肖黎黎，劉春霞，杜雨欣，張弟文，王麗波，舒 鑫

（綿陽(yáng)市第三人民醫(yī)院·四川省精神衛(wèi)生中心，四川 綿陽(yáng) 621000 *通信作者：張弟文，E-mail：24579736@qq.com）

注意缺陷多動(dòng)障礙（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）是兒童時(shí)期最常見(jiàn)的精神行為障礙，主要表現(xiàn)為與年齡和發(fā)育水平不相稱的注意力不集中和多動(dòng)/沖動(dòng)，并導(dǎo)致學(xué)習(xí)、社交和情感功能等領(lǐng)域的功能障礙［1］。在我國(guó)6～16歲的兒童和青少年中，ADHD發(fā)病率為6.4%，ADHD對(duì)患兒的日常生活、學(xué)習(xí)及社會(huì)交往產(chǎn)生極大影響［2］。ADHD的病理機(jī)制復(fù)雜［3］，癥狀表現(xiàn)多樣，且可合并多種疾病，可能影響臨床對(duì)ADHD的正確診斷和治療。目前，對(duì)ADHD的診斷主要依據(jù)量表評(píng)估、觀察者的描述以及臨床醫(yī)生的判斷。受臨床工作者及觀察者主觀因素的影響，難以客觀評(píng)估ADHD的癥狀表現(xiàn)。因此，尋找ADHD的客觀生物標(biāo)記物是解決上述問(wèn)題的重要路徑［4］。ADHD患者在注意加工過(guò)程中存在明顯異常，失匹配負(fù)波（mismatch negative，MMN）是由Oddball范式中偏差刺激疊加平均減去標(biāo)準(zhǔn)刺激疊加平均后的一種潛伏期為100～250 ms的負(fù)波，波幅為0.5～5 uV，分布在大腦前額以及中央，不受受試者注意力及狀態(tài)的影響，是評(píng)價(jià)聽(tīng)覺(jué)感覺(jué)記憶和不隨意注意轉(zhuǎn)換完整性的最佳神經(jīng)生理信號(hào)，可作為研究ADHD患兒感知功能的客觀指標(biāo)［5］。既往Meta分析顯示，與正常對(duì)照組相比，ADHD患兒MMN波幅降低［6］。但目前缺乏對(duì)ADHD患兒MMN波幅及潛伏期進(jìn)行研究的Meta分析。故本研究對(duì)國(guó)內(nèi)外有關(guān)ADHD患兒MMN波幅與潛伏期的病例對(duì)照研究進(jìn)行Meta分析，以探索反映ADHD患兒聽(tīng)覺(jué)感知注意功能受損的神經(jīng)電生理指標(biāo)，提高對(duì)ADHD患兒感知注意功能受損病理機(jī)制的認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源與檢索策略

1.1.1 資料來(lái)源

于2022年12月1日，由第一作者和第二作者分別獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，提取數(shù)據(jù)并交叉核對(duì)，若有不一致之處，咨詢第三名作者，由其做出決策。檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)和維普數(shù)據(jù)庫(kù)，系統(tǒng)收集關(guān)于ADHD患兒MMN的相關(guān)文獻(xiàn)。檢索時(shí)限為建庫(kù)至2022年12月1日。

1.1.2 檢索策略

采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方法進(jìn)行檢索。中文主題詞與自由詞：注意力缺陷多動(dòng)癥、多動(dòng)綜合癥、注意缺陷多動(dòng)障礙、多動(dòng)癥、注意缺陷與多動(dòng)障礙、多動(dòng)綜合征、注意力缺陷障礙、注意力缺陷伴多動(dòng)障礙、注意缺陷-多動(dòng)障礙、多動(dòng)性障礙、兒童多動(dòng)綜合癥、多動(dòng)兒童、兒童注意力缺陷多動(dòng)障礙、兒童注意缺陷多動(dòng)障礙、兒童多動(dòng)癥、失匹配負(fù)波。英文主題詞及自由詞：ADDH、ADHD、attention deficit and disruptive behavior disorders、attention deficit and disruptive behaviour disorders、attention deficit disorder、attention deficit disorder with hyperactivity、attention deficit disorders、attention deficit disorders with hyperactivity、attention deficit hyperactivity disorder、attention deficit hyperactivity disorders、brain dysfunction minimal、disorder attention deficit hyperactivity、disorders attention deficit、disorders attention deficit hyperactivity、hyperkinetic syndrome、minimal brain dysfunction、attention deficit disorder with hyperactivity、mismatch negativity、MMN、children、adolescents。

中文檢索式：（“兒童多動(dòng)癥” or “注意力缺陷多動(dòng)癥” or “多動(dòng)綜合癥” or “注意缺陷多動(dòng)障礙” or“多動(dòng)癥” or “注意缺陷與多動(dòng)障礙” or “多動(dòng)綜合征” or “注意力缺陷障礙” or “注意力缺陷伴多動(dòng)障礙” or “注意缺陷-多動(dòng)障礙” or “多動(dòng)性障礙” or“兒童多動(dòng)綜合癥” or “多動(dòng)兒童” or ”兒童注意力缺陷多動(dòng)障礙” or “兒童注意缺陷多動(dòng)障礙”） and （“失匹配負(fù)波” or “MMN”）。英文檢索式：（“ADDH” or“ADHD” or “attention deficit” or “attention deficit and disruptive behavior disorders” or “attention deficit and disruptive behaviour disorders” or “attention deficit disorder” or “attention deficit disorder with hyperactivity” or “attention deficit disorders” or“attention deficit disorders with hyperactivity” or “attention deficit hyperactivity disorder” or “attention deficit hyperactivity disorders” or “brain dysfunction minimal” or“disorder attention deficit hyperactivity” or “disorders attention deficit” or “disorders attention deficit hyperactivity” or “hyperkinetic syndrome” or “minimal brain dysfunction” or “attention deficit disorder with hyperactivity”） and （“mismatch negativity” or “MMN”） and（“children” or “adolescents”）。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)ADHD患兒MMN進(jìn)行研究的文獻(xiàn)，ADHD患兒符合《精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM-Ⅳ、DSM-5、DSM-Ⅳ-TR）或《國(guó)際疾病分類（第10版）》（International Classification of Diseases，tenth edition，ICD-10）診斷標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)照組為正常人群，受試者年齡≤18歲；②中英文文獻(xiàn)；③MMN波幅及潛伏期從聽(tīng)覺(jué)刺激模式中提??；④可直接或間接獲取受試者M(jìn)MN波幅和（或）潛伏期數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；⑤研究設(shè)計(jì)類型為病例對(duì)照研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①會(huì)議論文、綜述或未提供數(shù)據(jù)的論文，數(shù)據(jù)存在錯(cuò)誤的文獻(xiàn)；②重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)（如同一研究有多個(gè)報(bào)道，選用最近發(fā)表的文獻(xiàn)）。

1.3 數(shù)據(jù)提取

由第一作者和第二作者分別對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，提取的內(nèi)容包括各項(xiàng)研究的第一作者姓名、發(fā)表年份、國(guó)家、樣本量、性別、年齡、智商、記錄位點(diǎn)、標(biāo)準(zhǔn)刺激頻率、異常刺激頻率、刺激持續(xù)時(shí)間、刺激強(qiáng)度、ADHD組與健康對(duì)照組的波幅和潛伏期。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用紐卡斯?fàn)?渥太華文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。滿分為9分，評(píng)分越高表明文獻(xiàn)質(zhì)量越好。一般來(lái)說(shuō)，評(píng)分≥6分提示文獻(xiàn)質(zhì)量較好［10］。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用Stata 20.0進(jìn)行Meta分析。采用I2評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的異質(zhì)性，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。若I2＜50%，則認(rèn)為各文獻(xiàn)間異質(zhì)性差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，使用固定效應(yīng)模型；若I2≥50%，則認(rèn)為各文獻(xiàn)間存在異質(zhì)性，使用隨機(jī)效應(yīng)模型。計(jì)算合并效應(yīng)值加權(quán)均數(shù)差（weighted mean difference，WMD）、95%CI、P值。對(duì)各記錄位點(diǎn)進(jìn)行亞組分析，比較兩組兒童各記錄位點(diǎn)MMN波幅的差異。敏感性分析采用逐一剔除文獻(xiàn)的方法，并使用Bgger’s漏斗圖檢驗(yàn)納入文獻(xiàn)是否存在發(fā)表偏倚［11］。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初步檢索共獲取文獻(xiàn)118篇，其中PubMed 31篇、Embase 50篇、Cochrane Library 2篇、中國(guó)知網(wǎng)10篇、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)23篇、維普數(shù)據(jù)庫(kù)2篇，剔除43篇重復(fù)文獻(xiàn)后，閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題、摘要及全文后，排除文獻(xiàn)66篇，排除NOS評(píng)分＜6分的文獻(xiàn)，最終納入9篇文獻(xiàn)［7-15］，包含ADHD患兒與正常對(duì)照組MMN波幅的18個(gè)研究結(jié)果及潛伏期的10項(xiàng)研究結(jié)果。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Figure 1 Flow chart of literature screening

2.2 納入文獻(xiàn)基本信息

納入的9篇文獻(xiàn)包含170例ADHD患兒和159例對(duì)照組，研究對(duì)象年齡5.1～11.3歲。各文獻(xiàn)中，電極放置均采取國(guó)際腦電圖10-20標(biāo)準(zhǔn)定位系統(tǒng)進(jìn)行定位，位點(diǎn)包括Fz（額中線）、Pz（頂中線）、Cz（中央中線）。納入文獻(xiàn)基本信息見(jiàn)表1。ADHD患兒與對(duì)照組MMN各位點(diǎn)波幅及潛伏期的結(jié)果見(jiàn)表2。

表1 納入文獻(xiàn)基本信息Table 1 Basic information of the included literature

表2 ADHD組與對(duì)照組MMN各位點(diǎn)波幅及潛伏期Table 2 Amplitude and latency of each point of MMN between ADHD group and control group

2.3 ADHD組與對(duì)照組MMN波幅和潛伏期比較的Meta分析結(jié)果

納入的9篇文獻(xiàn)［7-15］均報(bào)告了ADHD組與對(duì)照組MMN波幅的數(shù)據(jù)，包括ADHD組170例、對(duì)照組159例。各文獻(xiàn)具有重度異質(zhì)性（I2=83.2%，P＜0.01），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量后，結(jié)果顯示，ADHD組MMN波幅低于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD=-0.334，95%CI：-1.426～0.758，P=0.549）。見(jiàn)圖2。

7篇［7-11，13，15］文獻(xiàn)報(bào) 告 了ADHD患 兒與對(duì)照組MMN潛伏期的數(shù)據(jù)，包括ADHD組133例、對(duì)照組126例。各文獻(xiàn)具有中度異質(zhì)性（I2=69.1%，P＜0.01），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量后，結(jié)果顯示，ADHD組潛伏期較對(duì)照組長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD=14.768，95%CI：4.660～24.876，P=0.004）。見(jiàn)圖3。

圖3 ADHD組與對(duì)照組MMN潛伏期的Meta分析森林圖Figure 3 Meta-analysis forest map of MMN latency between ADHD group and control group

2.4 亞組分析

為了評(píng)估ADHD患兒與對(duì)照組不同記錄位點(diǎn)MMN波幅的差異，進(jìn)行亞組分析。包含F(xiàn)z、Cz、Pz以及未介紹記錄位點(diǎn)組，共4組，各組的效應(yīng)見(jiàn)圖4。

圖4 ADHD組與對(duì)照組記錄位點(diǎn)MMN波幅的Meta分析森林圖Figure 4 Meta-analysis forest map of MMN amplitude of recorded sites between ADHD group and control group

6篇文獻(xiàn)［7-9，12，14-15］報(bào)告了Fz位點(diǎn)的MMN波幅數(shù)據(jù)，包括ADHD患兒88例，對(duì)照組84例，各文獻(xiàn)異質(zhì)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（I2=4.2%，P=0.402）。采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量后，結(jié)果顯示，ADHD組Fz位點(diǎn)的MMN波幅低于對(duì)照組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意 義（WMD=-0.490，95%CI：-1.170～0.190，P=0.158）。

2篇文獻(xiàn)［7，9］報(bào)告了Pz位點(diǎn)的MMN波幅數(shù)據(jù)，包括ADHD患兒26例，對(duì)照組26例，各文獻(xiàn)異質(zhì)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（I2=0，P=0.738）。采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量后，結(jié)果顯示，ADHD組Pz位點(diǎn)的MMN波幅低于對(duì)照組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD=-0.965，95%CI：-2.867～0.757，P=0.272）。

5篇文獻(xiàn)［8-9，11-13］報(bào)告了Cz位點(diǎn)的MMN波幅數(shù)據(jù)，包括ADHD患兒117例，對(duì)照組107例，各文獻(xiàn)具有重度異質(zhì)性（I2=93.0%，P＜0.01），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量后，結(jié)果顯示，ADHD組Cz位點(diǎn)的MMN波幅高于對(duì)照組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD=0.387，95%CI：-2.218～2.992，P=0.771）。

1篇文獻(xiàn)［10］未介紹MMN波幅的記錄位點(diǎn)，該文獻(xiàn)包括ADHD患兒和對(duì)照組各15例，各文獻(xiàn)具有重度異質(zhì)性（I2=83.2%，P＜0.01），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量后，結(jié)果顯示，ADHD組在未介紹記錄位點(diǎn)上的MMN波幅高于對(duì)照組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD=-2.000，95%CI：-1.426～0.758，P=0.014）。

因有關(guān)MMN各位點(diǎn)潛伏期數(shù)據(jù)過(guò)少，故未進(jìn)行亞組分析。

2.4 敏感性分析

采用逐一剔除法，分別對(duì)9篇文獻(xiàn)依次剔除，剩余文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析合并，大部分文獻(xiàn)被剔除后，剩余文獻(xiàn)MMN波幅及潛伏期的結(jié)果均未發(fā)生顯著改變（95%CI不包括1）。見(jiàn)圖5、圖6。

圖5 ADHD組與對(duì)照組關(guān)于MMN波幅文獻(xiàn)的敏感性分析Figure 5 Sensitivity analysis of literature on MMN amplitude between ADHD group and control group

圖6 ADHD組與對(duì)照組關(guān)于MMN潛伏期文獻(xiàn)的敏感性分析Figure 6 Sensitivity analysis of literature on MMN latency between ADHD group and control group

2.5 發(fā)表偏倚分析

采用Stata 20.0中Bgger’s漏斗圖檢驗(yàn)文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚。其中MMN波幅及潛伏期漏斗圖形狀基本對(duì)稱，散點(diǎn)分布較均勻，少數(shù)落在可信區(qū)間外，MMN波幅（P=0.544）和潛伏期（P=0.858）不存在明顯的發(fā)表偏倚。見(jiàn)圖7、圖8。

圖7 MMN波幅漏斗圖Figure 7 Funnel diagram of MMN amplitude

圖8 MMN潛伏期漏斗圖Figure 8 Funnel plot of MMN incubation period

3 討 論

MMN基于對(duì)標(biāo)準(zhǔn)刺激與異常刺激的特殊感覺(jué)記憶的刺激-辨別過(guò)程而產(chǎn)生，是評(píng)估ADHD患兒感知注意功能的重要指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，ADHD組MMN波幅低于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而ADHD組MMN潛伏期較對(duì)照組長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。ADHD患兒對(duì)任務(wù)的反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)，表明ADHD患兒行為抑制控制功能減弱，提示中央?yún)^(qū)的抑制功能和加工速度減退。而關(guān)于ADHD患兒MMN波幅是升高還是降低，目前研究結(jié)論尚不一致。丁力［11］和吳麗慧等［13］研究顯示，ADHD患兒MMN波幅高于對(duì)照組，MMN波幅增高可能反映ADHD患兒的警覺(jué)性升高；另有研究表明，與對(duì)照組相比，ADHD患兒MMN波幅更低［6，8，16］，這可能是因?yàn)锳DHD患兒背外側(cè)前額葉受損，提示ADHD患兒中樞聽(tīng)覺(jué)處理能力可能下降。關(guān)于ADHD患兒MMN波幅的研究結(jié)果存在差異，可能的原因：首先，在行為、心理和生理方面，ADHD患兒存在個(gè)體差異，特別是ADHD共病因素可能以不同的方式影響ADHD患兒的腦動(dòng)力學(xué)和表現(xiàn)；其次，MMN是一種依賴注意力的指數(shù)，其振幅取決于刺激的物理特征，如強(qiáng)度和頻率，各研究結(jié)果的不一致可能與刺激間間隔、刺激類型以及刺激強(qiáng)度的差異有關(guān)。

MMN的產(chǎn)生與聽(tīng)覺(jué)皮層、非初級(jí)聽(tīng)覺(jué)丘腦皮層區(qū)域的貢獻(xiàn)以及初級(jí)和關(guān)聯(lián)聽(tīng)覺(jué)皮層的輸入有關(guān)［17-19］。Castellanos等［20］的研究顯示，ADHD患兒右前額葉皮層和基底神經(jīng)節(jié)區(qū)域體積減少。根據(jù)以往研究，MMN波幅在Cz、Fz點(diǎn)最高，不同記錄位點(diǎn)對(duì)結(jié)果可能存在較大影響［2，21］，但由于本次Meta分析納入的實(shí)驗(yàn)亞組樣本量小，關(guān)于Fz、Pz不同位點(diǎn)的結(jié)果仍顯示ADHD組MMN波幅低于對(duì)照組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與ADHD患兒背外側(cè)前額葉損傷導(dǎo)致MMN波幅降低，提示ADHD患兒中樞聽(tīng)覺(jué)處理能力下降；而在Cz及不同記錄位點(diǎn)中，顯示ADHD組MMN波幅高于對(duì)照組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示MMN波幅增高可能是因?yàn)锳DHD患兒對(duì)聲音變化的高度敏感而導(dǎo)致皮質(zhì)辨別度下降；故不同記錄位點(diǎn)中MMN波幅的結(jié)果可能存在差異。也有研究［10］顯示，左耳刺激缺乏MMN，即右半球活動(dòng)減少可能是ADHD患兒的特征。

本研究中，各文獻(xiàn)中的波幅及潛伏期均出現(xiàn)明顯異質(zhì)性，分析其異質(zhì)性來(lái)源可能如下：①納入文獻(xiàn)的樣本量偏??；②納入文獻(xiàn)中ADHD組與對(duì)照組智商和年齡未嚴(yán)格匹配，ADHD組智商低于對(duì)照組，故兩組兒童對(duì)外界的注意加工及注意轉(zhuǎn)換可能存在差異［12］，不同年齡、不同亞型、不同性別［22］以及不同病程［5，23］的ADHD患兒可能存在特征性的MMN波幅和潛伏期變化［11］，而納入的原始研究較少對(duì)年齡、ADHD亞型、性別及病程進(jìn)行分析，也可能導(dǎo)致MMN的結(jié)果存在差異；③刺激屬性如刺激間隔、偏差刺激、標(biāo)準(zhǔn)刺激頻率偏差程度［24-25］以及記錄位點(diǎn)［26］，均可影響MMN的波幅及潛伏期，而納入的原始文獻(xiàn)在標(biāo)準(zhǔn)刺激、偏差刺激的選擇以及記錄位點(diǎn)等方面未完全一致；④不同研究中實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和實(shí)驗(yàn)設(shè)備的不同，也可能影響MMN結(jié)果。

本研究局限性在于：納入文獻(xiàn)的樣本量較小，且各文獻(xiàn)報(bào)告的實(shí)驗(yàn)方式和記錄位點(diǎn)等存在差異，可能導(dǎo)致結(jié)果偏倚。未來(lái)的實(shí)驗(yàn)可擴(kuò)大樣本量，統(tǒng)一刺激設(shè)置，并可增加對(duì)ADHD患兒認(rèn)知功能子組件的研究，如P300的研究，以期找到更合適的反映ADHD患兒聽(tīng)覺(jué)感知注意損害的神經(jīng)電生理指標(biāo)［27］。