裴新穎 劉穎楠 鄭玉林 孟艷秋

摘 要 白蛋白透析作為一種體外非生物型肝臟支持系統(tǒng)，是等待肝移植或肝功能恢復(fù)的肝功能衰竭患者的橋梁。分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)、血漿置換聯(lián)合常規(guī)血液透析系統(tǒng)、單次通過白蛋白透析、分級血漿分離吸附系統(tǒng)等4種白蛋白透析系統(tǒng)應(yīng)用于包括但不限于藥物過量和中毒以及藥物治療難以治愈的頑固性膽汁淤積性瘙癢等。本文通過文獻(xiàn)回顧總結(jié)介紹4種系統(tǒng)針對不同適應(yīng)證的療效，以期為白蛋白透析的臨床應(yīng)用提供參考。

關(guān)鍵詞 白蛋白透析 血液凈化 透析毒素 臨床應(yīng)用

中圖分類號：R459.5； R575.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號：1006-1533（2023）09-0048-05

引用本文 裴新穎， 劉穎楠， 鄭玉林， 等. 白蛋白透析臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展[J]. 上海醫(yī)藥， 2023， 44（9）： 48-52.

Progress in clinical application of albumin dialysis

PEI Xinying1，2， LIU Yingnan1，2， ZHENG Yulin2， MENG Yanqiu1

（1. College of Pharmacy and Bioengineering， Shenyang University of Chemical Technology， Shenyang 110142， China； 2. Shanghai Fenglin Biotechnology Co.， Ltd.， Shanghai 201114， China）

ABSTRACT Albumin dialysis， an in vitro abiotic liver support system， is a bridge for patients with liver failure waiting for liver transplantation or liver function recovery. Four kinds of albumin dialysis systems， including molecular adsorption recycling system， whole plasma exchange combined with conventional hemodialysis system， single-pass albumin dialysis， graded plasma separation and adsorption system， are applied to include， but not limited to， drug overdose and toxicity and intractable cholestatic pruritus that is refractory to pharmacological treatment. The curative efficacy of four systems for different indications is summarized through the literature review， so as to provide reference for the clinical application of albumin dialysis.

KEY WORDS albumin dialysis； blood purification； dialysis toxin； clinical application

肝功能衰竭，又稱肝衰竭，是一種由多種因素引起的肝臟嚴(yán)重?fù)p壞的疾病。肝臟的解毒、代謝、調(diào)節(jié)以及生物轉(zhuǎn)化功能受損會導(dǎo)致危及生命的并發(fā)癥，如腎功能衰竭，免疫反應(yīng)改變，肝昏迷以及全身血流動力學(xué)功能障礙，最終導(dǎo)致多器官功能衰竭。有數(shù)據(jù)顯示，在2016年，肝臟疾病導(dǎo)致全球100多萬人死亡，并且在過去10年里呈明顯增長趨勢[1]，死亡原因以急性肝衰竭（acute liver failure， ALF）和急性合并慢性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure， ACLF）為主[2]。

臨床上治療肝衰竭的有效手段之一是人工肝支持系統(tǒng)（artificial liver support system， ALSS）。ALSS分為生物、非生物和生物人工混合技術(shù)設(shè)備[3]，其中應(yīng)用最廣泛的非生物型人工肝以解毒為主要目的，此外還兼顧補(bǔ)充身體所需物質(zhì)和調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)環(huán)境的作用，包括血漿置換（plasma exchange， PE）、血液濾過（hemofiltration， HF）、血漿透析濾過（plasma diafiltration， PDF）、血液灌流（hemoperfusion， HP）、白蛋白透析（albumin dialysis， AD）等[4]；以及兼顧混合型人工肝與生物型人工肝共同存在人肝細(xì)胞的難獲得的問題。

肝衰竭患者體內(nèi)堆積的毒素依據(jù)性質(zhì)和清除方式的不同可分為小分子水溶性類、蛋白結(jié)合物和中、大分子類等3類。其中后2類與肝衰竭相關(guān)心血管事件發(fā)生密切相關(guān)[5]，膽紅素、膽汁酸等蛋白結(jié)合代謝物的累積已被證實(shí)是導(dǎo)致肝衰竭中肝性腦病與肝昏迷的主要原因之一[6]。血液凈化作為常用的肝衰竭治療方式，對中、大分子類和蛋白結(jié)合類毒素清除效果并不理想，因此提高此類毒素物質(zhì)清除率對延長患者生存期、降低并發(fā)癥風(fēng)險的意義重大[7]。

為提高蛋白結(jié)合類毒素的清除率，1993年Stange和Mitzne等提出AD的新概念，AD是與常規(guī)透析技術(shù)相結(jié)合，加入了人源白蛋白來模擬肝臟解毒的過程，可以選擇性地有效清除體內(nèi)的內(nèi)源性或外源性毒素，減緩肝功能衰竭，促進(jìn)肝細(xì)胞再生以及肝功能的恢復(fù)。AD可同時清除水溶性和蛋白結(jié)合類毒素，是非生物人工肝中更為有效的治療方式。基于AD的系統(tǒng)主要有：①分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)（molecular absorbent recycling system， MARS）；②單次通過AD（single pass albumin dialysis， SPAD）；③血漿置換（plasma exchange， PE）聯(lián)合常規(guī)血液透析系統(tǒng)；④分級血漿分離吸附系統(tǒng)（fractionated plasma separation and adsorption system， FPSA）[8]。

1 MARS

MARS自1998年開始被廣泛應(yīng)用于臨床，是目前研究最好的AD方法。MARS是為了在不影響肝臟代謝或合成功能的情況下支持肝臟的解毒功能而開發(fā)的[9]。

1.1 MARS的原理

MARS包括了3個循環(huán)回路：一是血液循環(huán)回路，直接接觸患者的血液；二是白蛋白循環(huán)回路；三是透析液循環(huán)回路[10]。MARS利用MARSFLUX透析膜模擬肝細(xì)胞膜：體外循環(huán)的血液通過MARSFLUX透析器，膜的一側(cè)與含有毒素的血液接觸，另一側(cè)為白蛋白透析液。血液中的蛋白結(jié)合類毒素在分子間作用力的作用下被吸引到透析膜并與白蛋白結(jié)合，從而移至白蛋白透析液循環(huán)中。在白蛋白循環(huán)回路中這些富含毒素的白蛋白溶液將依次通過活性炭吸附柱、陰離子交換樹脂吸附柱來清除蛋白結(jié)合類毒素，并通過透析液循環(huán)回路來清除水溶性毒素。隨后，再生白蛋白溶液即準(zhǔn)備就緒，繼續(xù)從血液中吸取毒素，實(shí)現(xiàn)白蛋白的再生利用。

1.2 MARS的適應(yīng)證

Díaz等[11]針對攝入環(huán)硫醇后出現(xiàn)嚴(yán)重膽汁淤積伴有瘙癢癥狀的年輕男性患者，進(jìn)行了為期一個月的標(biāo)準(zhǔn)治療，臨床參數(shù)沒有明顯改善，后期開始使用MARS進(jìn)行7 h/d的白蛋白體外透析，該研究結(jié)果顯示，經(jīng)MARS治療后，患者瘙癢癥狀消失，血清堿性磷酸酶、膽紅素水平降低，腎功能改善。因此，對于那些對標(biāo)準(zhǔn)藥物治療無反應(yīng)的患者，使用MARS系統(tǒng)進(jìn)行AD是一種有價值的治療選擇。

Mitzner等[12]研究了MARS對肝腎綜合征患者臨床病程和生存的影響，對患者進(jìn)行間斷性MARS治療4～14次。研究結(jié)果顯示，患者從開始MARS治療到死亡或出院的平均住院天數(shù)為（25±17）d（范圍9～59 d），明顯短于患者開始MARS治療前的平均住院時間（36±24）d（范圍9～85 d，P<0.01）?；颊咦≡荷媛蕿?2.5%。該研究發(fā)現(xiàn)在急性和慢性腎衰竭患者中，MARS比藥物治療對血流動力學(xué)變量如平均動脈壓、心跳體積和周圍血管阻力產(chǎn)生了更好的結(jié)果。這也證明MARS治療對不同的器官衰竭有積極的影響。這適用于腎功能（排尿量、肌酐、尿素）、一般和局部血流動力學(xué)（平均動脈壓、腹水）、腦功能（肝性腦病）和肝功能（膽堿酯酶、膽紅素）的改善。

肝性腦?。╤epatic encephalopathy， HE）是終末期肝細(xì)胞肝癌患者最常見的并發(fā)癥之一，也是終末期肝癌患者的主要死因。金鴻等[13]研究了68例肝功能衰竭并肝性腦病患者，將其隨機(jī)分為對照組和觀察組，對照組采用綜合治療；觀察組在對照組的基礎(chǔ)上加用MARS系統(tǒng)治療。二組治療前總膽紅素、血氨、凝血酶原活動度、Glasgow昏迷評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。觀察組治療3 d后總膽紅素、血氨顯著低于對照組，凝血酶原活動度、Glasgow昏迷評分、總有效率和后肝性腦病清醒率等均顯著高于對照組（P<0.05）。

1.3 MARS的局限性

MARS是治療ACLF的一種有效的方式。首先，它能夠清除因肝和腎功能衰竭而積聚在循環(huán)中的內(nèi)源性物質(zhì)，這些物質(zhì)可導(dǎo)致代謝和血流動力學(xué)損害。其次，它已被證明可以改善晚期肝硬化患者的心血管功能和門靜脈壓力[14]，改善失代償期肝硬化患者的嚴(yán)重HE[15]。但目前還沒有足夠的數(shù)據(jù)來證明MARS系統(tǒng)對患者的生存期有明顯的改善，需要進(jìn)一步的研究來探索是否可以通過更強(qiáng)化的治療、更高的劑量和/或不同的治療方案來改善器官支持和患者生存，以及是否選擇更適用此系統(tǒng)的患者以改善治療結(jié)果。

2 SPAD

SPAD和MARS均是AD非常具代表性的形式。

2.1 SPAD的原理

相比較MARS，SPAD使用標(biāo)準(zhǔn)的連續(xù)血液透析系統(tǒng)，在常規(guī)血液透析液中加入白蛋白，經(jīng)過一次透析后丟棄。

2.2 SPAD的適應(yīng)證

K？ht？r等[16]使用單次通過透析技術(shù)治療了患者僅6個月大的巴比妥過量的病例。在此之前，常規(guī)的血液透析被廣泛用于治療嚴(yán)重的苯巴比妥類藥物過量，由于苯巴比妥與血漿蛋白的結(jié)合率高達(dá)60%，與傳統(tǒng)血液透析相比，SPAD理論上可以以更高的速度從血液中清除苯巴比妥，因此該研究以SPAD的形式進(jìn)行透析。治療采用1%含白蛋白的透析液。透析6 h后，苯巴比妥血藥濃度為62 μg/mL（入院時>140 μg/mL），當(dāng)5 000 mL透析液結(jié)束時，SPAD程序結(jié)束。術(shù)后隨訪6 h，無復(fù)發(fā)病理表現(xiàn)。在Jacobs等[17]報(bào)告的苯巴比妥中毒病例中，經(jīng)過2次6 h的血液透析應(yīng)用后，患者血苯巴比妥水平分別降低了53%和38%。而通過SPAD治療6 h的患者，其血苯巴比妥水平降低了58%以上，應(yīng)用10 h后臨床結(jié)果幾乎完全改善，并且不再需要重癥監(jiān)護(hù)。

SPAD也同樣常用于治療急性或慢性肝衰竭，去除膽紅素尤為有效。Aza？evac等[18]記錄了2018—2019年期間因腎衰竭住院并使用SPAD治療的3名患者的病例系列。數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)表明SPAD在降低膽紅素水平方面與MARS具有同等的有效性和同樣的安全性，膽紅素水平是蛋白輸入毒素的替代標(biāo)志物，并與患者的死亡率呈正相關(guān)，因此SPAD的最大意義在于去除膽紅素。

2.3 SPAD的局限性

Sponholz等[19]比較了MARS和SPAD這2種方式。經(jīng)SPAD治療后與透析前水平相比，膽汁酸水平下降5.04%（中位數(shù)），肌酐和尿素濃度升高4.69%，因此得出結(jié)論SPAD并不是一個降低膽汁酸、肌酐和尿素濃度的有效方法。然而，Piechota等[20]的研究表明，在1 000 mL/h的透析液流速下，應(yīng)用SPAD方法共10 h左右，膽汁酸水平降低21.9%（中位數(shù)），氨水平降低16.25%（中位數(shù)）。并指出Sponholz等的研究在完全不同的透析液流速（SPAD 700 mL/h vs. MARS 2 000 mL/h）下比較尿素和肌酐的消除效果是不合理的，這也說明SPAD如要達(dá)到與MARS相同的治療效果，治療時間就要比MARS多出2～3倍。

Schmuck等[21]探索了SPAD的最佳白蛋白濃度和最佳流量。研究結(jié)果表明，透析液中白蛋白濃度為3%時，白蛋白結(jié)合物質(zhì)可以充分減少，而根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)，SPAD通常使用4.4%的白蛋白溶液，這就增加了SPAD的治療成本[22]。此外，透析液流量從350 mL/h增加到700 mL/h時，膽紅素的清除效率逐漸提高，在透析液流量為1 000 mL/h時達(dá)到最大值。在流速低于700 mL/h時，清除蛋白結(jié)合類毒素的效果較差。高流速在帶來較好清除效率的同時，也面臨難以解決的問題，透析溶液流速的增加將通過增加單通道裝置（如SPAD）中的白蛋白消耗來提高治療成本。不過這種效應(yīng)可以通過縮短治療時間來抵消甚至逆轉(zhuǎn)。該研究中涉及沒有解決最佳治療時間范圍的問題，這可能是進(jìn)一步須研究的主題。

3 PE聯(lián)合常規(guī)血液透析系統(tǒng)

PE聯(lián)合常規(guī)血液透析的治療方法是中晚期肝衰竭患者的人工肝治療主要模式之一，2種模式的聯(lián)合能克服單一PE的缺陷[23]。

3.1 PE聯(lián)合常規(guī)血液透析的原理

血漿置換是先將患者的血液引出體外，經(jīng)過膜式血漿分離方法將患者的血漿從全血中分離出來?xiàng)壢ィ缓笱a(bǔ)充等量的新鮮冷凍血漿或人血白蛋白等置換液，這樣便可以清除患者體內(nèi)的各種代謝毒素和致病因子，從而達(dá)到治療目的。

3.2 PE聯(lián)合常規(guī)血液透析的適應(yīng)證

劉炳煒等[24]觀察了PE聯(lián)合HF治療妊娠合并高脂血癥性胰腺炎的療效。對照組采用胰腺炎常規(guī)治療，治療組在此基礎(chǔ)上給予PE聯(lián)合HF。血漿置換量為2 000 mL，時間約3 h，1次/d，直至血脂下降至正常值的5倍以下。治療后第3天，治療組尿淀粉酶、甘油三酯、膽固醇、白細(xì)胞、CRP水平較對照組均顯著下降（P<0.05或P<0.01）；治療后第5天，治療組血、尿淀粉酶、甘油三酯、膽固醇、白細(xì)胞、CRP水平與對照組比較顯著下降（P<0.05或P<0.01），血鈣水平顯著升高（P<0.05）。

謝王芳等[25]采用PE聯(lián)合連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過（continuous veno-venous hemofiltration， CVVH）救治1例EB病毒（Epstein-Barr virus， EBV）相關(guān)性噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥（hemophagocytic lymphohistiocytosis， HLH）合并多臟器功能障礙的患兒。入院24 h內(nèi)對該患兒進(jìn)行了PE治療，結(jié)束后即開始CVVH治療，在CVVH治療24 h后又進(jìn)行了第2次PE。2次PE和CVVH治療約40 h后，患兒超敏C反應(yīng)蛋白水平下降至28 mg/L，細(xì)胞因子水平明顯下降。CVVH共治療12 d，PE 5次，患兒臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)。

3.3 PE聯(lián)合常規(guī)血液透析的局限性

近年來在緩慢PE的基礎(chǔ)上新發(fā)展起來的PDF是用一個膜孔徑更小的血漿分離器同時進(jìn)行PE、HF和透析，是緩慢PE與連續(xù)血液透析濾過相結(jié)合的人工肝治療方法[26]。PDF是PE和CVVH的結(jié)合，區(qū)別在于分離器孔徑大小不一樣，PDF分離器的孔徑介于PE與CVVH之間。PDF方法血漿的用量可以更少，且只用一個血漿分離器，耗材成本更少，從成本收益上看，PDF要優(yōu)于PE和CVVH的聯(lián)合治療。

4 FPSA

FPSA又稱作普羅米修斯系統(tǒng)，是AD的變體。

4.1 FPSA的原理

FPSA結(jié)合了分級血漿分離、吸附和血液透析。它使用250 kDa半透膜生成含白蛋白的血漿樣溶液，在與血細(xì)胞重新結(jié)合之前，患者的含白蛋白血漿溶液被吸附在兩個白蛋白解毒柱上。然后進(jìn)行擴(kuò)散性血液透析以除去水溶性溶質(zhì)。該系統(tǒng)的優(yōu)勢在于依賴內(nèi)源性白蛋白而不是外源性白蛋白。

4.2 FPSA的適應(yīng)證

Kribben等[27]進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)來探索FPSA治療急性肺纖維化患者的生存率。報(bào)告了在急性肺纖維化患者中進(jìn)行的最大規(guī)模的治療試驗(yàn)，以評估基于FPSA的體外肝臟支持系統(tǒng)對生存率的影響。研究結(jié)果表明，與單獨(dú)使用標(biāo)準(zhǔn)藥物治療（standard medical therapy， SMT）相比，F(xiàn)PSA聯(lián)合SMT并不能顯著提高患者的總生存率。盡管在該研究中接受FPSA治療的患者的生存概率略高于對照組。

4.3 FPSA的局限性

在目前的研究中，研究者僅通過測定治療對血清膽紅素濃度（作為白蛋白結(jié)合物質(zhì)的標(biāo)志）的影響來評估FPSA對血漿解毒的療效。在用FPSA治療的患者中，血清膽紅素水平顯著降低，但在單獨(dú)用SMT治療的對照組患者中沒有顯著降低，從而證實(shí)了該系統(tǒng)具有血漿解毒作用，但FPSA是否能提高患者的生存率還需要更多的研究來證實(shí)[28]。

5 展望

AD是目前研究最充分的體外非生物性肝臟支持系統(tǒng)，可作為潛在的橋梁用于治療急性、急慢性和慢性失代償性肝衰竭患者，可去除不需要的白蛋白結(jié)合水溶性物質(zhì)[29]。相對于標(biāo)準(zhǔn)藥物治療，AD可改善肝性腦病等并發(fā)癥，從而帶來長期的生存獲益。血清白蛋白作為藥物載體的天然功能是通過其與各種細(xì)胞受體的相互作用來實(shí)現(xiàn)的。這些受體不僅促進(jìn)藥物進(jìn)入細(xì)胞，而且還負(fù)責(zé)白蛋白超長的循環(huán)半衰期，這種特性加上白蛋白結(jié)構(gòu)上多個配體結(jié)合袋的存在，使得血清白蛋白成為新型藥物傳遞系統(tǒng)的一種有吸引力的載體[30]。通過本文對AD的4種常見治療方式的綜述可知，AD技術(shù)尚存在一些局限性，如治療成本過高，單一治療方式效果不佳，治療資源有限等。不過，AD技術(shù)仍在不斷發(fā)展，新的裝置系統(tǒng)、吸附劑、循環(huán)方式等都是未來的研究方向。基于人源白蛋白的來源與成本的限制，未來或會研究可以替代人源白蛋白清除蛋白結(jié)合類毒素的物質(zhì)，以更便捷的治療方式與更低的治療成本造福更多患者。

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