吳 昊，閆彤彤，朱宇琪，吳 倩

南京醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院衛(wèi)生檢驗(yàn)與檢疫學(xué)系，江蘇 南京 211166

1 概述

多環(huán)芳烴（polycyclic aromatic hydrocarbon，PAH）是一類廣泛存在于自然環(huán)境中的持久性有機(jī)污染物，由兩個(gè)或多個(gè)構(gòu)型和排列不同的苯環(huán)組成［1］。其主要來源是化石、生物燃料等有機(jī)化合物的熱解或不完全燃燒［2］。PAH 可通過消化道、呼吸道和皮膚進(jìn)入人體。大多數(shù)PAH具有致畸、致癌和致突變作用。國際癌癥研究機(jī)構(gòu)報(bào)告：苯并［a］芘（benzo［a］pyrene，BaP）為Ⅰ類致癌物。隨著苯環(huán)數(shù)量的增加，PAH 的化學(xué)性質(zhì)越來越穩(wěn)定，其潛在的致癌性也隨之增加。目前關(guān)于PAH 的致病機(jī)制包括：①代謝形成加合物損傷DNA/蛋白質(zhì)等大分子物質(zhì)。PAH 被細(xì)胞色素P4501A1（cytochrome P4501A1，CYP1A1）代謝成二醇環(huán)氧化物或鄰醌等物質(zhì)，并與DNA 或蛋白質(zhì)結(jié)合，由此產(chǎn)生的細(xì)胞損傷可導(dǎo)致突變、發(fā)育畸形和腫瘤；②PAH 及其代謝物會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）的升高，直接作用于DNA，造成DNA的氧化損傷。若損傷達(dá)到一定水平會(huì)使基因組不穩(wěn)定性增高，引起腫瘤的發(fā)生［3］。

流行病學(xué)研究表明，吸入PAH會(huì)增加人類肺癌的患病率［4］。PAH也可能是哮喘發(fā)生的潛在危險(xiǎn)因素［5］。哮喘是最常見的兒童慢性呼吸道疾病，經(jīng)胎盤暴露于來自交通相關(guān)空氣污染物的PAH 可能是出生隊(duì)列中哮喘相關(guān)癥狀早期發(fā)展的危險(xiǎn)因素之一［6］。室內(nèi)煙草煙霧中的PAH已被證明與兒童哮喘發(fā)病率之間存在相關(guān)關(guān)系［7］。Wang 等［8］對小鼠卵清蛋白哮喘模型聯(lián)合暴露BaP，加劇哮喘小鼠模型的氣道高反應(yīng)性和肺部炎癥。BaP 會(huì)誘導(dǎo)白介素（interleukin，IL）-25等炎癥因子的表達(dá)增加，并促進(jìn)氣道上皮ROS的產(chǎn)生，加重哮喘。

PAH 還會(huì)引起機(jī)體代謝異常。在對軍事相關(guān)人員血清中的BaP 與代謝物進(jìn)行相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，PAH相關(guān)代謝物富集在脂質(zhì)代謝中，在高BaP暴露組中，亞油酸顯著降低。同時(shí)，在神經(jīng)酰胺脂質(zhì)形成和游離膽固醇中起關(guān)鍵作用的二氫神經(jīng)鞘氨醇和神經(jīng)鞘氨醇也顯著降低［9］。Zhang 等［10］對大鼠氣管滴注BaP 發(fā)現(xiàn)，BaP 可通過磷脂酶A2介導(dǎo)脂質(zhì)代謝改變來加重肺損傷。在體外使用BaP刺激支氣管上皮細(xì)胞（human bronchial epithelial cell，HBE）可抑制線粒體中乳酸和檸檬酸的產(chǎn)生，引起能量代謝重構(gòu)［11］。除了BaP，菲（phenanthrene，PHE）也可以顯著影響支鏈氨基酸（branched chain amino acid，BCAA）的生物合成，包括纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸，從而影響蛋白質(zhì)的合成與細(xì)胞發(fā)育［12］。

近年來，隨著組學(xué)技術(shù)的發(fā)展，特別是高通量代謝組學(xué)技術(shù)可提供組學(xué)技術(shù)中最具“功能性”的信息［13］。通過分析生物樣品中的小分子（＜1 kDa）來揭示環(huán)境暴露對生物系統(tǒng)影響的代謝特征［14］。代謝組學(xué)揭示了這些特征并有助于闡明環(huán)境污染物的毒理機(jī)制和疾病病因?qū)W背后的機(jī)制，最終可以為暴露于污染物的人群的后續(xù)監(jiān)測提供信息［15］。

2 基于一碳代謝分析PAH相關(guān)哮喘的機(jī)制

2.1 一碳代謝

一碳代謝由葉酸循環(huán)和甲硫氨酸循環(huán)組成，參與激活和轉(zhuǎn)移一碳單元并支持多種生理過程，包括生物合成（嘌呤和胸腺嘧啶）、氨基酸穩(wěn)態(tài)（甘氨酸、絲氨酸和蛋氨酸）、表觀遺傳維持和氧化還原防御［16］。四氫葉酸（tetrahydrofolate，THF）是葉酸的生物活性形式［17］，它接受衍生自氨基酸（如絲氨酸和甘氨酸）的一碳單元，生成甲基四氫葉酸（methyltetrahydrofolate，MTHF），并將一碳單元提供給嘌呤代謝、蛋氨酸循環(huán)和胸腺嘧啶合成［18］。5，10-MTHF被甲基轉(zhuǎn)移酶脫甲基后生成THF 繼續(xù)參與葉酸循環(huán)。S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosyl-methionine，SAM）是一種通用的甲基供體，是將腺嘌呤核苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）中的腺苷轉(zhuǎn)移到甲硫氨酸中產(chǎn)生的。在其甲基轉(zhuǎn)移到受體如DNA后，SAM 變成S-腺苷同型半胱氨酸（S-adenosyl homocysteine，SAH），然后轉(zhuǎn)化為同型半胱氨酸，完成甲硫氨酸循環(huán)。

在給予蛋白木瓜酶建立的小鼠哮喘模型中抑制信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）線粒體易位并阻斷甲硫氨酸循環(huán)可顯著抑制Ⅱ型天然淋巴細(xì)胞（innate lymphoid cell 2，ILC2）過敏反應(yīng)并改善過敏性肺部炎癥［19］。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，限制甲硫氨酸會(huì)影響T 細(xì)胞的增殖和分化。而急性甲硫氨酸限制飲食會(huì)降低CD4+T 細(xì)胞中SAM 生成，這同時(shí)降低了致病性輔助性T 細(xì)胞17（T helper cell 17，Th17）細(xì)胞的增殖和功能［20］。另有人群研究結(jié)果顯示，熒蒽（fluoranthene，F(xiàn)LA）的內(nèi)暴露水平與哮喘兒童血清中的一碳代謝物呈顯著負(fù)相關(guān)，中介分析顯示：作為甲基單位主要供體的SAM、SAH 和絲氨酸在FLA與兒童哮喘之間起中介作用［21］。除甲硫氨酸外，膳食葉酸攝入量與哮喘的發(fā)病率之間存在顯著負(fù)相關(guān)［22］。以上證據(jù)顯示一碳代謝與哮喘相關(guān)，但是并未探究其代謝機(jī)制。由于一碳代謝為DNA/組蛋白甲基化提供甲基供體，所以我們將從表觀遺傳的途徑具體分析闡述PAH誘發(fā)哮喘的分子機(jī)制。

2.2 DNA甲基化與組蛋白甲基化

甲硫氨酸循環(huán)中SAM 被絲氨酸羥甲基轉(zhuǎn)移酶（serine hydroxymethyl transferase，SHMT）酶脫下的甲基直接參與生物反應(yīng)［23］。DNA 甲基化利用DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶（DNA methyltransferase，DNMT）把SAM 脫去的甲基轉(zhuǎn)移到胞嘧啶殘基的第5 個(gè)碳上，形成5-甲基胞嘧啶（5-mC）控制基因的表達(dá)。DNA甲基化對基因的修飾通過編寫、讀取和擦除維持其動(dòng)態(tài)平衡，其通常發(fā)生在CpG 位點(diǎn)，即鳥嘌呤之前的胞嘧啶殘基。基因啟動(dòng)子區(qū)的DNA 甲基化往往會(huì)降低基因的表達(dá)。與基因啟動(dòng)子區(qū)域相反，基因中DNA 甲基化常與DNA 轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)有關(guān)。如在人腫瘤細(xì)胞系中，抑癌基因p16INK4a、p15INK4b、p14ARF 和p73 等啟動(dòng)子區(qū)CpG 島的高甲基化會(huì)抑制其表達(dá)。組蛋白修飾也可調(diào)控基因表達(dá)。組蛋白甲基化是一種常見的組蛋白標(biāo)記，通過在賴氨酸或精氨酸殘基上添加甲基而發(fā)生［24］。一般來說，H3K4、H3K36 和H3K79 被認(rèn)為是占據(jù)染色質(zhì)中活躍轉(zhuǎn)錄基因區(qū)域的活性標(biāo)記。H3K9、H3K27 和H4K20 被稱為抑制標(biāo)記，通常與沉默的基因表達(dá)相關(guān)［25］。組蛋白H3K4在增強(qiáng)子區(qū)域和啟動(dòng)子區(qū)域高度富集，它的甲基化調(diào)節(jié)在轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)子區(qū)中發(fā)揮作用，有助于促進(jìn)RNA 聚合酶Ⅱ的募集［26］。一項(xiàng)對哮喘兒童表觀遺傳模式的分析發(fā)現(xiàn)，哮喘兒童的LINE-1甲基化水平顯著升高，這表明全基因組甲基化水平上升。PAH 中FLA 的內(nèi)暴露水平與LINE-1的甲基化呈正相關(guān)。另一方面，研究表明基因特異性高甲基化與多環(huán)芳烴暴露之間存在正相關(guān)。例如，亞硫酸氫鹽測序法（bisulfite sequencing PCR，BSP）發(fā)現(xiàn)多環(huán)芳烴暴露的工人外周血淋巴細(xì)胞中抑癌基因p16INK4α的CpG位點(diǎn)特異性高甲基化［27］。

2.3 PAH通過一碳代謝介導(dǎo)表觀遺傳誘發(fā)哮喘

已有研究表明環(huán)境刺激能改變DNA 甲基化模式，包括全基因組和特異性DNA甲基化。一項(xiàng)在紐約市的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)孕期暴露PAH 會(huì)導(dǎo)致新生兒臍帶血中白細(xì)胞全基因組低甲基化［28］。另有針對新生兒臍帶血中的PAH-DNA加合物與LINE-1甲基化水平的研究發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)前暴露PAH與全基因組低甲基化相關(guān)［29］。煙草煙霧中的PAH 也被證明可以降低啟動(dòng)子區(qū)CpG 位點(diǎn)的甲基化水平，促進(jìn)RUNX3、IL6R 等基因的表達(dá)，增加罹患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)［30］。同時(shí)，這些基因與炎癥疾病相關(guān)，例如，在過敏性哮喘患者氣道中IL-6R水平升高。相關(guān)的研究顯示環(huán)境PAH 的暴露會(huì)引起哮喘和過敏性鼻炎患者Treg 細(xì)胞中FOXP3 啟動(dòng)子區(qū)高甲基化，并降低FOXP3 的表達(dá)［31］。無論全基因組還是特異性DNA都顯示出與PAH 相關(guān)的甲基化模式改變。這些人群研究表明PAH作為環(huán)境因素的潛在作用，可以通過改變特異性位點(diǎn)的表觀遺傳來調(diào)控基因表達(dá)。Seumois 等［32］對哮喘患者與對照組人群的初始T 細(xì)胞、CD4+T 細(xì)胞、輔助性T 細(xì)胞1（T helper cell 1，Th1）和輔助性T 細(xì) 胞2（T helper cell 2，Th2）中H3K4me2的全基因組分布分析發(fā)現(xiàn)，H3K4me2富集的增強(qiáng)子區(qū)與細(xì)胞類型相關(guān)。這個(gè)結(jié)果表明參與T細(xì)胞分化的DNA 與H3K4me2結(jié)合存在哮喘特異性差異。PAH暴露動(dòng)物模型的肺組織中，通過染色質(zhì)免疫沉淀實(shí)驗(yàn)檢測發(fā)現(xiàn)結(jié)合在IL-17A 啟動(dòng)子區(qū)域的組蛋白H3K4me3富集增加，并調(diào)控了IL-17A的表達(dá)［21］。根據(jù)上述的研究，我們提出PAH—一碳代謝—表觀遺傳—炎癥因子的調(diào)控軸，從代謝角度解讀了PAH影響兒童哮喘發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制。

3 基于色氨酸代謝解析PAH相關(guān)炎癥的機(jī)制

3.1 色氨酸代謝與炎癥

色氨酸（tryptophan，Trp）是一種必需的芳香族氨基酸，是許多微生物代謝物和宿主代謝物的生物合成前體。色氨酸在腸道免疫功能和腸道菌群的平衡中起著至關(guān)重要的作用。色氨酸代謝遵循三個(gè)主要途徑：①腸道微生物群將色氨酸直接轉(zhuǎn)化為吲哚代謝物，可激活芳香受體（aryl hydrocarbon receptor，AHR）［33］；②免疫細(xì)胞和上皮細(xì)胞中通過吲哚胺2，3-雙加氧酶（indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO）代謝的犬尿氨酸途徑［34］；③通過色氨酸羥化酶1（recombinant tryptophan hydroxylase 1，TPH1）在腸嗜鉻細(xì)胞中代謝產(chǎn)生5-羥色胺的途徑［35］。

臨床研究表明，色氨酸代謝與炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）相關(guān)。人群隊(duì)列研究結(jié)果表明，IBD 患者血清中色氨酸水平降低［36］。此外，克羅恩?。–rohn’s disease，CD）患者血清中色氨酸含量遠(yuǎn)低于正常人群［36］，并且其患者的糞便中色氨酸含量升高［37］。動(dòng)物模型研究顯示，低色氨酸飲食也增加了小鼠對葡聚糖硫酸鈉引起的炎癥的易感性［38］。除腸道炎癥外，哮喘等炎癥性呼吸道疾病也與色氨酸代謝異常相關(guān)。其中同時(shí)存在多種食物過敏的哮喘患者犬尿氨酸、喹啉酸、血清素比單一食物過敏患者顯著降低［39］；Ciprandi 等［40］報(bào)道過敏性鼻炎患者的血清中色氨酸和犬尿氨酸水平高于對照組；同樣，Kositz 等［41］報(bào)告稱，過敏患者血清中的色氨酸水平高于健康獻(xiàn)血者，并表明較高的色氨酸水平可能是由于特異性中IDO-1 活性較低。以上研究表明，色氨酸代謝譜的改變可以增加機(jī)體的易感性或直接誘發(fā)炎癥。

3.2 色氨酸代謝物可作為環(huán)境污染物暴露標(biāo)志物

色氨酸代謝物除了與機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)相關(guān)，還能作為環(huán)境污染物的暴露標(biāo)志物，包括色氨酸、吲哚、犬尿酸、犬尿氨酸、黃尿酸、5-甲氧基色氨酸和硫酸吲哚酚［42］。高鎘暴露地區(qū)的人群研究顯示鎘的暴露會(huì)引起色氨酸代謝異常。隨著女性居民鎘暴露程度加重，色氨酸水平上調(diào)；乙酰血清素隨其暴露程度的上升而下降。在評估女性孕期空氣污染與代謝標(biāo)志物相關(guān)的研究中發(fā)現(xiàn)，與空氣污染和輔助生殖后活產(chǎn)概率顯著相關(guān)的代謝特征中，色氨酸代謝是重要的暴露標(biāo)志物，孕期女性血清中的N-甲基色胺隨著NOx 的暴露而升高［43］。代謝組學(xué)分析環(huán)境中的污染物與代謝標(biāo)志物的相關(guān)關(guān)系，發(fā)現(xiàn)圍產(chǎn)期女性暴露在環(huán)境中的雙酚A（bisphenol A，BPA）后，會(huì)誘發(fā)母體色氨酸代謝的改變并影響子代的膽汁酸代謝。動(dòng)物暴露實(shí)驗(yàn)顯示孕期小鼠暴露BPA會(huì)增加糞便中的色氨酸含量，子代小鼠中呈現(xiàn)相同趨勢［44］。

另一項(xiàng)小樣本病例對照研究發(fā)現(xiàn)哮喘兒童血清中的關(guān)鍵代謝物如色氨酸、色胺、吲哚丙烯酸、吲哚乙酸和吲哚顯著升高；吲哚-3-甲醛和吲哚乙醛顯著降低［21］。差異色氨酸代謝產(chǎn)物主要富集于微生物—吲哚通路，色氨酸代謝中的AHR配體主要來自此通路，提示哮喘患兒吲哚-AHR 通路激活。該研究進(jìn)一步對兒童血清中PAH 與色氨酸代謝物進(jìn)行相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)芘（pyrene，Pyr）與血清素呈正相關(guān)；BaP 與吲哚乙酸呈正相關(guān)；屈（chrysene，Chr）與吲哚丙烯酸和色氨酸呈正相關(guān)。PAH 暴露的動(dòng)物模型研究顯示，模型動(dòng)物的代謝圖譜發(fā)生了改變。差異代謝物主要富集在色氨酸代謝通路上，如吲哚乙酸、硫酸吲哚基、犬尿氨酸、吲哚乳酸、5-羥基吲哚乙酸、吲哚-3-羧酸和吲哚-乙醛，其中大部分為AHR配體。PAH 暴露小鼠的尿液色氨酸靶向代謝分析顯示喹啉酸、5-羥基-吲哚乙酸和吲哚-3-甲醛都出現(xiàn)變化。該結(jié)果顯示PAH 的暴露會(huì)干擾色氨酸代謝譜，并可能通過AHR 通路誘發(fā)炎癥，最終可能誘發(fā)哮喘。

3.3 AHR與炎癥

AHR 是一種由配體激活的轉(zhuǎn)錄因子，它被認(rèn)為是免疫和炎癥反應(yīng)等宿主-環(huán)境相互作用的重要調(diào)節(jié)因子。外源性配體如四氯二苯-p-二惡英（tetrachlorodibenzo-p-dioxin，TCDD）［45］和PAH 等刺激AHR 與芳基烴受體核轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator，ARNT）結(jié)合后，誘導(dǎo)參與TCDD 和PAH 代謝清除的CYP 酶的合成，這些酶參與外源化合物的代謝和ROS 的生成［45］。柴油機(jī)排氣微粒（diesel exhaust particles，DEP）的主要成分BaP能誘導(dǎo)氣道高反應(yīng)性，嗜酸性粒細(xì)胞浸潤。BaP單獨(dú)暴露時(shí)加劇了室內(nèi)塵螨（house dust mite，HDM）對AHR的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。

內(nèi)源性AHR 配體可以大致分為內(nèi)源性代謝物（包括犬尿氨酸、犬尿酸、黃尿酸和肉桂酸）和腸道菌群代謝物（包括吲哚、吲哚丙酸、吲哚乙酸、糞臭素和色胺），其都可以作為AHR 的配體，與AHR 結(jié)合調(diào)節(jié)免疫穩(wěn)態(tài)［46］。這些配體可以與AHR 結(jié)合并介導(dǎo)Treg 和Th17 的分化并影響IL-22 和IL-17A 表達(dá)，這些炎癥因子在調(diào)節(jié)機(jī)體免疫及炎癥反應(yīng)和維持腸道菌群結(jié)構(gòu)平衡中發(fā)揮著重要的作用。

3.4 PAH通過色氨酸-AHR通路介導(dǎo)肺部炎癥

PAH 暴露可導(dǎo)致差異代謝物富集在色氨酸代謝通路，如吲哚乙酸、犬尿氨酸、5-羥基吲哚乙酸和吲哚乙醛，而這些色氨酸代謝物均可作為AHR配體影響炎癥反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)PAH 暴露小鼠肺組織中Ahr表達(dá)上調(diào)，其靶基因Cyp1a1表達(dá)也上調(diào)。在腸道組織中，Ahr和Il-17a基因也均表達(dá)上調(diào)［21］。已知IL-17A 幾乎不在肺部表達(dá)，其主要在成熟的空回腸和結(jié)直腸組織中表達(dá)。PAH 暴露小鼠血清中的IL-17A 也有上升趨勢。這一分析表明PAH 的暴露會(huì)誘導(dǎo)Ahr表達(dá)上調(diào)，誘導(dǎo)T 細(xì)胞分化并產(chǎn)生IL-17A［47］，通過腸肺軸影響遠(yuǎn)端肺部炎癥。

色氨酸代謝物，如吲哚乙酸和吲哚乙醛可以由梭菌屬和乳桿菌屬代謝生成。PAH 暴露引起小鼠的腸道菌群如乳桿菌屬中的Lactobacillus murinus、阿克曼氏菌屬中的Akkermansia muciniphila和梭菌屬中的ClostridiaUCG-014 豐度增加。乳桿菌豐度的增加提高了吲哚乙酸和吲哚乙醛的水平，這兩種色氨酸代謝物影響腸上皮細(xì)胞的通透性和宿主免疫［48］。Akkermansia可增加色氨酸代謝途徑中AHR配體的吲哚乙酸和吲哚丙烯酸水平［49］。因此我們推測PAH可能改變宿主的色氨酸代謝模式，而色氨酸代謝中受腸道菌群調(diào)控的吲哚代謝通路中的代謝物可作為配體激活A(yù)HR及其下游基因的表達(dá)，從而影響IL-17A的表達(dá)水平并誘發(fā)炎癥反應(yīng)，

3.5 PAH通過腸-肺軸影響免疫反應(yīng)誘發(fā)肺部炎癥

腸道菌群平衡對于肺部健康至關(guān)重要，腸與肺部之間通過腸-肺軸相互影響。腸道菌群對免疫的影響不僅局限在胃腸道，腸道固有層誘導(dǎo)的T 細(xì)胞和B細(xì)胞可以進(jìn)入淋巴循環(huán)系統(tǒng)，遷移到支氣管上皮和淋巴組織產(chǎn)生免疫反應(yīng)。如腸道中雙歧桿菌屬細(xì)菌的減少和梭菌屬細(xì)菌的增加與生命早期哮喘有關(guān)［50］。在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲益生菌干預(yù)試驗(yàn)中，補(bǔ)充乳桿菌可能通過促進(jìn)Th1 中干擾素-γ（interferon-γ，IFN-γ）和腸道中分泌型免疫球蛋白A（secretory immunoglobulin A，sIgA）的表達(dá)，降低上呼吸道感染的發(fā)生率［51］。然而，肺部疾病的出現(xiàn)與腸道菌群改變之間的因果關(guān)系在很大程度上仍未得到探索。近年來，人們特別關(guān)注腸道菌群在哮喘發(fā)病機(jī)制中的作用，Dumas等［52］總結(jié)了腸道菌群在腸-肺軸中可能通過其衍生的代謝產(chǎn)物［如短鏈脂肪酸（short-chain fatty acid，SCFA）］，或者通過暴露其結(jié)構(gòu)配體（如脂多糖或肽聚糖）來改變宿主肺、腸端炎癥因子或趨化因子的表達(dá)。PAH 暴露小鼠糞便中丁酸含量顯著降低［21］。丁酸鹽是結(jié)腸上皮細(xì)胞的主要能量來源，有助于維持上皮腸道屏障并具有免疫調(diào)節(jié)和抗炎特性［53］。有研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群中擬桿菌屬與丁酸鹽及丁酸鹽代謝相關(guān)，該功能可能與兒童哮喘保護(hù)作用相關(guān)［54］?？偟膩碚f，腸道菌群能通過代謝產(chǎn)生SCFA改變宿主炎癥狀態(tài)，即較高的SCFA水平可以減少身體各個(gè)部位的炎癥，包括氣道黏膜。同時(shí)，PAH 誘發(fā)腸道菌群的改變，并進(jìn)一步改變了宿主的色氨酸代謝，激活A(yù)HR，刺激回結(jié)腸分泌炎癥因子IL-17A，并借助腸-肺軸通過血液到達(dá)其他器官，在肺等器官中發(fā)揮促炎功能［55］?；谏鲜鲅芯?，本文推測PAH可能通過腸-肺軸加重肺部炎癥，并誘發(fā)哮喘。

4 問題與展望

本文分別綜述了PAH 通過一碳代謝和色氨酸代謝兩條代謝途徑誘發(fā)肺部炎癥的機(jī)制，即一碳代謝—表觀遺傳—IL-17A 軸和色氨酸代謝—AHR—IL-17A 軸，為解析PAH 暴露對兒童哮喘的影響，探究兒童哮喘發(fā)生發(fā)展的機(jī)制，制定PAH暴露對兒童哮喘影響的預(yù)防政策提供依據(jù)。另外，已知腸道菌群參與宿主代謝，如色氨酸代謝和短鏈脂肪酸代謝，并可通過腸-肺軸影響肺部健康。但本文未綜述PAH 對腸道菌群的影響，以及改變宿主/菌群代謝后通過腸-肺軸干擾宿主免疫狀態(tài)的機(jī)制。未來我們也將深入研究總結(jié)乳桿菌等益生菌對宿主代謝途徑的影響及其誘發(fā)呼吸道炎癥的具體機(jī)制。