參芪益腎湯聯(lián)合前列地爾對(duì)氣陰兩虛型糖尿病腎病患者腎功能及血管內(nèi)皮功能的影響

王淑嫻，王敬斌，陳衛(wèi)紅

安康市中醫(yī)醫(yī)院腎病科1、治未病科2，陜西 安康 725000

糖尿病腎病屬于臨床中較為常見(jiàn)的一種糖尿病合并癥，主要表現(xiàn)為微血管病變，發(fā)生概率為20%左右，且將近35%的患者于10 年內(nèi)會(huì)發(fā)生大量白蛋白尿，這是終末期腎病的首位致病因素[1-2]。糖尿病腎病有較為復(fù)雜的病機(jī)，目前，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為在人體長(zhǎng)時(shí)間處于高血糖狀況下，糖基化終末產(chǎn)物大量堆積于腎小球處，在堆積過(guò)程中人體長(zhǎng)時(shí)間處于炎癥狀態(tài)，導(dǎo)致腎小球硬化加速，同時(shí)伴有高凝狀態(tài)、纖維化，到目前為止，仍沒(méi)有特異性干預(yù)方式[3]。祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為，糖尿病之關(guān)鍵病機(jī)為陰虛燥熱，疾病長(zhǎng)期陰虛連累氣分，同時(shí)久病傷腎，進(jìn)而發(fā)展為糖尿病腎病，其證型呈現(xiàn)為氣陰兩虛[4]。近幾年，中醫(yī)藥干預(yù)糖尿病腎病的效果得到了廣大醫(yī)護(hù)人員及患者的肯定，中藥通過(guò)多靶點(diǎn)、多層次發(fā)揮功效，同糖尿病腎病多機(jī)制、復(fù)雜的病理特征相切合[5]。然而，目前糖尿病腎病仍以西藥干預(yù)為主，且療效欠佳。本研究選擇中西醫(yī)結(jié)合的方式對(duì)氣陰兩虛證糖尿病腎病患者進(jìn)行干預(yù)，探討參芪益腎湯聯(lián)合前列地爾對(duì)氣陰兩虛型糖尿病腎病患者腎功能及血管內(nèi)皮功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年5 月至2022 年4 月安康市中醫(yī)醫(yī)院收治的80 例氣陰兩虛證糖尿病腎病患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)與糖尿病腎病相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)相符[6]，即存在糖尿病病史，且超過(guò)10 年，清晨空腹血糖、餐后血糖水平均升高、存在腎功能損傷(表現(xiàn)為24 h 尿蛋白量、血肌酐升高)，且6 個(gè)月內(nèi)尿白蛋白排泄率至少連續(xù)2次超過(guò)20 μg/min；(2)與氣陰兩虛證相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[7]相符，即主證表現(xiàn)為明顯乏力、腰膝酸軟、五心煩熱、胃納減退、自汗盜汗、脈細(xì)數(shù)、舌紅苔少，次癥表現(xiàn)為口渴喜飲、面色?白、遺精早泄、心煩失眠，舌脈表現(xiàn)為舌淡紅、花剝或少苔、脈細(xì)數(shù)無(wú)力或濡細(xì)，若患者同上述任意主癥2項(xiàng)、次癥2項(xiàng)相符，且結(jié)合舌脈就確診；(3)年齡35~80歲；(4)糖尿病腎病病程超過(guò)6個(gè)月；(5)臨床分期為Ⅲ、Ⅳ期。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)近7 d，腎功能快速惡化；(2)近60 d，有嚴(yán)重低血糖、高滲性昏迷、酮癥酸中毒史；(3)伴有感染性疾?。?4)近60 d，有抗生素、免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素及微生態(tài)制劑使用史；(5)干預(yù)期間服用影響療效的其他藥物者。依據(jù)隨機(jī)數(shù)表法將患者分為對(duì)照組和觀察組，每組40例。兩組患者的一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者及其家屬均知情并簽署同意書。

表1 兩組患者的一般資料比較[例(%)，±s]Table 1 Comparison of general data between the two groups[n(%), ±s]

表1 兩組患者的一般資料比較[例(%)，±s]Table 1 Comparison of general data between the two groups[n(%), ±s]

組別例數(shù)性別 糖尿病腎病分期年齡(歲)糖尿病病程糖尿病腎病病程對(duì)照組觀察組χ2/t值P值40 40男性22(55.00)25(62.50)女性18(45.00)15(37.50)0.464 0.496 51.59±4.82 51.81±4.65 0.208 0.836 14.28±3.95 13.91±4.02 0.415 0.679 9.26±1.16 8.89±1.27 1.361 0.178Ⅲ期28(70.00)29(72.50)Ⅳ期12(30.00)11(27.50)0.061 0.805

1.2 治療方法 兩組患者均接受常規(guī)治療，主要有飲食控制、健康教育、運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)等，同時(shí)服用降糖藥物或注射胰島素對(duì)血糖進(jìn)行控制，若患者合并血脂、血壓不正常還需進(jìn)行對(duì)應(yīng)的降血脂、血壓干預(yù)。對(duì)照組患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上使用前列地爾(規(guī)格：5 μg/mL；國(guó)藥準(zhǔn)字：H20103101；西安力邦制藥有限公司生產(chǎn))，每次靜脈滴注前列地爾1 mL 與生理鹽水10 mL，1 次/d，連續(xù)治療30 d。觀察組患者在常規(guī)治療和對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上使用參芪益腎湯，藥方由20 g 黨參、30 g 黃芪、20 g 麥冬、15 g 生地、25 g 藿香、20 g 蒼術(shù)、15 g 澤瀉、30 g 白花蛇舌草、20 g 枸杞子、25 g 菟絲子、20 g 女貞子、20 g 洋火葉、20 g 桃仁、15 g 紅花、15 g 赤芍、15 g 大黃組成，用水煎服，每劑藥方取汁250 mL，早晚飯后分服，每天一劑，連續(xù)治療30 d。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)(檢測(cè))方法 (1)臨床療效：治療30 d 后，比較兩組患者的臨床療效[6]。干預(yù)后臨床癥狀全部消失，尿白蛋白排泄率(urinary albumin excretion rates，UAER)降低幅度超過(guò)50%，血糖降低幅度超過(guò)30%，腎功能正常為顯效；干預(yù)后臨床癥狀明顯改善，UAER 降低幅度介于10%~50%，血糖降低幅度介于10%~30%，腎功能正常為有效；干預(yù)后臨床癥狀、UAER、血糖及腎功能均沒(méi)有變化，甚至惡化為無(wú)效?？傆行?顯效率+有效率。(2)腎功能：治療30 d后，比較兩組患者治療前后腎功能相關(guān)指標(biāo)。主要有血清肌酐(serum creatinine，SCr)、胱抑素C(cystatin C，CysC)、腎損傷分子-1 (kidney injury molecule-1，KIM-1)。收集所有患者清晨空腹靜脈血5 mL，分離血清后，選擇酶法測(cè)定SCr 水平、免疫比濁法測(cè)定CysC 水平、酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定KIM-1水平。(3)血管內(nèi)皮功能：治療30 d 后，比較兩組患者治療前后血管內(nèi)皮功能相關(guān)指標(biāo)。包括內(nèi)皮素-1(endothelin-1，ET-1)、血管性血友病因子(von Willebrand factor，vWF)。收集所有患者清晨空腹外周靜脈血6 mL，離心速率為3 000 r/min保持10 min，將血漿分離，保存于-20℃的環(huán)境中，選擇放射免疫分析法對(duì)ET-1進(jìn)行檢測(cè)，酶聯(lián)免疫吸附法對(duì)vWF 實(shí)行檢測(cè)。(4)不良反應(yīng)：治療30 d 后，統(tǒng)計(jì)兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率，包括皮疹、胃腸道反應(yīng)、心悸、肝功能異常、咳嗽。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS21.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床療效比較 觀察組患者的治療總有效率為95.00%，明顯高于對(duì)照組的77.50%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.165，P=0.023<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者的臨床療效比較(例)Table 2 Comparison of clinical efficacy between the two groups(n)

2.2 兩組患者治療前后的腎功能指標(biāo)比較 治療前，兩組患者的SCr、CysC、KIM-1 水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的SCr、CysC、KIM-1 水平明顯低于治療前，且觀察組明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后的腎功能指標(biāo)比較(±s)Table 3 Comparison of renal function index levels between the two groups(±s)

表3 兩組患者治療前后的腎功能指標(biāo)比較(±s)Table 3 Comparison of renal function index levels between the two groups(±s)

注：與本組治療前比較，aP<0.05。Note:Compared with that before treatment,aP<0.05.

組別例數(shù)SCr(μmol/L) CysC(mg/L)KIM-1(μg/L)對(duì)照組觀察組t值P值40 40治療前108.50±9.64 110.29±9.32 0.844 0.401治療后90.41±8.57a 79.60±7.67a 5.945 0.001治療前1.76±0.23 1.78±0.21 0.406 0.686治療后1.25±0.15a 0.89±0.09a 13.016 0.001治療前6.52±1.03 6.49±0.99 0.133 0.895治療后4.33±0.60a 3.52±0.43a 6.940 0.001

2.3 兩組患者治療前后的血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較 治療前，兩組患者的ET-1、vWF 水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的ET-1、vWF 水平明顯低于治療前，且觀察組明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前后的血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較(±s)Table 4 Comparison of vascular endothelial function index levels between the two groups(±s)

表4 兩組患者治療前后的血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較(±s)Table 4 Comparison of vascular endothelial function index levels between the two groups(±s)

注：與本組治療前比較，aP<0.05。Note:Compared with that before treatment,aP<0.05.

組別例數(shù)ET-1(ng/L) vWF(%)對(duì)照組觀察組t值P值40 40治療前114.54±8.59 116.01±8.67 0.762 0.449治療后92.40±6.68a 67.32±5.90a 17.798 0.001治療前185.38±26.48 187.02±27.15 0.274 0.785治療后139.85±16.44a 103.17±13.27a 10.980 0.001

2.4 兩組患者的不良反應(yīng)比較 觀察組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為15.00%，略低于對(duì)照組的20.00%，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.346，P=0.556>0.05)，見(jiàn)表5。

表5 兩組患者的不良反應(yīng)比較(例)Table 5 Comparison on the incidence of adverse reactions between the two groups(n)

3 討論

糖尿病腎病屬于糖尿病較為常見(jiàn)的一種合并癥，將近12%的糖尿病患者在患病1年內(nèi)就會(huì)出現(xiàn)糖尿病腎病，同時(shí)相較于只患糖尿病的患者來(lái)說(shuō)，其死亡率明顯較高[8]。糖尿病腎病同炎癥因子作用、血流動(dòng)力學(xué)不正常、糖代謝失調(diào)等息息相關(guān)，長(zhǎng)時(shí)間處于血糖不正常狀況下會(huì)使體內(nèi)出現(xiàn)大量糖基化終末產(chǎn)物。然而，腎臟不能完全清除糖基化終末產(chǎn)物，使TGF-β1/Smad信號(hào)通路被激活，進(jìn)而間接與直接造成腎臟纖維化及腎小球硬化[9]。祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為，暴飲暴食、飲食不節(jié)、嗜食肥甘厚味，導(dǎo)致?lián)p傷津液、濕熱困阻，肝臟主要發(fā)揮疏泄、調(diào)節(jié)情志的作用，然而糖尿病致肝氣郁結(jié)，進(jìn)而使全身氣機(jī)不暢，且郁久化熱進(jìn)一步耗傷津液，最終損傷腎臟，引發(fā)糖尿病腎病[10]。同時(shí)，患病群體多數(shù)為中老年人，其腎精不足，腎屬于元?dú)庵?、先天之本，長(zhǎng)期腎精、津液虧虛又傷及氣分，進(jìn)而導(dǎo)致氣陰兩虛證[11]。因此，這一證型需以滋補(bǔ)腎陰為主進(jìn)行干預(yù)，同時(shí)益氣扶正，防止犯虛虛實(shí)實(shí)之不足。

前列地爾的成分主要是前列腺素E1，能夠經(jīng)多種途徑干預(yù)糖尿病腎病。其能通過(guò)提升環(huán)磷酸腺苷表達(dá)，強(qiáng)化擴(kuò)血管作用，進(jìn)而加快腎臟血液循環(huán)[12]。前列腺素E1 對(duì)合成血栓素A2 與血小板聚集進(jìn)行抑制，進(jìn)而使腎臟微循環(huán)灌注狀態(tài)改善[13-14]。其對(duì)炎性因子活性進(jìn)行抑制，降低炎癥反應(yīng)，進(jìn)而保護(hù)腎臟。還能降低胰島素抵抗，減輕其對(duì)腎臟的損害。

參芪益腎湯中的黨參性平味甘，可補(bǔ)益脾氣、生津養(yǎng)血，黃芪性溫味甘，能益氣固表、補(bǔ)氣升陽(yáng)、利水消腫、托毒生肌，麥冬甘寒，能發(fā)揮益胃生津、養(yǎng)陰潤(rùn)肺的功效，生地苦寒，可涼血生津、清熱養(yǎng)陰，四藥相伍為用，甘溫和緩，共同發(fā)揮補(bǔ)氣養(yǎng)陰、益氣生津的功效。藿香辛溫，可止嘔、化濕、解表，白花舌、澤瀉可清濕熱、利小便，蒼術(shù)發(fā)揮祛風(fēng)解表、健脾化濕的功效，四藥合用，發(fā)揮健脾利濕的作用。枸杞子可補(bǔ)腎益精，女貞子可滋補(bǔ)肝腎之陰、養(yǎng)其腎，菟絲子能補(bǔ)腎陽(yáng)益腎精，三藥合用發(fā)揮補(bǔ)肝腎、益精血的功效，也體現(xiàn)出陰陽(yáng)兩者相互依存，獨(dú)陽(yáng)不長(zhǎng)、孤陰不生。赤芍、紅花、桃仁共用，能清熱涼血、活血除瘀，大黃可清熱利濕、活血化瘀清熱解毒。上述諸藥一起使用，能夠活血化瘀、活血化瘀、燥濕化痰、補(bǔ)脾益腎。本研究顯示，接受參芪益腎湯聯(lián)合前列地爾治療的氣陰兩虛證糖尿病腎病患者的臨床療效及腎功能明顯優(yōu)于僅接受前列地爾治療的患者，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。提示參芪益腎湯能夠有效改善臨床癥狀、UAER 及血糖水平，同時(shí)維持腎功能正常，這同章磊等[15]的研究結(jié)果相同。這主要是由于在治療糖尿病腎病期間，選擇同糖尿病腎病多機(jī)制、復(fù)雜的病理特征相切合的中藥，加之前列地爾可改善臟器血供，發(fā)揮抗氧化功能，對(duì)血小板聚集進(jìn)行抑制，進(jìn)而降低尿蛋白，使腎功能改善。

血管內(nèi)皮功能于糖尿病腎病發(fā)生過(guò)程中發(fā)揮重要作用。ET-1屬于血管活性肽之一，經(jīng)血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌及合成，它能夠使腎血流量與腎小球?yàn)V過(guò)率降低、腎血管收縮，若人體的血管內(nèi)皮細(xì)胞處于病理狀況下，會(huì)引發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞衰竭，進(jìn)而增加ET-1 表達(dá)[16]。vWF 屬于糖蛋白之一，經(jīng)血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌及合成，能夠評(píng)估內(nèi)皮細(xì)胞的功能狀態(tài)及損傷程度，其作為促凝因子，能于血液凝固及血栓形成方面發(fā)揮作用，也能評(píng)估患者的血液是否處于高凝狀態(tài)[17]。本研究結(jié)果還顯示，接受參芪益腎湯聯(lián)合前列地爾治療的氣陰兩虛證糖尿病腎病患者的ET-1、vWF水平明顯低于僅接受前列地爾治療者，說(shuō)明參芪益腎湯可通過(guò)改善患者ET-1、vWF水平而提升療效。

綜上所述，參芪益腎湯聯(lián)合前列地爾治療氣陰兩虛證糖尿病腎病可顯著改善患者的腎功能和血管內(nèi)皮功能，臨床應(yīng)用效果顯著，且不良反應(yīng)少，值得臨床推廣應(yīng)用。