肖心儒，施宇佳，張 倩

南京醫(yī)科大學(xué)附屬常州第二人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，江蘇 常州 213003

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary diseases，COPD）是一種以不完全可逆的氣流受限為特征的慢性氣道疾病，伴有咳嗽、咳痰、喘息等呼吸道癥狀。然而，這些癥狀在疾病早期缺乏特異性，難以引起重視，這給COPD 患者的早期診斷帶來(lái)了困難。目前COPD的診斷和嚴(yán)重程度分級(jí)主要依靠肺功能檢查，吸入支氣管擴(kuò)張劑后1 秒鐘用力呼氣量（forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1）/用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）＜0.7確定為持續(xù)氣流受限的界限，但肺功能的下降在癥狀明顯之前就已發(fā)生，一旦因癥狀明顯就診，多已發(fā)展至疾病中晚期，疾病進(jìn)展迅速且難以逆轉(zhuǎn)［1］。此外，肺功能難以很好地反映患者的惡化狀態(tài)，而生物學(xué)標(biāo)志物能更好地反映疾病活動(dòng)并隨疾病狀態(tài)波動(dòng)，與疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。因此在COPD 患者和高危人群中尋找分子生物學(xué)標(biāo)志物，有助于COPD 的早期防治、病情評(píng)估和風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)。COPD 的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全闡明，現(xiàn)有研究認(rèn)為與異常炎癥、免疫失衡、氧化應(yīng)激、蛋白酶/抗蛋白酶系統(tǒng)失衡等有關(guān)［2］。本文對(duì)參與COPD 發(fā)病機(jī)制的相關(guān)生物學(xué)標(biāo)志物進(jìn)行綜述，探討其潛在臨床應(yīng)用前景。

1 炎性標(biāo)志物

COPD 的氣道局部炎癥是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，其特征是炎癥細(xì)胞在氣道浸潤(rùn)，同時(shí)伴有細(xì)胞因子、趨化因子、酶、生長(zhǎng)因子和黏附分子的表達(dá)增加，炎癥程度與中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞增加直接相關(guān)，在香煙煙霧或其他有害物質(zhì)的刺激下，炎癥細(xì)胞（包括結(jié)構(gòu)細(xì)胞如呼吸道上皮細(xì)胞）分泌炎癥細(xì)胞因子和趨化因子，形成了復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，促進(jìn)氣道上皮細(xì)胞杯狀化生和氣道黏液高分泌，氣道周?chē)交『统衫w維細(xì)胞增生，進(jìn)而導(dǎo)致小氣道損傷與肺泡組織的破壞［3］。

1.1 急性期蛋白

在炎癥、感染和組織損傷后的幾個(gè)小時(shí)內(nèi)，急性期蛋白的合成迅速增加，參與宿主防御。C 反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP）作為炎性疾病的敏感標(biāo)志物，受各種細(xì)胞因子和轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合物的轉(zhuǎn)錄控制。高CRP是COPD未來(lái)發(fā)病率和死亡率的一個(gè)強(qiáng)有力的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，CRP 水平較高者早期死亡風(fēng)險(xiǎn)增加［4］。同時(shí)，CRP 水平對(duì)于評(píng)估COPD 患者急性加重與嚴(yán)重程度有積極意義［5］。此外，血清淀粉樣蛋白A（serum amyloid A，SAA）是近年來(lái)新發(fā)現(xiàn)的一種炎性標(biāo)志物，SAA和CRP都可在慢性阻塞性肺疾病急性加重（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）期升高，但SAA 更敏感，且SAA是影響AECOPD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［6］，提示其有可能成為臨床診斷和治療AECOPD 最有價(jià)值的標(biāo)志物。

1.2 細(xì)胞因子

促炎細(xì)胞因子主要由巨噬細(xì)胞和上皮細(xì)胞等分泌，其促進(jìn)和維持導(dǎo)致組織損傷和重塑的各種促炎介質(zhì)的表達(dá)和釋放。在COPD 中，腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）是關(guān)鍵的促炎細(xì)胞因子。TNF-α在維持COPD 氣道和肺實(shí)質(zhì)局部的中性粒細(xì)胞炎癥中起主要作用，其已被證明與COPD 患者的體重指數(shù)（body mass index，BMI）、香煙煙霧暴露相關(guān)，與非COPD 吸煙者相比，COPD 吸煙者的TNF-α水平顯著升高，表明吸煙可以進(jìn)一步提高TNF-α水平［7］。研究表明TNF-α基因多態(tài)性與COPD 患者預(yù)后不良有關(guān)，但與吸煙者對(duì)COPD 的易感性無(wú)相關(guān)性［8］。TNF-α和IL-6 均與肺功能和疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)，且IL-6 的激活與COPD 患者更高的惡化風(fēng)險(xiǎn)、癥狀負(fù)擔(dān)和死亡率有關(guān)［4］。此外，IL-6 與COPD患者近1年的急性加重期次數(shù)、CAT評(píng)分、MMRC評(píng)分呈正相關(guān)，與FEV1%pred、FEV1/FVC 呈負(fù)相關(guān)［9］，表明IL-6水平升高與COPD預(yù)后不良有關(guān)。IL-6水平結(jié)合CAT評(píng)分能更準(zhǔn)確地評(píng)估COPD急性加重的風(fēng)險(xiǎn)［10］。

1.3 可溶性晚期糖基化終末產(chǎn)物受體（soluble receptor for advanced glycation end products，sRAGE）

sRAGE 是晚期糖基化終末產(chǎn)物受體（receptor for advanced glycation end products，RAGE）的異構(gòu)體，主要由Ⅰ型肺泡上皮細(xì)胞表達(dá)。RAGE 激活誘導(dǎo)NF-κB（nuclear factor kappa-B）介導(dǎo)的促炎反應(yīng)，并參與肺泡組織損傷，引起氣道炎癥和肺氣腫，而sRAGE 通過(guò)充當(dāng)RAGE 的誘餌受體而具有抗炎特性，在COPD 的發(fā)展中起著重要作用。sRAGE 與中性粒細(xì)胞氣道炎癥密切相關(guān)，COPD 患者血清sRAGE 水平較低，其水平能反映肺功能和疾病的嚴(yán)重程度［11］。此外，sRAGE 與肺氣腫的關(guān)聯(lián)性很強(qiáng)［12］，被認(rèn)為是肺氣腫的一個(gè)潛在標(biāo)志物。然而，吸煙會(huì)嚴(yán)重降低血清sRAGE 水平［13］，這可能會(huì)影響sRAGE作為COPD生物學(xué)標(biāo)志物的判別價(jià)值。

慢性炎癥在COPD的發(fā)生及發(fā)展中起著關(guān)鍵性的作用，其不僅與免疫反應(yīng)密切相關(guān)，同時(shí)氧化與抗氧化失衡以及蛋白酶和抗蛋白酶失衡也會(huì)進(jìn)一步放大氣道及肺部炎癥。我們對(duì)本文所述COPD發(fā)病機(jī)制相關(guān)生物學(xué)標(biāo)志物之間的相互作用進(jìn)行了總結(jié)（圖1）。盡管炎癥相關(guān)標(biāo)志物在組間的統(tǒng)計(jì)上存在顯著差異，但它與其他并存疾病，特別是與全身炎癥相關(guān)的并存疾病有很高的混淆性，這降低了生物學(xué)標(biāo)志物作為一種診斷工具的敏感性和特異性。所以炎癥相關(guān)標(biāo)志物可能在疾病診斷方面價(jià)值有限，然而，其在判斷COPD 嚴(yán)重程度、監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展、預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)、指導(dǎo)治療等方面仍具有重要作用。

圖1 COPD生物學(xué)標(biāo)志物相互作用機(jī)制Figure 1 Mechanisms of interaction between COPD biomarkers

2 免疫相關(guān)標(biāo)志物

免疫因素與氣道及肺部炎癥反應(yīng)相互作用，免疫功能失調(diào)可導(dǎo)致促炎因子分泌增多，弱化機(jī)體抑炎作用，使炎癥反應(yīng)持續(xù)存在，導(dǎo)致免疫應(yīng)答及免疫損傷。免疫因素與炎癥反應(yīng)使細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）降解，破壞肺的支撐組織，并參與氣道及肺組織的重構(gòu)，最終導(dǎo)致肺氣腫的發(fā)生和發(fā)展［14］。因此，檢測(cè)機(jī)體免疫功能對(duì)評(píng)估COPD 患者病情嚴(yán)重程度、治療效果和預(yù)后等具有重要意義。

2.1 肺泡表面活性蛋白D（surfactant protein D，SP-D）

SP-D是集蛋白家族的成員，主要由Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞分泌。SP-D 在肺固有免疫防御中起重要作用，它是一種模式識(shí)別受體，與多種呼吸道病原體結(jié)合，增強(qiáng)其清除能力。它還參與調(diào)節(jié)過(guò)敏反應(yīng)、氧化應(yīng)激和肺部炎癥。與健康對(duì)照組相比，COPD患者中SP-D水平升高，且與肺功能呈負(fù)相關(guān)［15］。慢性阻塞性肺疾病全球倡議（GOLD）報(bào)道Ⅲ～Ⅳ級(jí)COPD 患者血清SP-D 水平明顯增高，且與急性加重呈正相關(guān)，提示血清SP-D水平可用于預(yù)測(cè)COPD急性加重，反映病情的嚴(yán)重程度。有研究發(fā)現(xiàn)，與哮喘患者相比，COPD患者循環(huán)中SP-D水平升高，提示SP-D 可用于區(qū)分哮喘和COPD［16］。然而，這項(xiàng)研究并沒(méi)有排除吸煙的影響。吸煙是全身SP-D 水平的影響因素之一，血清SP-D 與吸煙者肺功能降低之間存在相關(guān)性，SP-D可作為吸煙所致肺損傷的標(biāo)志物［17］，因此當(dāng)其作為鑒別哮喘和COPD的標(biāo)志物時(shí)，應(yīng)排除吸煙所致干擾。

2.2 Clara細(xì)胞分泌蛋白16（Clara cell secretory protein 16，CC-16）

CC-16 是一種主要由Clara 細(xì)胞分泌的肺特異性分泌蛋白，通過(guò)抑制肺NF-κB炎癥通路活化來(lái)抵御香煙煙霧誘導(dǎo)的氣道及肺部損傷，具有抗炎、調(diào)節(jié)免疫和抗氧化作用。它在肺和氣管的表達(dá)水平遠(yuǎn)高于其他組織和器官，肺血管完整性的破壞可引起CC-16水平變化。該蛋白水平與疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)，GOLDⅢ～Ⅳ級(jí)COPD 患者的氣道CC-16 表達(dá)遠(yuǎn)低于GOLDⅠ～Ⅱ級(jí)COPD患者［18］。血清中CC-16水平低也與肺功能下降有關(guān)，CC-16 的表達(dá)與氣流受限的嚴(yán)重程度成反比。此外，支氣管上皮細(xì)胞在香煙煙霧提取物的刺激下，CC-16 相關(guān)的mRNA 和蛋白表達(dá)均減少，提示血清CC-16 水平可以作為早期預(yù)測(cè)吸煙者肺功能下降的敏感指標(biāo)［19］。急性肺損傷可導(dǎo)致血清CC-16 的短暫升高，而慢性肺損傷（如COPD）引起的氣道上皮損傷卻導(dǎo)致CC-16 持續(xù)下降，這提示CC-16 可能是COPD 的一種潛在生物學(xué)標(biāo)志物。但是CC-16 水平和COPD 風(fēng)險(xiǎn)、死亡率之間的相關(guān)性不強(qiáng)，表明CC-16 總體上與肺部炎癥有關(guān)，但與COPD 發(fā)病機(jī)制無(wú)明確相關(guān)，這使CC-16作為COPD的生物學(xué)標(biāo)志物存在局限。

3 氧化應(yīng)激相關(guān)標(biāo)志物

氧化應(yīng)激是COPD 發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制，正常人體內(nèi)氧化-抗氧化系統(tǒng)處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，香煙煙霧和空氣污染等外源性氧化劑和肺內(nèi)源性產(chǎn)生活性氧（reactive oxygen species，ROS）導(dǎo)致COPD 患者肺內(nèi)氧化應(yīng)激增加。氧化應(yīng)激不僅促進(jìn)黏液高分泌、炎癥因子激活和血漿滲出，還可以導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙，引起蛋白酶-抗蛋白酶失衡［20］。

3.1 丙二醛（malondialdehyde，MDA）

MDA是一種反應(yīng)性雙醛，是多不飽和脂肪酸過(guò)氧化的產(chǎn)物，可以與蛋白質(zhì)、磷脂和核酸的游離氨基反應(yīng)，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)結(jié)構(gòu)改變以及炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)。MDA 是脂質(zhì)過(guò)氧化最常用的生物學(xué)標(biāo)志物之一，血漿MDA水平與誘導(dǎo)痰中類似生物學(xué)標(biāo)志物水平呈正相關(guān)［21］。一項(xiàng)meta分析顯示，與健康對(duì)照組相比，CODP 患者外周血中MDA 濃度明顯升高［22］。與穩(wěn)定期COPD 患者相比，急性加重期患者的血清MDA水平升高，這表明MDA可以作為COPD急性加重的標(biāo)志物。然而，吸煙會(huì)影響氣道中MDA 水平，且目前大部分研究只對(duì)患者進(jìn)行短期的隨訪，MDA水平的暫時(shí)變化可能不能實(shí)時(shí)反映患者的肺部狀況，因此，需要排除相關(guān)干擾去進(jìn)一步證實(shí)。

3.2 抗氧化酶

抗氧化酶如超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、過(guò)氧化氫酶（catalase，CAT）或谷胱甘肽（glutathione，GSH），可抵御肺部?jī)?nèi)源性多種ROS 和活性氮（reactive nitrogen species，RNS）的有害后果。在這些酶中，GSH被認(rèn)為是人體氣道分泌物的主要抗氧化劑，它在保持氣道上皮細(xì)胞完整性、抵御肺部損傷與炎癥等方面起到重要作用，GSH/GSSG 的比例可作為細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激的標(biāo)志。Beeh 等［23］的研究表明，中重度COPD 患者的痰中總GSH和氧化GSH均增加，并且氧化GSH水平與痰中性粒細(xì)胞呈正相關(guān)。而Zeng等［21］研究發(fā)現(xiàn)，與健康吸煙者和非吸煙者相比，穩(wěn)定期COPD 患者痰中的SOD、GSH 和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（glutathione peroxidase，GPX）水平較低，并且這些酶水平在急性加重期進(jìn)一步降低。更有Turgut 等［24］檢測(cè)了11 例COPD 加重期和10 例穩(wěn)定期誘導(dǎo)痰中的總GSH，發(fā)現(xiàn)加重期無(wú)明顯升高。因此，關(guān)于抗氧化標(biāo)志物的研究具有爭(zhēng)議，而且目前研究較少，在不同生物樣本中得到的結(jié)果并不一致，這可能與樣本量太小有關(guān)，需要開(kāi)展更多的研究來(lái)證實(shí)。

4 蛋白酶/抗蛋白酶失衡相關(guān)標(biāo)志物

蛋白酶可以消化彈性蛋白以及肺泡壁上的其他結(jié)構(gòu)，其活性增強(qiáng)可加速肺組織結(jié)構(gòu)破壞，加快肺泡及上皮細(xì)胞損傷的反復(fù)修復(fù)進(jìn)程，同時(shí)還可放大炎癥反應(yīng)，是導(dǎo)致肺氣腫的重要原因［25］?？沟鞍酌妇哂袑?duì)抗蛋白酶的作用，主要有α1-抗胰蛋白酶（α1-antitrypsin，AAT）、組織基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑（tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP）以及分泌性白細(xì)胞蛋白酶抑制劑（secretory leukocyte protease inhibitor，SLPI）。蛋白酶/抗蛋白酶失衡是造成COPD氣道重塑及氣流不可逆受限的重要原因。

4.1 基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）

MMP 是一組功能相同、結(jié)構(gòu)高度同源、依賴鋅離子的內(nèi)肽酶，它在形態(tài)發(fā)生、血管生成、組織重塑、胚胎發(fā)育、細(xì)胞生長(zhǎng)和死亡的調(diào)節(jié)以及傷口愈合等生理過(guò)程中起重要作用。ECM 降解是肺氣腫形成的重要環(huán)節(jié)，而MMP 通過(guò)降解ECM 和基底膜在CODP 的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。MMP 的活性主要受到TIMP 和α2-巨球蛋白的抑制，在轉(zhuǎn)錄水平上也受到ECM 組分的調(diào)控。MMP 作用底物廣泛，在COPD 患者的血液、痰液、支氣管肺泡灌洗液、肺活檢組織中的表達(dá)均增高，且檢測(cè)方便快捷，提示它可能作為COPD的生物學(xué)標(biāo)志物。MMP-9是肺泡組織的主要蛋白酶，由巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞產(chǎn)生，具有凝膠溶解、彈性溶解和膠原溶解活性，因此在眾多MMP中受到廣泛關(guān)注。血漿MMP-9濃度升高可以預(yù)測(cè)COPD 急性加重的風(fēng)險(xiǎn)，而且MMP-9 水平升高在當(dāng)前吸煙者中的發(fā)生頻率更高，與肺功能、吸煙史或存在合并癥無(wú)關(guān)［26］。Uysal 等［27］認(rèn)為，MMP-9 濃度和MMP-9/TIMP-1 比值是COPD 患者肺氣腫的最佳預(yù)測(cè)指標(biāo)，他們根據(jù)癥狀的嚴(yán)重程度和加重風(fēng)險(xiǎn)對(duì)COPD 患者進(jìn)行了分類，發(fā)現(xiàn)血漿中MMP-9水平升高與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)，且肺氣腫患者M(jìn)MP-9濃度最高。Gilowska等［28］的研究也證明了這點(diǎn)，他們認(rèn)為MMP-9、MMP-9/TIMP-1 可能與疾病相關(guān)的肺環(huán)境有關(guān)，但與MMP-9基因的遺傳特征無(wú)關(guān)。MMP-9 在COPD 發(fā)展中起重要作用，因此通過(guò)檢測(cè)MMP-9 水平可以估計(jì)損傷或疾病的嚴(yán)重程度，也可以初步預(yù)測(cè)治療的效果。

4.2 抗蛋白酶標(biāo)志物

抗蛋白酶可與活性MMP結(jié)合并使其失活，是金屬蛋白酶網(wǎng)絡(luò)的內(nèi)源拮抗劑。TIMP-1 是首次發(fā)現(xiàn)的天然膠原酶抑制劑，在TIMP 家族中活性最強(qiáng)，它在參與細(xì)胞生長(zhǎng)、細(xì)胞增殖與凋亡、血管生成、傷口愈合、纖維化等方面發(fā)揮重要作用。研究表明，MMP-9 和TIMP-1 比值的失衡可能參與COPD 的發(fā)病機(jī)制［29］。健康非吸煙者比COPD和健康吸煙者有更高的TIMP-1表達(dá)，且氣道高反應(yīng)的吸煙者呈現(xiàn)高水平的MMP-9/TIMP1，表明MMP-9/TIMP1可以作為一種新的識(shí)別易患COPD 的吸煙者的預(yù)測(cè)指標(biāo)［30］。MMP-9 和TIMP-1 的表達(dá)平衡隨COPD 的進(jìn)展而變化，兩者的聯(lián)合表達(dá)變化較單一的MMP 或TIMP 的變化意義更大。

5 表觀遺傳學(xué)相關(guān)標(biāo)志物

非編碼RNA（non-coding RNA，ncRNA）包括微小RNA（microRNA，miRNA）、環(huán)形RNA（circular RNA，circRNA）和長(zhǎng)鏈非編碼RNA（long non-coding RNA，lncRNA）等，其作為表觀遺傳學(xué)的關(guān)鍵調(diào)控因素，最近受到越來(lái)越多的關(guān)注。ncRNA通過(guò)多種表觀遺傳學(xué)機(jī)制參與轉(zhuǎn)錄及轉(zhuǎn)錄后調(diào)控，進(jìn)而調(diào)節(jié)與生物學(xué)過(guò)程（如炎癥、增殖、分化、凋亡等）相關(guān)的蛋白質(zhì)功能。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)ncRNA參與COPD的發(fā)生發(fā)展。與不吸煙人群相比，在患或不患有COPD 吸煙者的肺組織中，miR-145-5p 的表達(dá)降低，并通過(guò)靶向KLF5來(lái)調(diào)節(jié)p53介導(dǎo)的凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)以及TNF-α、IL-6 和IL-8 等促炎細(xì)胞因子的釋放，且miR-145 的表達(dá)水平與COPD 的嚴(yán)重程度相關(guān)［31］。另有研究報(bào)道，COPD 患者外周血中l(wèi)ncRNA NEAT1 上調(diào)，與miR-193a 呈負(fù)相關(guān)，與GOLD 分期和TNF-α、IL-1β、IL-6 和IL-17 的表達(dá)呈正相關(guān)［32］。NEAT1 誘導(dǎo)的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)和氧化應(yīng)激導(dǎo)致嚴(yán)重的肺損傷，這表明NEAT1 與COPD 嚴(yán)重程度和炎癥呈正相關(guān)，并具有預(yù)測(cè)疾病易感性和急性加重風(fēng)險(xiǎn)的潛力。大量研究證實(shí)了ncRNA 在COPD 肺組織中異常表達(dá)，且部分ncRNA 有特異性表達(dá)，這將有助于尋找COPD 相關(guān)的早期生物學(xué)標(biāo)志物和藥物治療靶點(diǎn)。然而，部分ncRNA在不同種屬間同源性不顯著，妨礙了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的進(jìn)行；豐度低、保守性差，導(dǎo)致有些lncRNA 難于被發(fā)現(xiàn)；另外，lncRNA靶點(diǎn)的多樣性，增加了分析的困難。這些問(wèn)題都需要進(jìn)一步研究克服。

6 其 他

生物學(xué)標(biāo)志物可以在臨床各種樣本中進(jìn)行評(píng)估，包括血液、尿液、支氣管肺活檢組織、支氣管肺泡灌洗液、誘導(dǎo)痰和呼出氣冷凝液等。以血液和痰為樣本的分子生物學(xué)標(biāo)志物具有實(shí)用性、非侵入性、易于采樣及處理等優(yōu)點(diǎn)；而支氣管肺泡灌洗液、支氣管肺活檢組織可以提供更直接的肺腔室參數(shù)，但采樣技術(shù)價(jià)格昂貴，具有侵入性，有一定的風(fēng)險(xiǎn)。呼出氣冷凝液中的標(biāo)志物因其無(wú)創(chuàng)且能直接反映氣道的生化狀態(tài)，目前也在不斷被研究。在COPD 患者呼出氣冷凝液中，過(guò)氧化氫和8-異前列腺素等氧化應(yīng)激標(biāo)志物的水平顯著增加［33］。但由于重復(fù)性差，蛋白質(zhì)含量低，目前仍然缺少可靠的呼出氣標(biāo)志物，其主要挑戰(zhàn)是呼吸采樣技術(shù)的異質(zhì)性、適當(dāng)?shù)膶?duì)照組選擇以及缺乏成熟和標(biāo)準(zhǔn)化的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析方法。

7 總結(jié)與展望

我們對(duì)文中COPD相關(guān)生物學(xué)標(biāo)志物作了總結(jié)（表1）。COPD是一種復(fù)雜的慢性氣道炎癥性疾病，它的發(fā)生、發(fā)展是一個(gè)多因素、多環(huán)節(jié)相互作用的結(jié)果，主要與炎癥信號(hào)通路的激活、免疫失衡、蛋白酶/抗蛋白酶失衡以及氧化/抗氧化失衡有關(guān)。這些因素相互關(guān)聯(lián)且由于分子靶向信號(hào)的重疊作用，很難通過(guò)單一的參數(shù)達(dá)到預(yù)期效果，多個(gè)生物學(xué)標(biāo)志物聯(lián)合可能比單個(gè)生物學(xué)標(biāo)志物發(fā)揮更大的作用。對(duì)COPD發(fā)病機(jī)制中生物學(xué)標(biāo)志物的研究有助于臨床篩查和診斷，監(jiān)測(cè)疾病活動(dòng)和進(jìn)展，并指導(dǎo)治療，值得我們進(jìn)一步探究。

表1 COPD相關(guān)生物學(xué)標(biāo)志物總結(jié)Table 1 Summary of biomarkers related to COPD