張琴芬，朱秀琳，蔡云朗*

1東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院婦產(chǎn)科，江蘇 南京 210009；2東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210009

Peutz-Jeghers 綜合征（Peutz-Jeghers syndrome,PJS）是一種罕見的常染色體顯性遺傳疾病，以多發(fā)性胃腸道錯構(gòu)瘤型息肉和黏膜皮膚黑素細(xì)胞斑為特征［1］。絕大多數(shù)PJS病例中發(fā)現(xiàn)絲氨酸/蘇氨酸激酶11（STK11/LKB1）種系突變（66%～94%）。因此，STK11/LKB1 基因突變被確定為PJS 的遺傳異常。PJS 患者發(fā)生胃腸道和腸外器官各種良性和惡性腫瘤的風(fēng)險增加。多種女性生殖系統(tǒng)疾病與PJS相關(guān)，包括卵巢環(huán)狀小管性索腫瘤、宮頸微小偏離型腺癌等，但宮頸腺癌合并小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌很少被報道，東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院診治1 例Peutz-Jeghers 綜合征合并宮頸腺癌及小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者，現(xiàn)結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)報道如下。

1 病例資料

患者33歲，女，G1P1，因“腹脹1個月”于2020年11 月30 日入院?；颊? 個月前開始出現(xiàn)下腹墜脹不適并呈進(jìn)行性加重。外院B 超提示：腹腔大量積液，右側(cè)附件區(qū)實性包塊。入院查體：手足腹側(cè)見多量黑斑，腹部膨隆如孕8個月，移動性濁音（+），宮頸膨隆，前唇菜花樣腫物4 cm，宮旁無明顯增厚，右側(cè)附件區(qū)觸及實性腫塊8 cm，活動差。既往史：患者15 歲時開始出現(xiàn)指尖、唇部、足部等多處多種黑色斑點（圖1）。16 歲時患者有腸息肉內(nèi)窺鏡手術(shù)史。自訴腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)小腸多發(fā)性息肉，結(jié)腸伴黏膜色素沉著。家族史：患者11歲女兒的嘴唇和手指也有相似的黑斑，且幼時因小腸息肉出現(xiàn)腸套疊，并行手術(shù)治療?；颊吒赣H因腸癌死亡。

圖1 患者手指和腳處黑斑

入院后行盆腹腔MRI 提示宮頸腫物4 cm×5 cm，右側(cè)附件區(qū)實性腫塊8 cm×5 cm，與子宮粘連，合并有大量腹水，盆腹腔腹膜增厚（圖2）。腫瘤標(biāo)志物SCC、CA-125、CA19-9、CEA、NSE均在正常范圍內(nèi)。入院后行宮頸活檢顯示為宮頸HPV 相關(guān)型普通型亞型。行腹腔穿刺，抽出膠凍狀黏液，多次脫落細(xì)胞學(xué)檢查未見癌細(xì)胞。

圖2 患者盆腹腔MRI圖像

入院診斷宮頸腺癌明確，但不能明確原發(fā)或繼發(fā)，于2020 年9 月13 日在本院行剖腹探查術(shù)，術(shù)中見盆腹腔膠凍狀黏液1 000 mL，大網(wǎng)膜表面散在腫瘤結(jié)節(jié)，肝臟、胃未見異常，右側(cè)膈肌布滿粟粒狀結(jié)節(jié)，脾臟增大未及腫瘤，小腸表面布滿粟粒狀結(jié)節(jié)，乙狀結(jié)腸中下段及直腸上段與子宮、腫瘤及左側(cè)宮旁、左側(cè)髂血管包裹成團(tuán)，右側(cè)卵巢失去正常形態(tài)，見一10 cm大小爛肉樣腫瘤，宮頸增粗質(zhì)硬，右側(cè)盆腔淋巴區(qū)可觸及腫大淋巴結(jié)，腹壁腹膜布滿粟粒樣結(jié)節(jié)，腹膜明顯增厚。術(shù)中先行右側(cè)附件切除，送快速病理提示黏液性上皮源性腫瘤，至少為低度惡性。行廣泛全子宮+雙側(cè)附件切除+盆腔淋巴結(jié)切除+部分直腸乙狀結(jié)腸切除+大網(wǎng)膜切除。

術(shù)后病理提示：宮頸腺癌，HPV 相關(guān)型，局灶見小細(xì)胞癌成份（比例＜1%）；高-中分化，浸潤宮頸壁全層，侵犯子宮下段、右側(cè)卵巢、腸管漿膜面及大網(wǎng)膜；脈管陽性；神經(jīng)周圍侵犯陽性；腸管周圍淋巴結(jié)4/14 枚見癌轉(zhuǎn)移；右側(cè)盆腔淋巴結(jié)1/9 枚見癌轉(zhuǎn)移。免疫組化結(jié)果示小細(xì)胞癌標(biāo)志物表達(dá)：CD56（+），CgA（+），Syn（+），CDX2（+），Ki-67（約90%+），P16（3+），Pan CK（弱+）。特殊染色結(jié)果：AB/PAS（+/+）（圖3）。

圖3 腫瘤病理學(xué)圖片

根據(jù)病理診斷為宮頸腺癌合并神經(jīng)內(nèi)分泌小細(xì)胞癌ⅣB 期。術(shù)后給予紫杉醇+奈達(dá)鉑方案2 個療程的化療。第2 次化療后出現(xiàn)輕微陰道出血癥狀，行陰道檢查發(fā)現(xiàn)陰道殘端有腫物?；顧z病理結(jié)果提示高級別小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NECC）。盆腹腔MRI 提示盆腔內(nèi)實性腫塊、多發(fā)性肝轉(zhuǎn)移及多發(fā)性骨轉(zhuǎn)移（圖4）?？紤]腫瘤進(jìn)展伴全身轉(zhuǎn)移，婦科聯(lián)合腫瘤內(nèi)科、肝膽外科、骨科行多學(xué)科會診，會診意見：根據(jù)宮頸癌美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)治療指南，宮頸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移不適合局部治療者，以全身系統(tǒng)性治療或支持治療為主，同時由于復(fù)發(fā)以NECC 為主，而且免疫靶向治療推薦為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移子宮頸癌的一線治療方案，因此調(diào)整全身治療方案為順鉑75 mg d1+依托泊苷100 mg d1～d3+duvalizumab d1（EP+PDL-1），每21 d 進(jìn)行1 次。同時，通過高通量測序檢測外周血和腫瘤組織，發(fā)現(xiàn)STK11/LKB1基因第7外顯子中存在可變剪切突變（C.863-2A＞C），基因型：雜合突變型，致病風(fēng)險：可能致病?；颊咴贓P+PDL-1 治療3 個周期期間，病情迅速加重，治療第2周期出現(xiàn)脊髓轉(zhuǎn)移從而發(fā)生下肢癱瘓合并大小便失禁，同時肝轉(zhuǎn)移病灶持續(xù)增長，第3 周期結(jié)束后患者發(fā)生肝昏迷，1 周后死亡?？傮w生存期6.5個月。

圖4 肝臟多發(fā)性轉(zhuǎn)移灶MRI圖像

2 討論

PJS 是一種罕見疾病，這是一種常染色體顯性遺傳病，其特征是皮膚和口腔出現(xiàn)色素斑，伴胃腸道良性息肉生長，其病理表現(xiàn)為良性胃腸道錯構(gòu)瘤。此外，一些惡性腫瘤是由PJS引起的，在這些腫瘤中，大多數(shù)來自胃腸道、胰腺、乳腺、肺和女性生殖系統(tǒng)。PJS的臨床表型多樣，患者病情不一致，導(dǎo)致該疾病的鑒別困難。皮膚和黏膜色素沉著多為輕度表現(xiàn)，較嚴(yán)重的表現(xiàn)為消化道息肉長大或惡性腫瘤發(fā)生引起的反復(fù)腸套疊［2-4］。在臨床上，如果滿足以下兩項或以上的標(biāo)準(zhǔn)，就可以診斷為PJS：①存在3 個或以上的典型錯構(gòu)瘤息肉；②皮膚黏膜色素沉著明顯；③PJS家族史陽性［3］。

PJS 患者經(jīng)常存在STK11/LKB1 基因的突變。人類STK11/LKB1 基因位于19p13.3 號染色體上。STK11/LKB1 基因由9 個編碼外顯子和1 個非編碼外顯子組成，功能是編碼含有433 個氨基酸的STK11蛋白激酶，它由3個功能域組成：N端結(jié)構(gòu)域、激酶催化結(jié)構(gòu)域和C端調(diào)控結(jié)構(gòu)域［5］。STK11/LKB1基因的生理功能比較復(fù)雜，參與調(diào)控細(xì)胞極性、能量代謝、細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡等［6］。這些功能主要通過AMPK 信號系統(tǒng)、Wnt 信號系統(tǒng)、P53 通路、L-11-JAK/STAT3通路、TGF-β/Smad通路等實現(xiàn)。STK11/LKB1 基因突變能夠改變編碼氨基酸的類型和數(shù)量，導(dǎo)致STK11/LKB1基因轉(zhuǎn)錄和翻譯異常，引起參與細(xì)胞生物學(xué)功能的STK11蛋白失活或缺失，從而發(fā)生相關(guān)疾病。

有研究表明STK11/LKB1 基因的突變狀態(tài)與PJS 的臨床表型嚴(yán)重程度有關(guān)，但PJS 基因型-表型共識尚未建立［7］?？偟膩碚f，PJS 中STK11/LKB1 基因突變的患者比無基因突變的患者初次發(fā)病更年輕。Huang 等［8］研究發(fā)現(xiàn)，攜帶STK11/LKB1 基因無義突變和框移突變的PJS出現(xiàn)胃腸道癥狀和手術(shù)風(fēng)險的累積風(fēng)險較高，而攜帶錯義突變的PJS 出現(xiàn)的臨床癥狀相對較輕。但目前尚無證據(jù)表明STK11/LKB1 基因的突變模式與不同的腫瘤易感性有關(guān)，可變剪切突變是否與PJS癥狀的嚴(yán)重程度和腫瘤易感性有關(guān)也不明確。

目前對PJS相關(guān)腫瘤早期檢測的潛在生物標(biāo)志物的研究較少，其對于一些腫瘤生物標(biāo)志物如CEA、CA-125、HE4，檢測方法缺乏敏感性和特異性。PJS的治療主要側(cè)重于消化道息肉及其并發(fā)癥的對癥治療以及并發(fā)腫瘤的預(yù)防，而不是PJS 的病因治療。早期發(fā)現(xiàn)和治療是提高PJS生存率的主要途徑。隨著免疫治療的快速發(fā)展，免疫檢查點抑制劑、血管內(nèi)皮生長因子抑制劑（VEGF inhibitor）和免疫細(xì)胞過繼治療是否有助于PJS的治療還需要大量的臨床數(shù)據(jù)驗證。

一些潛在的治療策略可能對臨床治療起到指導(dǎo)意義，其原理是阻斷STK11/LKB1 所涉及的信號通路。二甲雙胍可誘導(dǎo)腫瘤代謝應(yīng)激，mTORC1 是STK11/LKB1 參與細(xì)胞生長和存活的關(guān)鍵分子。有報道稱，phenformin 和sapanisertib（一種選定的mTOR 抑制劑）聯(lián)合使用，能夠抑制KRAS/STK11突變的人類細(xì)胞系和小鼠非小細(xì)胞肺癌模型的生長［9］。此外，有文章報道了在1例SKT11/LKB1突變的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，使用mTOR 抑制劑依維莫司后腫瘤幾乎完全緩解［10］。囊霉素和短纖維蛋白原A是誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的藥物，在LKB1/AMPK活性不足的癌癥中可形成合成致死效應(yīng)，用于腫瘤治療。同樣，靶向糖酵解并誘導(dǎo)代謝應(yīng)激的藥物，如2-脫氧葡萄糖，也可降低病死率［11］。但是，這些療法只應(yīng)用于個別病例，尚未普遍應(yīng)用于臨床實踐。

本研究中病例存在肢體黑斑，既往有腸息肉手術(shù)史，基因檢測結(jié)果顯示STK11/LKB1基因突變，根據(jù)PJS 診斷標(biāo)準(zhǔn)，患者診斷PJS 明確。PJS 并發(fā)的腫瘤多為良性腫瘤或低度惡性腫瘤。然而，此病例PJS 合并宮頸癌卻是高度惡性的，患者從發(fā)現(xiàn)宮頸癌到死亡僅1 年。該患者初次來院以盆腹腔積液合并附件包塊及宮頸腫塊就診，與晚期卵巢癌難以鑒別，術(shù)中快速病理也難以明確盆腔包塊是否宮頸癌轉(zhuǎn)移，故按卵巢癌范圍行腫瘤減滅術(shù)，術(shù)后根據(jù)病理明確為宮頸癌晚期，但該患者存在一種罕見的現(xiàn)象：病理上宮頸腺癌占99%，宮頸小細(xì)胞癌占1%，而復(fù)發(fā)的組織病理類型均為宮頸小細(xì)胞癌。因此術(shù)后的全身治療也將最初針對腺癌的化療方案更改為小細(xì)胞癌的化療方案。但患者腫瘤惡性程度高，病情迅速惡化而發(fā)生死亡，疾病的發(fā)展速度超出預(yù)期。該病例的病情進(jìn)展是否與SKT11/LKB1 基因突變區(qū)域有關(guān)尚不清楚，進(jìn)一步探討其機(jī)制勢在必行。同時，該患者的家族史也尤其值得關(guān)注，女兒黑斑皮膚表現(xiàn)及幼時的腸套疊病史，也亟需明確診斷是否為PJS，并按照美國胃腸病學(xué)會對PJS患者的推薦監(jiān)測方案進(jìn)行長期的規(guī)范隨訪及監(jiān)測。

我們將此極其罕見的存在腫瘤綜合征的PJS進(jìn)行報道，并將PJS相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行綜述匯報，呼吁多學(xué)科關(guān)注PJS，以期待更多的臨床試驗和基礎(chǔ)實驗?zāi)芙颐豍JS，并為正確診斷和治療PJS提供指導(dǎo)。