李昌?周成軍

【摘要】目的 探討食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變的臨床病理學(xué)特征，準(zhǔn)確把握“細(xì)胞異型性”和“組織結(jié)構(gòu)異型性”，為臨床病理醫(yī)師正確診斷食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變提供理論依據(jù)。方法 選取食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變典型病例162例，收集患者臨床資料并進(jìn)行比較，光鏡下觀察食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變的典型表現(xiàn)，總結(jié)可能提示瘤變的臨床病理學(xué)特征，并分析其形成的病理原因。結(jié)果 162例食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變患者中男女比例為126∶36，年齡（61.48±9.16）歲。在年齡分組中，經(jīng)Mann-Whitney檢驗(yàn)可知，不同年齡食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變級(jí)別比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z = -2.911，P = 0.0036）。與< 61歲組相比，食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變?cè)?≥ 61歲人群更易發(fā)生。在鏡下觀察中發(fā)現(xiàn)可能提示食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變的臨床病理學(xué)特征，如核質(zhì)比增大，核分裂像增多；表層角化顆粒及有核細(xì)胞增多；瘤變細(xì)胞胞質(zhì)嗜酸性增強(qiáng)；基底層出現(xiàn)皮脂腺樣細(xì)胞；瘤變細(xì)胞平行或斜行生長(zhǎng)；細(xì)胞排列紊亂、極向消失；成熟梯度消失；異常角化；上皮內(nèi)血管增生；上皮腳延伸或推擠式生長(zhǎng)。結(jié)論 食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變?cè)?≥ 61歲男性中更易發(fā)生；光鏡下可能提示瘤變的臨床病理學(xué)特征，可以幫助臨床病理醫(yī)師較為容易的把握食管上皮內(nèi)瘤變的正確診斷。

【關(guān)鍵詞】食管；上皮內(nèi)瘤變；癌前病變；角化顆粒；上皮內(nèi)血管增生

Clinicopathological features of esophageal squamous intraepithelial neoplasia Li Chang△， Zhou Chengjun.△Department of Pathology， Tengzhou Central Peoples Hospital Affiliated to Jining Medical College， Tengzhou? 277500， China

Corresponding author， Li Chang， E-mail： TZlichang@163.com

【Abstract】Objective To investigate the clinicopathological characteristics of esophageal squamous intraepithelial neoplasia（ESIN）， and to accurately differentiate between the“cell atypia” and“tissue atypia”， aiming to provide a theoretical basis for accurate diagnosis of ESCI for clinical pathologists. Methods Clinical data of 162 patients with typical ESIN were collected. Typical manifestations of ESIN were observed under light microscope. Clinicopathological features indicative of the neoplasia were summarized， and the pathological causes of the neoplasia were analyzed. Literature review was also conducted. Results The male-to-female ratio was 126∶36 and the average age was （61.48±9.16） years. In the age grouping， Mann-Whitney test showed that the differences in the median ESIN grade among different age groups were statistically significant（Z = -2.911， P = 0.0036）. Compared with the < 61-year-old group， ESIN was more likely to occur in the ≥61-year-old group. Light microscopy revealed clinicopathological features indicative of neoplasia， such as increased nuclear-cytoplasmic ratio， increased mitotic figures， more keratinized granules and nucleated cells in the surface layer， eosinophilic cytoplasm of tumor cells， sebaceous gland-like cells in the basal layer， neoplastic cells growing in parallel or obliquely， disordered cell arrangement and absence of polarization， absence of maturation gradient， abnormal keratosis， intraepithelial angiogenesis and epithelial foot extension or push-type growth. Conclusions ESIN is more likely to occur in men aged 61 years or older. Light microscopy reveals potential clinicopathological features indicative of neoplasia， which can assist clinical pathologists to make accurate diagnosis of ESIN.

【Key words】Esophagus； Intraepithelial neoplasia； Precancerous lesion； Keratinized particle； Intraepithelial angiogenesis

食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變是食管鱗狀上皮發(fā)生的癌前病變，表現(xiàn)為不同程度的細(xì)胞異型性和組織結(jié)構(gòu)異型性［1］。細(xì)胞異型性主要是指細(xì)胞核增大、深染，核質(zhì)比增大，核分裂像增多。組織結(jié)構(gòu)異型性主要是指細(xì)胞排列紊亂、極向消失以及上皮向間質(zhì)生長(zhǎng)。食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變由食管鱗狀上皮基底細(xì)胞增生活躍發(fā)展而來，最終進(jìn)展為食管浸潤(rùn)性鱗狀細(xì)胞癌。食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變描述食管鱗狀上皮存在細(xì)胞和（或）結(jié)構(gòu)上的改變，這些改變可以反映潛在的可以引發(fā)浸潤(rùn)性癌的分子學(xué)異常［2］。目前食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變分為低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變和高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變。低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變指瘤變細(xì)胞局限于上皮層的下1/2；高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變指瘤變細(xì)胞累及上皮的1/2以上至全層，且異型性更加明顯。上皮內(nèi)瘤變關(guān)鍵在于瘤變具有可辨識(shí)的形態(tài)學(xué)特征，具有惡變傾向，但無間質(zhì)浸潤(rùn)［2］。筆者就一些可能提示食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變的病變特點(diǎn)做一總結(jié)，希望有助于對(duì)食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變的診斷。

資料與方法

一、一般資料

本研究中組織切片來源于山東大學(xué)第二醫(yī)院病理科2020年1月至2022年8月食管鱗狀上皮內(nèi)病變典型病例162例，男126例、女36例，年齡（61.48±9.16）歲。其中，鱗狀上皮低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變23例；鱗狀上皮高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變139例，其中M1 69例、M2 61例、M3 9例。以性別分組，分為男性組和女性組；以年齡分組，分為< 61歲組和 ≥61歲組。

二、方 法

復(fù)閱病例常規(guī)切片及免疫組織化學(xué)（組化）切片，病理圖像經(jīng)寧波江豐KF-TB-400全自動(dòng)掃描系統(tǒng)掃描，選擇鏡下典型病變部位，100、400倍圖像輸出。

三、食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變的診斷

食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變的診斷依據(jù)2019年第五版WHO食管腫瘤分類及李增山《臨床病理診斷與鑒別診斷-消化道疾病》，進(jìn)行診斷分類［2-3］。鱗狀上皮內(nèi)瘤變局部組織學(xué)表現(xiàn)為核增大、染色深、多形性改變和極向紊亂，核分裂象增多。病變局限于鱗狀上皮下1/2時(shí)為低級(jí)別異型增生/上皮內(nèi)瘤變，超過1/2為高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變。瘤變局限于上皮層內(nèi)，未突破基底膜者，為M1（高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變）；瘤變突破基底膜，浸潤(rùn)黏膜固有層，為M2（固有膜內(nèi)浸潤(rùn)性鱗狀細(xì)胞癌）；瘤變浸潤(rùn)黏膜肌層，為M3（固有膜內(nèi)浸潤(rùn)性鱗狀細(xì)胞癌，伴黏膜肌侵及）。M2、M3屬于食管早癌范疇。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，等級(jí)資料采用例數(shù)（%）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)，P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一、食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變患者以性別分組比較

經(jīng)Mann-Whitney檢驗(yàn)可知，男性與女性鱗狀上皮內(nèi)瘤變級(jí)別比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z = 1.759，P = 0.079）。見表1。

二、食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變患者以年齡分組比較

經(jīng)Mann-Whitney檢驗(yàn)可知，不同年齡食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變級(jí)別比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z = -2.911，P = 0.004），< 61歲患者的食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變級(jí)別低于 ≥61歲患者。見表2。

三、食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變的病理學(xué)特征

食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變的病理學(xué)特征為食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變細(xì)胞、組織結(jié)構(gòu)異型性增大。

食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變細(xì)胞異型性增大（圖1A～D），具體表現(xiàn)為：①表層角化顆粒及有核細(xì)胞增多（圖1E、F）；②瘤變細(xì)胞胞質(zhì)嗜酸性增強(qiáng)（圖1G、H）；③基底層出現(xiàn)皮脂腺樣細(xì)胞（圖1I）；④瘤變細(xì)胞平行或斜行生長(zhǎng)（圖1J、K）。

食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變組織結(jié)構(gòu)異型性增大（圖2A、B），具體表現(xiàn)為：①基底層至表面的成熟梯度消失（圖2C）；②異常角化（圖2D、E）；③上皮內(nèi)血管增生（圖2F）；④上皮腳延伸或推擠式生長(zhǎng)（圖2G、H）。

討論

食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變的早診早治和精準(zhǔn)診治是食管鱗狀細(xì)胞癌患者治愈率和生存率的關(guān)鍵。臨床病理醫(yī)師準(zhǔn)確把握食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變的細(xì)胞異型性和組織結(jié)構(gòu)異型性，是早診早治、精準(zhǔn)診治的基礎(chǔ)。

食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變?cè)\斷的一個(gè)重要依據(jù)是瘤變細(xì)胞異型性增大，包括瘤變細(xì)胞增大，細(xì)胞核增大、深染，核質(zhì)比增大，核分裂象增多。瘤變細(xì)胞在基因水平發(fā)生突變，細(xì)胞的增殖能力和遷移能力增強(qiáng)，凋亡能力減弱。瘤變細(xì)胞獲得增殖優(yōu)勢(shì)，細(xì)胞核和細(xì)胞器發(fā)生巨大的改變，以適應(yīng)瘤變細(xì)胞快速生長(zhǎng)。具體表現(xiàn)為：①表層角化顆粒及有核細(xì)胞增多?；讓恿鲎兗?xì)胞異常增生，黑素顆粒伴隨瘤變細(xì)胞上移至鱗狀上皮表層。同時(shí)，瘤變細(xì)胞細(xì)胞核和細(xì)胞器不能完全被溶酶體作用，出現(xiàn)在鱗狀上皮表層，表層有核細(xì)胞增多。②瘤變細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)嗜酸性增強(qiáng)。表層細(xì)胞嗜酸性可較正常上皮細(xì)胞增強(qiáng)明顯，與周圍細(xì)胞形成鮮明對(duì)比。③基底層出現(xiàn)皮脂腺樣細(xì)胞，可見基底細(xì)胞似“皮脂腺樣”增生。細(xì)胞體積增大，橢圓形或多邊形，細(xì)胞核增大，核染色深，胞質(zhì)空亮，似充滿脂質(zhì)，呈微弱的嗜堿性。與挖空樣細(xì)胞相比，胞質(zhì)空而不透，有“蒙紗感”或“毛玻璃感”。④瘤變細(xì)胞平行或斜行生長(zhǎng)。瘤變細(xì)胞位于鱗狀上皮下半部及基底層，瘤變細(xì)胞呈短梭形，其長(zhǎng)軸與基底膜平行或呈夾角斜行排列。在正常鱗狀上皮組織，透明層細(xì)胞呈平行生長(zhǎng)，細(xì)胞核呈細(xì)桿狀，與基底膜平行。筆者認(rèn)為角化顆粒為黑素顆粒，由基底層黑素細(xì)胞合成，瘤變細(xì)胞平行或斜行生長(zhǎng)，可能與瘤變細(xì)胞去分化或上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化有關(guān)，提示瘤變細(xì)胞侵襲能力增強(qiáng)。但侯衛(wèi)華等［4］研究認(rèn)為，食管梭形細(xì)胞型異型增生缺乏上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化的證據(jù)。

食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變?cè)\斷的另一個(gè)重要依據(jù)是瘤變組織結(jié)構(gòu)異型性增大，包括細(xì)胞排列紊亂、極向消失，及瘤變細(xì)胞向間質(zhì)浸潤(rùn)生長(zhǎng)［5］。具體表現(xiàn)為：①基底層至表面的成熟梯度消失，瘤變細(xì)胞失去正常的分化層次，細(xì)胞均質(zhì)紅染，無成熟現(xiàn)象。②異常角化，食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變時(shí)，瘤變細(xì)胞向上推擠正常上皮細(xì)胞，加速上皮細(xì)胞脫落，在上皮表面形成毛刺，嚴(yán)重者可見過度角化和多量毛刺，猶如脫屑?；准?xì)胞異型增生，還可見基底層形成角化珠樣結(jié)構(gòu)。③上皮內(nèi)血管增生［6］。瘤變細(xì)胞誘導(dǎo)上皮內(nèi)血管增生。上皮內(nèi)血管數(shù)量增多，管腔較大，血管周上皮細(xì)胞核大深染，異型性較大，無明顯的以血管為軸心的同心圓現(xiàn)象。血管周細(xì)胞間隙增大，血管腔不規(guī)則，紅細(xì)胞可插入血管周細(xì)胞間，但血管周無紅細(xì)胞外滲現(xiàn)象。④上皮腳延伸或推擠式生長(zhǎng)?；准?xì)胞增生活躍，可形成上皮乳頭或上皮腳向間質(zhì)內(nèi)推擠、楔形插入生長(zhǎng)，細(xì)胞異型性明顯，核深染，核質(zhì)比增大。筆者認(rèn)為，這是瘤變細(xì)胞異常角化的一種表現(xiàn)，提示瘤變細(xì)胞增殖分化紊亂，其可能與鱗狀細(xì)胞癌形成角化珠機(jī)制相同。

筆者體會(huì)以上這些可能有助于輔助診斷食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變的病變特點(diǎn)，但并非是高度特異性的，這些病變特點(diǎn)在炎癥中均可能存在，它們只是提示食管上皮內(nèi)瘤變的可能，需要在工作中綜合判斷，不可一以概之。食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變的診斷還是要緊貼定義，抓住“細(xì)胞異型性”和“組織結(jié)構(gòu)異型性”這兩點(diǎn)，重點(diǎn)在“異型”。異型性越大，瘤變可能性越大。

日本與歐美病理學(xué)家在食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變?cè)\斷標(biāo)準(zhǔn)上觀點(diǎn)差別很大［7］。最新報(bào)道，日本食管協(xié)會(huì)提出食管上皮內(nèi)瘤變不再區(qū)分低級(jí)別和高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變，原因是低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變可能包括基底鱗狀上皮異型增生，日本專家稱為基底型鱗狀細(xì)胞癌［1］。侯衛(wèi)華等［8］研究認(rèn)為，日本觀點(diǎn)“基底型鱗狀細(xì)胞癌”包括基底細(xì)胞型病例和基底層型高級(jí)別異型增生，這兩種病變差別明顯。大多數(shù)專家學(xué)者認(rèn)為基底層型食管鱗狀細(xì)胞癌的概念適用于瘤變細(xì)胞高度異型增生的鱗狀細(xì)胞病變，這也在2019年WHO食管腫瘤分類中體現(xiàn)［3，9-14］。

本研究結(jié)果還顯示，食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變?cè)凇?1歲人群更容易發(fā)生，鱗狀上皮內(nèi)瘤變級(jí)別越高，兩者之間差異越明顯。

綜上所述，食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變?cè)凇?1歲男性人群中更易發(fā)生，食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變的診斷目前還存在許多困難，主要是病理醫(yī)師對(duì)細(xì)胞異型性和組織結(jié)構(gòu)異型性的把握存在較大的差距，造成食管上皮內(nèi)瘤變的診斷結(jié)果一致性較低。通過充分認(rèn)識(shí)食管上皮內(nèi)瘤變的形態(tài)學(xué)特征，輔助免疫組化檢查等，有助于避免漏診、誤診，使患者獲得及時(shí)準(zhǔn)確的診斷治療。筆者將繼續(xù)研究食管上皮內(nèi)瘤變的可量化診斷標(biāo)準(zhǔn)。

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（收稿日期：2023-02-25）

（本文編輯：楊江瑜）