，改善患者生活質(zhì)量，治療安全性良好。

【關(guān)鍵詞】 垂體瘤 顯微鏡下經(jīng)鼻蝶竇垂體瘤切除術(shù) 替莫唑胺 激素水平 炎癥因子

Analysis of the Effect of Temozolomide Combined with Microscopical Transsphenoidal Pituitary Tumor Resection in the Treatment of Pituitary Tumor/CUI Bo. //Medical Innovation of China， 2023， 20（12）： 0-038

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Temozolomide combined with microscopical transsphenoidal pituitary tumor resection in the treatment of pituitary tumor. Method： A total of 102 patients with pituitary tumor who were admitted to Jiamusi Central Hospital from April 2020 to April 2022 were selected and randomly divided into a control group and an observation group， 51 cases in each group. The control group was treated with microscopical transsphenoidal pituitary tumor resection， and the observation group was treated with Temozolomide on the basis of the control group. The clinical efficacy， hormone levels， inflammatory factors levels， quality of life and treatment safety of the two groups were comprehensively evaluated. Result： The total effective rate of 92.16% in the observation group was higher than 74.51% in the control group （P<0.05）. 3 months after operation， the growth hormone （GH）， insulin-like growth factor 1 （IGF-1）， prolactin （PRL） in the observation group were lower than those in the control group （P<0.05）. 3 months after operation， the levels of p53 protein， matrix metalloproteinase 2?（MMP-2） and Xklp2 target protein （TPX2） in the observation group were lower than those in the control group （P<0.05）. 3 months after operation， the scores of physical health， mental health， emotional role and social function in the observation group were higher than those in the control group （P<0.05）. The incidence of adverse reactions in the observation group and the control group was 15.69% （8/51） and 9.80% （5/51） respectively， the difference was not statistically significant （P>0.05）. Conclusion： Temozolomide combined with microscopical transsphenoidal pituitary tumor resection is effective in the treatment of pituitary tumor， which can inhibit the expression of hormones and inflammatory factors， improve the quality of life of patients and have good treatment safety.

[Key words] Pituitary tumor Microscopical transsphenoidal pituitary tumor resection Temozolomide Hormone levels Inflammatory factors

First-author's address： Jiamusi Central Hospital， Heilongjiang Province， Jiamusi 154002， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.12.009

垂體瘤是神經(jīng)外科常見(jiàn)的腫瘤疾病，是起源于腺垂體并由患者的垂體前葉、后葉，以及顱咽管上皮殘余細(xì)胞發(fā)生的內(nèi)分泌性腫瘤，通常為良性腫瘤[1]。垂體瘤患者發(fā)病期間由于瘤體病灶的局部壓迫，通常表現(xiàn)為頭暈頭痛、視力減退、視野缺損、意識(shí)障礙等癥狀，對(duì)患者的正常生活狀態(tài)有嚴(yán)重的負(fù)面影響[2]。根據(jù)相關(guān)的臨床報(bào)道，由于生活習(xí)慣、環(huán)境因素、遺傳因素、基因變異等影響，垂體瘤在臨床上的發(fā)病率有逐年升高的趨勢(shì)，且多個(gè)年齡段的人群均可發(fā)病，并以育齡期的青中年女性為主要人群[3]。對(duì)于垂體瘤的治療主要以手術(shù)治療為主，其中顯微鏡下經(jīng)鼻蝶竇垂體瘤切除術(shù)具有手術(shù)操作精度高、創(chuàng)傷性小、術(shù)后康復(fù)快等特點(diǎn)，已成為垂體瘤手術(shù)治療的常用術(shù)式[4-5]。由于垂體瘤病情復(fù)雜、病因多樣化，為了提高患者的治療效果，可在患者術(shù)后給予相應(yīng)的化療藥物進(jìn)行輔助治療[6]。替莫唑胺結(jié)構(gòu)上屬于咪唑并四嗪類(lèi)烷化劑，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性產(chǎn)物咪唑-4-甲酰胺，對(duì)腫瘤細(xì)胞DNA分子上鳥(niǎo)嘌呤第6位氧原子上的烷基化，通過(guò)甲基化加成物的錯(cuò)配修復(fù)，發(fā)揮細(xì)胞毒作用，在各種顱腦腫瘤疾病中有較好的治療作用[7]。基于此，本研究中以垂體瘤患者為對(duì)象，在顯微鏡下經(jīng)鼻蝶竇垂體瘤切除術(shù)后給予替莫唑胺治療，綜合評(píng)估該方案對(duì)患者的治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年4月-2022年4月佳木斯市中心醫(yī)院收治的102例垂體瘤患者為對(duì)象。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合文獻(xiàn)[8]《2018年歐洲內(nèi)分泌學(xué)會(huì)侵襲性垂體瘤和垂體癌診治指南解讀》中診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)影像學(xué)檢查確診為垂體瘤；②年齡30～60歲；③接受顯微鏡下經(jīng)鼻蝶竇垂體瘤切除術(shù)治療，具有相應(yīng)的手術(shù)指征；④對(duì)替莫唑胺等治療藥物無(wú)禁忌證。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他顱腦疾?。虎谠l(fā)性神經(jīng)性疾??；③入組前已經(jīng)接受其他治療藥物干預(yù)；④基礎(chǔ)資料、臨床檢測(cè)數(shù)據(jù)有缺項(xiàng)；⑤隨訪(fǎng)期間失訪(fǎng)。將患者隨機(jī)分為對(duì)照組、觀(guān)察組，各51例。研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)，患者知情本研究的主要內(nèi)容并自愿參與。

1.2 方法 對(duì)照組給予顯微鏡下經(jīng)鼻蝶竇垂體瘤切除術(shù)治療?；颊咝g(shù)前完善各項(xiàng)檢查后行全身靜脈麻醉，取仰臥位于手術(shù)床上，頭稍向后傾，對(duì)鼻腔進(jìn)行清洗消毒，將1%麻黃素棉片貼敷在患者雙側(cè)鼻腔黏膜；然后經(jīng)患者的右側(cè)鼻孔切開(kāi)鼻中隔黏膜，并分離患者的篩骨垂直板黏膜至蝶竇前壁，取出患者的篩骨垂直板，并對(duì)蝶竇前壁進(jìn)行擴(kuò)大骨窗，以生理鹽水反復(fù)沖洗患者的蝶竇腔，取出患者的蝶竇內(nèi)黏膜，充分顯露鞍底并暴露患者硬腦膜，然后對(duì)硬腦膜進(jìn)行十字形切開(kāi)，并在顯微鏡下確認(rèn)患者的腫瘤組織形態(tài)大小后，以細(xì)吸引器、垂體刮匙清除垂體瘤病灶組織；確認(rèn)腫瘤組織完整切除后，對(duì)患者進(jìn)行電凝止血，用明膠海綿填充鞍底以降低患者腦脊液鼻漏發(fā)生率；然后復(fù)位患者的鼻中隔軟骨，雙側(cè)鼻腔內(nèi)填塞油紗條壓迫止血，完成手術(shù)治療。觀(guān)察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上增加替莫唑胺治療。患者在手術(shù)結(jié)束后第2天以劑量為75 mg/m2的注射用替莫唑胺（生產(chǎn)廠(chǎng)家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20183510，規(guī)格：0.1 g）+250 mL?0.9%氯化鈉注射液（生產(chǎn)廠(chǎng)家：四川科倫藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H51021157，規(guī)格：250 mL︰2.25 g）靜脈滴注，滴注時(shí)間不少于90 min，每日1次，以3周為1個(gè)周期，連續(xù)治療3個(gè)周期，每個(gè)周期間隔1周。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) （1）臨床療效比較：療效標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)[9]《中國(guó)復(fù)發(fā)性垂體腺瘤診治專(zhuān)家共識(shí)（2019）》制訂。①顯效：治療后患者的瘤體體積縮小>70%，激素水平恢復(fù)至正常，炎癥因子水平顯著降低；②有效：治療后患者的瘤體體積縮小30%～70%，激素水平顯著降低，炎癥因子水平有降低；③無(wú)效：治療后患者的瘤體體積縮小<30%，激素水平、炎癥因子水平均未改善。總有效率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。（2）激素水平比較：采取患者治療前1 d、3個(gè)周期治療結(jié)束后1 d（即術(shù)后3個(gè)月）的靜脈血5 mL，以Biocen 16R型實(shí)驗(yàn)室低溫高速離心機(jī)（西班牙安賽斯公司）進(jìn)行離心分離，離心參數(shù)：溫度25 ℃、轉(zhuǎn)速3 000 r/min、離心半徑8 cm、時(shí)間15 min。以CM5型全自動(dòng)生化分析儀（天津微納芯科技有限公司）檢測(cè)患者的生長(zhǎng)激素（growth hormone，GH）、胰島素樣生長(zhǎng)因子1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）、催乳素（prolactin，PRL）水平，試劑盒由上海初態(tài)生物科技公司提供。（3）炎癥因子比較：上述血清學(xué)標(biāo)本采用放射免疫分析法檢測(cè)p53蛋白、基質(zhì)金屬蛋白酶2（matrix metalloproteinase 2，MMP-2）、Xklp2靶蛋白（Xklp2 target protein，TPX2）表達(dá)水平，檢測(cè)儀器為Edx1800b型放射免疫分析儀（深圳邁瑞醫(yī)療），試劑盒由北京百賽生物科技公司提供。（4）生活質(zhì)量比較：在治療前1 d、術(shù)后3個(gè)月以簡(jiǎn)明健康調(diào)查問(wèn)卷（SF-36）評(píng)估患者生活質(zhì)量，選取其中軀體健康、心理健康、情感角色、社會(huì)功能4個(gè)評(píng)分項(xiàng)，每項(xiàng)均采用百分制計(jì)分，分值與生活質(zhì)量成正比。（5）治療安全性比較：記錄比較兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 運(yùn)用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 25.0處理數(shù)據(jù)。計(jì)量數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布和方差齊性規(guī)律以（x±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，行字2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 兩組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

2.2 臨床療效 觀(guān)察組總有效率為92.16%，高于對(duì)照組的74.51%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=5.718，P=0.017），見(jiàn)表2。

2.3 激素水平 術(shù)前兩組各項(xiàng)激素指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；術(shù)后兩組各項(xiàng)指標(biāo)均較術(shù)前降低，且觀(guān)察組GH、IGF-1、PRL水平均低于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 炎癥因子水平 術(shù)前兩組各炎癥因子水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；術(shù)后兩組各項(xiàng)指標(biāo)均較術(shù)前降低，且觀(guān)察組p53蛋白、MMP-2、TPX2水平均低于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表4。

2.5 生活質(zhì)量 術(shù)前兩組各維度評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；術(shù)后兩組各維度評(píng)分均較術(shù)前升高，且觀(guān)察組軀體健康、心理健康、情感角色、社會(huì)功能評(píng)分均高于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表5。

2.6 治療安全性 治療期間，觀(guān)察組、對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為15.69%、9.80%，兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=0.793，P=0.373），見(jiàn)表6。

3 討論

垂體瘤雖然是良性腫瘤，但患病期間也會(huì)引起較多的臨床癥狀影響患者正常的生命健康狀態(tài)，根據(jù)相關(guān)的流行病學(xué)調(diào)查顯示，垂體瘤在臨床上有較高的發(fā)病率，占顱內(nèi)腫瘤的10%～20%[10]，可發(fā)生在各個(gè)年齡階層的人群中。目前，對(duì)于該病發(fā)病機(jī)制的研究也在不斷地深入，現(xiàn)有的報(bào)道認(rèn)為下丘腦激素調(diào)節(jié)紊亂、內(nèi)分泌功能失調(diào)、基因突變、家族遺傳等是垂體瘤發(fā)生的主要因素，另外不良生活習(xí)慣、基礎(chǔ)疾病、環(huán)境因素等也是垂體瘤發(fā)病的重要誘因。針對(duì)垂體瘤的治療臨床首選以手術(shù)的方式對(duì)腫瘤病灶進(jìn)行切除，隨著微創(chuàng)技術(shù)的不斷成熟，顯微鏡下經(jīng)鼻蝶竇垂體瘤切除術(shù)也在垂體瘤的治療中得到廣泛應(yīng)用，具有切除準(zhǔn)確、對(duì)瘤旁正常組織損傷小等特點(diǎn)[11]。為了進(jìn)一步提高患者的治療效果，通常在手術(shù)治療后需給予相應(yīng)的藥物輔助治療。

本研究中觀(guān)察組患者在顯微鏡下經(jīng)鼻蝶竇垂體瘤切除術(shù)后給予替莫唑胺治療，患者的臨床療效有顯著的提升，表明替莫唑胺對(duì)于垂體瘤有良好的治療效果。這是因?yàn)樘婺虬肥侵委煱ù贵w瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等顱內(nèi)腫瘤有效的細(xì)胞毒藥物，能夠使患者的腫瘤細(xì)胞DNA出現(xiàn)烷基化，進(jìn)而導(dǎo)致錯(cuò)配修復(fù)，抑制腫瘤細(xì)胞DNA正常復(fù)制過(guò)程，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的凋亡，因此對(duì)垂體瘤術(shù)后患者輔助應(yīng)用替莫唑胺，患者的臨床療效有顯著的提升[12-13]。垂體瘤的發(fā)病與激素水平紊亂和內(nèi)分泌功能異常有密切關(guān)聯(lián)，由于腫瘤病灶壓迫的影響，腦垂體正常的器官功能運(yùn)行狀態(tài)受到影響，使得患者體內(nèi)的各種經(jīng)由垂體分泌調(diào)節(jié)的激素水平出現(xiàn)異常改變，在垂體瘤患者中，GH、IGF-1、PRL等激素水平通常處于高表達(dá)[14]。本研究中觀(guān)察組治療后的GH、IGF-1、PRL水平均低于對(duì)照組，表明加用替莫唑胺治療能夠糾正患者的激素水平。

在垂體瘤患者病情進(jìn)展過(guò)程中常伴隨著多種血清學(xué)指標(biāo)水平的異常改變，p53蛋白是一種與人類(lèi)癌癥腫瘤疾病密切相關(guān)的蛋白，與腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)密切相關(guān)，在多種腫瘤疾病如胃癌、膀胱癌、結(jié)直腸癌、淋巴瘤、膠質(zhì)瘤、垂體瘤等中呈現(xiàn)高表達(dá)[15-16]。MMP-2是MMP家族中的重要成員，主要是由基質(zhì)纖維母細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞產(chǎn)生，能促腺垂體細(xì)胞增殖，持續(xù)分裂生成新的腫瘤細(xì)胞[16-17]。TPX2同樣也是一種在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤病情進(jìn)展過(guò)程中高表達(dá)的蛋白標(biāo)記物，與腫瘤細(xì)胞的增殖、生長(zhǎng)、分化有密切關(guān)系[18-20]。通過(guò)對(duì)這些血清學(xué)指標(biāo)水平的監(jiān)測(cè)有助于從分子學(xué)水平判斷垂體瘤的治療效果。本研究中觀(guān)察組治療后的p53蛋白、MMP-2、TPX2水平均低于對(duì)照組，表明替莫唑胺的應(yīng)用能夠進(jìn)一步抑制血清學(xué)標(biāo)志物水平的表達(dá)。在生活質(zhì)量評(píng)分比較中，觀(guān)察組各項(xiàng)評(píng)分均高于對(duì)照組，體現(xiàn)了替莫唑胺對(duì)于患者生活質(zhì)量的改善效果。治療安全性評(píng)估中，觀(guān)察組增加替莫唑胺治療，不良反應(yīng)未顯著增加，提示安全性較好。

綜上所述，替莫唑胺聯(lián)合顯微鏡下經(jīng)鼻蝶竇垂體瘤切除術(shù)治療垂體瘤效果顯著，可抑制患者激素水平、炎癥因子水平，改善患者生活質(zhì)量，治療安全性良好。

參考文獻(xiàn)

[1]裴志潔，王守森.垂體腺瘤代謝組學(xué)的研究進(jìn)展[J].中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志，2021，20（5）：536-539.

[2] DU Q，YAO D S，WANG Y W，et al.Research progress on lncRNA functions and mechanisms in pituitary adenomas[J].Hormone and Metabolic Research，2020，52（5）：280-288.

[3] DAI C，LIANG S，SUN B，et al.The progress of immunotherapy in refractory pituitary adenomas and pituitary carcinomas[J].Frontiers in Endocrinology，2020，11（1）：271-274.

[4]宋世賓，仇文進(jìn)，魏入廷，等.神經(jīng)內(nèi)鏡下經(jīng)鼻蝶竇垂體瘤切除術(shù)治療垂體瘤效果分析[J].中國(guó)藥物與臨床，2021，21（13）：2252-2255.

[5]張曉敏.神經(jīng)內(nèi)鏡下經(jīng)鼻蝶手術(shù)切除垂體瘤術(shù)后并發(fā)癥的觀(guān)察[J].河南醫(yī)學(xué)高等專(zhuān)科學(xué)校學(xué)報(bào)，2020，32（1）：322-325.

[6]張國(guó)棟，趙崗，師鵬強(qiáng)，等.神經(jīng)內(nèi)鏡下“一側(cè)半”經(jīng)鼻-蝶竇入路切除術(shù)對(duì)高齡垂體瘤患者的療效及術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2021，41（3）：509-513.

[7]田慧素，劉帥，鄢建榮.替莫唑胺對(duì)垂體瘤術(shù)后患者血清泌乳素、IGF-1、GH水平的影響[J].西藏醫(yī)藥，2020，41（3）：311-313.

[8]馬金芳，童南偉.2018年歐洲內(nèi)分泌學(xué)會(huì)侵襲性垂體瘤和垂體癌診治指南解讀[J].重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2019，44（12）：229-231.

[9]中國(guó)垂體腺瘤協(xié)作組，中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)外科學(xué)分會(huì)，王任直.中國(guó)復(fù)發(fā)性垂體腺瘤診治專(zhuān)家共識(shí)（2019）[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2019，99（19）：1449-1453.

[10] MIAO H，LIU Y，LU L，et al.Effect of three NR3C1 mutations in pathogenesis of pituitary ACTH adenoma[J].Endocrinology，2021，29（11）：781-785.

[11]王夢(mèng)珂，白巖，馮芹，等.磁共振成像技術(shù)在垂體瘤檢出，診斷及療效評(píng)估中的研究進(jìn)展[J].磁共振成像，2021，12（1）：85-88.

[12]王玉明，閻曉玲，張學(xué)斌，等.嗜酸性譜系垂體腺瘤的治療現(xiàn)狀及分子生物學(xué)研究進(jìn)展[J].中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志，2020，19（3）：241-246.

[13] MARTINEZ N L，KHANNA O，F(xiàn)ARRELL C J.A narrative review of targeted therapy in meningioma， pituitary adenoma， and craniopharyngioma of the skull base[J].Chinese Clinical Oncology，2020，9（5）：9-12.

[14]唐軍海，楊林，陳菊祥，等.硼替佐米通過(guò)下調(diào)FOXM1-Survivin軸抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤生長(zhǎng)和對(duì)替莫唑胺（TMZ）敏感[J].癌癥，2020，39（10）：1811-1815.

[15] LAU K J.Treatment of invasive corticotropin secreting pituitary adenoma with radiotherapy， temozolomide， and bevacizumab[J].Endocrine Practice，2020，26（11）：218-219.

[16]鄧娜，滕艷.綜合護(hù)理模式用于垂體瘤經(jīng)鼻蝶入路手術(shù)圍術(shù)期效果分析[J].中國(guó)藥業(yè)，2020，29（2）：210-211.

[17]王亞飛，王國(guó)偉，張軒宇，等.神經(jīng)內(nèi)鏡輔助經(jīng)鼻蝶垂體瘤切除術(shù)對(duì)垂體瘤患者激素水平及術(shù)后并發(fā)顱內(nèi)感染的影響[J].湖南師范大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2020，29（6）：522-527.

[18]白崧，杜瑩磊，王宇，等.人生長(zhǎng)激素型垂體腺瘤細(xì)胞PKCδ相關(guān)信號(hào)通路因子的激活及其對(duì)細(xì)胞增殖的作用[J].中華全科醫(yī)學(xué)，2020，18（6）：422-424.

[19] DALY A F.Comment on "Persistent remission of acromegaly in a patient with GH-secreting pituitary adenoma： Effect of treatment with pasireotide long-acting release and consequence of treatment withdrawal"[J].J Clin Pharm Ther，2022，47（9）：1490.

[20] GADHAVE D，KHOT S，TUPE S，et al.Nose-to-brain delivery of octreotide acetate in situ gel for pituitary adenoma： pharmacological and in vitro cytotoxicity studies[J].Int J Pharm，2022，629：122372.

（收稿日期：2022-09-30） （本文編輯：陳韻）