汪 濤，周志佳，孫學(xué)華

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院肝病科，上海 201203

肝病在亞洲是一種高發(fā)疾病，近年來發(fā)展趨勢已由傳統(tǒng)的傳染病向代謝紊亂轉(zhuǎn)變［1］。非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一種多系統(tǒng)受累的疾病，其病理過程包括非酒精性肝脂肪變、非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）、NASH 相關(guān)性肝硬化和肝細胞癌。一項Meta 分析發(fā)現(xiàn)NAFLD 全球患病率約為25%［2］，而亞洲地區(qū)的NAFLD 總患病率為29.62%，中國大陸的患病率為29.81%［3］，更有學(xué)者預(yù)測中國在2030年NAFLD 總數(shù)將達到3.148億，是全球增長速度最快的國家［4］。睡眠占據(jù)我們?nèi)松?/3的時間，大量流行病學(xué)證據(jù)表明睡眠障礙與NAFLD 密切相關(guān)。Miyake 等［5］發(fā)現(xiàn)，睡眠時間短降低了日本中年男性NAFLD 發(fā)病的風(fēng)險。Okamura 等［6］發(fā)現(xiàn)，睡眠時間≤5 h 增加了NAFLD 發(fā)病的風(fēng)險。由此可見，睡眠與NAFLD之間的關(guān)系尚無明確定論。因此，充分了解睡眠障礙對NAFLD 患者的影響，并給予NAFLD患者正確的睡眠建議，不僅可為臨床醫(yī)生治療NAFLD等代謝性疾病開辟新思路和診療途徑，同時也將使NAFLD患者最大化受益。

1 睡眠障礙與NAFLD機制相關(guān)

研究表明睡眠障礙與NAFLD 之間存在雙向關(guān)系，其相關(guān)機制可能與胰島素抵抗、肥胖、腸道微生物和炎癥相關(guān)。

1.1 睡眠障礙與胰島素抵抗

研究表明睡眠障礙一方面減少大腦對葡萄糖消耗［7］，另一方面激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致交感-迷走神經(jīng)失調(diào)，從而抑制胰腺β細胞分泌胰島素［8］；同時，睡眠障礙導(dǎo)致血液中皮質(zhì)醇升高，引起胰島素抵抗及糖脂代謝紊亂［9］，而皮質(zhì)醇的升高也可能促進脂肪組織的異位沉積，并加強游離脂肪酸向肝臟的過度輸送，從而加重NAFLD［10］。

1.2 睡眠障礙與肥胖

研究表明睡眠質(zhì)量差和睡眠時間短與肥胖相關(guān)，從而加重NAFLD。Benedict 等［11］研究發(fā)現(xiàn)睡眠障礙導(dǎo)致的肥胖可能與前扣帶皮層激活有關(guān)。前扣帶皮層通過中軸皮層傳遞多巴胺，從而調(diào)節(jié)前扣帶皮層回紋狀體的谷氨酸含量，而紋狀體在調(diào)節(jié)饑餓方面作用突出，從而增加進食量。另外，睡眠障礙通過增加胃泌素和下調(diào)瘦素水平，促進食欲，導(dǎo)致過量的能量攝入和脂肪異位沉積，從而增加患NAFLD的風(fēng)險［12-13］。

1.3 睡眠障礙與腸道微生物

近期研究表明在長期晝夜顛倒的小鼠和時差紊亂的人群中，腸道微生物如放線菌減少50%，擬桿菌減少20%以及厚壁菌增加50%［14］。而腸道微生物失衡不僅通過“腸-腦軸”影響睡眠、情緒和認知功能，同時擾亂碳水化合物和脂質(zhì)代謝，影響肝臟促炎與抗炎之間的平衡，從而加重NAFLD及發(fā)展到NASH［15］。而Jackson等［16］發(fā)現(xiàn)通過改善腸道微生物分布可延長睡眠時間并改善睡眠質(zhì)量。然而也有研究發(fā)現(xiàn)短期睡眠障礙不會導(dǎo)致大鼠和人類主要微生物種群的改變［17］，這表明睡眠障礙引起的腸道微生物失衡可能受長期睡眠質(zhì)量的影響。

1.4 睡眠障礙與炎癥

肝臟持續(xù)的炎癥反應(yīng)是各種肝臟疾病中肝損傷和纖維化的關(guān)鍵觸發(fā)因素。其中，參與NAFLD發(fā)病機制的至關(guān)重要的促炎因子如白細胞介素-6和腫瘤壞死因子-α已被證明與睡眠障礙密切相關(guān)［18-19］。這些細胞因子增加脂肪細胞脂肪分解產(chǎn)生游離脂肪酸，而肝臟游離脂肪酸增加導(dǎo)致胰島素抵抗和氧化應(yīng)激，從而進一步加重NAFLD。由此，發(fā)現(xiàn)睡眠障礙與促炎細胞因子存在聯(lián)系，這也為臨床醫(yī)生診療炎癥性疾病提供了新思路。然而，上述實驗均屬于小樣本研究，因此，需多中心、大樣本的大型臨床隊列研究和實驗設(shè)計來進一步明確睡眠因素是否是炎癥性疾病的危險因素及其生物學(xué)機制。

2 常見睡眠障礙類型與NAFLD

睡眠障礙包括失眠、睡眠相關(guān)呼吸障礙、晝夜節(jié)律障礙、異態(tài)睡眠、睡眠相關(guān)運動障礙和其他睡眠障礙等。眾多研究表明NAFLD 患者中最常見的睡眠障礙依次為阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）、失眠和不寧腿綜合征［20-21］。

2.1 OSA

OSA 是與NAFLD 關(guān)系最為密切的睡眠障礙類型。OSA 是以睡眠期間上氣道塌陷導(dǎo)致以慢性間歇性缺氧（chronic intermittent hypoxia，CIH）和打鼾為特征的代謝相關(guān)性疾?。?2］。流行病學(xué)研究顯示男性O(shè)SA患病率為10%～17%，女性為3%～9%［23］，而在NAFLD中發(fā)病率為64%～87%［24］。Chen等［25］發(fā)現(xiàn)NAFLD在輕度OSA患者中患病率為20.4%，而在重度OSA 患者中高達52.1%。這表明NAFLD 與OSA相互影響，研究表明CIH是連接OSA和NAFLD的重要因素。這可能是因為CIH通過上調(diào)缺氧誘導(dǎo)因子-1和參與脂肪生成的下游基因的表達，從而加劇肝臟氧化應(yīng)激、活性氧產(chǎn)生和促炎因子釋放，從而加重NAFLD 并進展為NASH。同時，CIH 與血脂異常、肝脂肪變性和胰島素抵抗相關(guān)［26］。持續(xù)氣道正壓（continuous positive airway pressure，CPAP）是臨床上治療OSA的金標準。Chen等［27］發(fā)現(xiàn)，肝臟脂肪變性和血清轉(zhuǎn)氨酶與OSA嚴重程度呈正比，并且在CPAP 治療3 個月后ALT 和AST 水平顯著降低。盡管眾多研究發(fā)現(xiàn)CPAP 可改善肝功能和血脂水平，但有研究表明CPAP治療可能無法改善肝脂肪變性和肝纖維化［28-29］，然而這些結(jié)果都基于小樣本實驗，且CPAP 治療時間不超過1 年。Shpirer 等［30］發(fā)現(xiàn)為期2～3年的CPAP治療改善了NAFLD患者肝脂肪變性。鑒于OSA 參與NAFLD 多種發(fā)病機制，臨床對于OSA 患者，即使BMI 處于正常范圍，也應(yīng)進行腹部B超并進行相關(guān)肝功能和血脂檢查，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷和早治療；同時，對于無癥狀NAFLD 患者也應(yīng)進行OSA 篩查；對于輕度NAFLD 合并OSA 患者，還是以減重為主，暫不建議進行CPAP治療［22］。

2.2 失眠

失眠是NAFLD 患者的第二大睡眠障礙類型。這可能是因為肝臟在褪黑素代謝中起重要作用。肝功能受損患者日間褪黑素升高，引起晝夜節(jié)律紊亂，導(dǎo)致入睡困難和睡眠質(zhì)量差［31］。此外，研究表明慢性肝病患者較正常人表現(xiàn)出更高的近端體溫和較低的遠端-近端皮膚溫度梯度值［32］，這可能是由于慢性肝病患者高動力循環(huán)和皮膚血管擴張引起的核心體溫調(diào)節(jié)受到影響，從而導(dǎo)致睡眠障礙［33］。匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）是最常用的評估睡眠質(zhì)量的量表，總分≥5 分表明睡眠質(zhì)量差，其敏感性為89.6%，特異性為86.5%［34］。眾多研究表明NAFLD 患者PSQI 評分＞5 分，這表明NAFLD 患者入睡困難，睡眠持續(xù)時間短和睡眠質(zhì)量較差［35-36］；同時睡眠質(zhì)量差（PSQI ＞5 分）與高脂肪變性和高纖維化風(fēng)險密切相關(guān)［37］。然而，一項對于中年韓國人的大規(guī)模隊列研究表明睡眠質(zhì)量在男性和女性患NAFLD 風(fēng)險方面無顯著關(guān)聯(lián)［38］。目前睡眠質(zhì)量與NAFLD 風(fēng)險的研究相對較少，且多數(shù)為中年人，研究結(jié)論可能無法適用于兒童及青少年患者。鑒于NAFLD 趨于年輕化，因此，今后應(yīng)加強針對兒童和青少年的前瞻性、多中心和大樣本量的隨機高質(zhì)量的臨床試驗。

2.3 不寧腿綜合征

不寧腿綜合征是指在夜間以難以抑制的移動四肢的沖動為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感覺運動障礙性疾病，一般運動后可緩解。一項Meta 分析表明，在所有類型的慢性肝病患者中，不寧腿綜合征患病率為56%［39］。然而，目前關(guān)于不寧腿綜合征與NAFLD發(fā)病機制的研究甚少，且美國和歐洲人群發(fā)病率高于亞洲人群。因此，關(guān)于亞洲NAFLD患者發(fā)生不寧腿綜合征的發(fā)病率尚需進一步研究。

3 睡眠時間與NAFLD

美國睡眠醫(yī)學(xué)學(xué)會和睡眠研究學(xué)會推薦的成人睡眠持續(xù)時間為7～9 h，老年人為7～8 h［40］。一項納入2 172 例日本人的研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD 患病率隨著男性睡眠時間的增加而下降，女性在睡眠時間≤6 h 及＞8 h 組中NAFLD 患病率最高［41］，而針對中國人的研究表明夜間睡眠時間＜6 h 或＞8 h 是NAFLD 的獨立危險因素［42-43］。一項針對韓國成年人的隊列研究表明睡眠時間＞8 h與NAFLD發(fā)病率增加有關(guān)［44］。此外，午睡是國人獨有的習(xí)慣，Hong等［45］發(fā)現(xiàn)白天午睡時間≥60 min 增加NAFLD 發(fā)病的風(fēng)險。由此，睡眠時間多長對NAFLD 患者最有益，與種族、性別和不同年齡段密切相關(guān)，尚未有統(tǒng)一定論。然而，根據(jù)目前的研究，我們能發(fā)現(xiàn)在中國睡眠時間＜6 h 或＞8 h 可能增加患NAFLD 的風(fēng)險。

4 總結(jié)和展望

由此可見，睡眠障礙在NAFLD 患者中并不少見。睡眠障礙不僅是NAFLD 的臨床表現(xiàn)，也是NAFLD發(fā)生和發(fā)展的重要危險因素之一。因此，臨床醫(yī)生對NAFLD 患者進行睡眠評估可能對疾病預(yù)后、轉(zhuǎn)歸和治療有重大意義。多項研究表明6～8 h可能是NAFLD患者的最佳睡眠時間，這也可能是除飲食和運動外治療NAFLD 的一種新型生活方式干預(yù)。然而，目前關(guān)于睡眠障礙與NAFLD的相關(guān)性研究大多數(shù)屬于橫斷面研究，兩者之間的因果關(guān)系難以區(qū)分。此外，目前瘦型NAFLD與睡眠障礙之間的關(guān)系仍值得商榷。因此，迫切需要進行多中心、大樣本和精心設(shè)計的隊列研究，以確定改善睡眠是否對NAFLD有益。