胃液及外周血總膽汁酸在膽汁反流性胃炎伴胃黏膜腸上皮化生的診斷效能分析

周初夏

[摘要]?目的?探析胃液及外周血的總膽汁酸（total?bile?acid，TBA）水平對膽汁反流性胃炎（bile?reflux?gastritis，BRG）伴有胃黏膜腸上皮化生（gastric?intestinal?metaplasia，GIM）的診斷效能。方法?選取2020年6月至2022年6月臨海市第二人民醫(yī)院收治的150例BRG患者作為研究對象，根據(jù)是否發(fā)生GIM分為觀察組（GIM發(fā)生，n=89）和對照組（GIM未發(fā)生，n=61）。觀察組中，又將28例BRG伴GIM作為不完全型GIM組，61例完全型GIM作為完全型GIM組。檢測兩組患者的胃液及外周血TBA，采用受試者操作特征（receiver?operator?characteristic，ROC）?曲線分析胃液及外周血TBA水平在診斷BRG伴GIM的診斷效能。結果?觀察組胃液及外周血的TBA水平均顯著高于對照組（P<0.05）。ROC分析顯示，胃液TBA水平診斷BRG伴GIM的曲線下面積（area?under?the?curve，AUC）為0.836，敏感度為81.97%，特異性為83.15%；外周血TBA水平診斷BRG伴GIM的AUC為0.753，敏感度為62.30%，特異性為82.02%。不完全型GIM組胃液及外周血TBA水平顯著高于完全型GIM組（P<0.05）。ROC曲線分析結果顯示，胃液TBA水平診斷BRG伴GIM患者不同分型的AUC為0.952，敏感度為89.47%，特異性為96.08%；外周血TBA水平診斷BRG伴GIM患者不同分型的AUC為0.766，敏感度為76.37%，特異性為80.39%。結論?胃液及外周血TBA對BRG伴GIM及GIM不同分型均具有較好診斷效能，且外周血TBA檢測的侵入性小，對于輔助人群診斷BRG伴GIM及GIM不同分型具有明顯的現(xiàn)實意義。

[關鍵詞]?膽汁反流性胃炎；總膽汁酸；胃黏膜腸生化；診斷

[中圖分類號]?R573.3??????[文獻標識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.20.008

Analysis?of?the?diagnostic?efficacy?of?total?bile?acid?in?gastric?juice?and?peripheral?blood?in?bile?reflux?gastritis?with?gastric?intestinal?metaplasia

ZHOU?Chuxia

Department?of?Gastroenterology，?Linhai?Second?Peoples?Hospital，?Linhai?317000，?Zhejiang，?China

[Abstract]?Objective?To?explore?the?diagnostic?efficacy?of?total?bile?acid?（TBA）?level?in?gastric?juice?and?peripheral?blood?in?bile?reflux?gastritis?（BRG）?with?or?without?gastric?intestinal?metaplasia?（GIM）.?Methods?A?total?of?150?patients?with?BRG?admitted?to?Linhai?Second?Peoples?Hospital?from?June?2020?to?June?2022?were?selected?and?divided?into?observation?group?（GIM?occurred，?n=89）?and?control?group?（GIM?did?not?occur，?n=61）?according?to?whether?GIM?occurred.?In?the?observation?group，?28?cases?of?BRG?with?GIM?were?treated?as?the?incomplete?GIM?group?and?61?cases?of?complete?GIM?were?treated?as?the?complete?GIM?group.?Gastric?juice?and?peripheral?blood?TBA?were?measured?in?both?groups?of?patients.?The?receiver?operator?characteristic?（ROC）?curve?was?used?to?analyze?the?diagnostic?efficacy?of?TBA?levels?in?gastric?juice?and?peripheral?blood?in?the?diagnosis?of?BRG?with?GIM.?Results?The?TBA?levels?in?gastric?juice?and?peripheral?blood?in?the?observation?group?were?significantly?higher?than?those?in?the?control?group?（P<0.05）.?ROC?curve?analysis?showed?that?the?area?under?the?curve?（AUC）?of?TBA?level?in?gastric?juice?was?0.836，?with?a?sensitivity?of?81.97%?and?specificity?of?83.15%，?while?the?AUC?of?TBA?level?in?peripheral?blood?was?0.753，?with?a?sensitivity?of?62.30%?and?specificity?of?82.02%，?for?the?diagnosis?of?BRG?with?GIM.?The?gastric?juice?and?peripheral?blood?TBA?levels?in?the?incomplete?GIM?group?were?significantly?higher?than?those?in?the?complete?GIM?group?（P<0.05）.?ROC?analysis?showed?that?the?AUC?of?TBA?level?in?gastric?juice?was?0.952，?sensitivity?was?89.47%?and?specificity?was?96.08%?for?the?diagnosis?of?different?strains?of?BRG?with?GIM;?the?AUC?of?TBA?level?in?peripheral?blood?was?0.766?and?sensitivity?was?96.08%?for?the?diagnosis?of?different?strains?of?BRG?with?GIM.?The?AUC?for?the?diagnosis?of?BRG?with?GIM?was?0.7663，?with?a?sensitivity?of?76.37%?and?a?specificity?of?80.39%.?Conclusion?TBA?in?gastric?juice?and?peripheral?blood?have?good?diagnostic?efficacy?for?BRG?with?GIM?and?different?types?of?GIM.?The?detection?of?TBA?in?peripheral?blood?is?less?invasive，?so?it?has?obvious?practical?significance?in?the?auxiliary?diagnosis?of?BRG?with?GIM?and?different?types?of?GIM.

[Key?words]?Bile?reflux?gastritis;?Total?bile?acid;?Gastric?intestinal?metaplasia;?Diagnosis

膽汁反流性胃炎（bile?reflux?gastritis，BRG）為臨床常見胃食管反流病，臨床患病率較高[1]。該疾病是由于幽門括約肌障礙、手術等各種因素導致胃黏膜出現(xiàn)炎癥病變，表現(xiàn)出上腹飽脹、晨起口苦、反酸等臨床癥狀[2]，可能誘發(fā)胃黏膜腸上皮化生（gastric?intestinal?metaplasia，GIM），并由胃癌前病變進展為胃癌[3-4]。因此及時診斷BRG是否伴有GIM，是胃癌發(fā)生的重要預測因子，對于胃癌防控具有重要的指導意義。但目前常規(guī)內(nèi)鏡很難發(fā)現(xiàn)病灶[5]，仍需要尋找具有較好效能的診斷技術來診斷BRG是否伴有GIM。總膽汁酸（total?bile?acid，TBA）是膽固醇在肝腸循環(huán)及肝臟分解過程中的代謝產(chǎn)物，當機體出現(xiàn)肝腸循環(huán)障礙或肝臟病變時，將出現(xiàn)異常升高[6-7]。Perez等[8]研究報道，難治性BRG患者膽汁酸水平顯著高于其他組。高水平TBA表達與喉咽反流中高反流結果評分、反流癥狀指數(shù)、食管炎風險、上氣道惡性腫瘤病史存在密切相關性，且TBA水平監(jiān)測可以為喉咽反流提供最佳生物特征參數(shù)[9]，提示TBA與BRG的發(fā)生、發(fā)展密切相關。本研究分析胃液及外周血TBA檢測在BRG是否伴有GIM的診斷效能，旨在為BRG的病情發(fā)展及預防提供參考。

1??資料與方法

1.1??一般資料

選取2020年6月至2022年6月臨海市第二人民醫(yī)院收治的150例BRG患者作為研究對象，根據(jù)病理活檢結果，按照是否發(fā)生GIM分為觀察組（GIM發(fā)生，n=89）和對照組（GIM未發(fā)生，n=61）。觀察組中，又將28例BRG伴GIM作為不完全型組，61例完全型GIM作為完全型GIM組。納入標準：①均符合《胃食管反流病基層診療指南》[10]中BRG伴GIM的診斷標準；②BRG伴有GIM患者經(jīng)組織活檢顯示存在GIM；③存在TBA檢查適應證。排除標準：①近1個月內(nèi)有抗菌藥物、抑酸及激素藥物治療史；②合并上消化道惡性腫瘤、心臟疾病，或其他無法接受胃鏡及TBA檢查者；③既往有上消化道手術史。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。本研究經(jīng)臨海市第二人民醫(yī)院倫理委員會審批同意（倫理審批號：LHEY-KT-?20200325-01），患者及家屬簽署知情同意書。

1.2??方法

對兩組患者采集空腹狀態(tài)下外周血，進行抗凝后，3500轉/min，離心10min得到血漿備用。對患者再行常規(guī)胃管置入術，抽取空腹胃液，連續(xù)抽吸90min，收集胃液標本，按照TBA試劑盒（上海齊源生物科技有限公司）說明書操作，應用羅氏Modular?P800全自動生化分析儀檢測胃液及外周血TBA水平。

1.3??統(tǒng)計學方法

采用SPSS?23.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行處理分析，計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用例數(shù)（百分比）[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗。以活檢病理結果為金標準，采用受試者操作特征（receiver?operator?characteristic，ROC）曲線分析BRG伴GIM的診斷效能，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2??結果

2.1??胃液及外周血TBA水平比較

觀察組胃液及外周血的TBA水平均顯著高于對照組（P<0.05），見表2。

2.2??胃液及外周血TBA診斷BRG伴GIM的診斷效能

胃液TBA水平診斷BRG伴GIM的曲線下面積（area?under?the?curve，AUC）為0.836，敏感度為81.97%，特異性為83.15%；外周血TBA水平診斷BRG伴GIM的AUC為0.753，敏感度為62.30%，特異性為82.02%，見表3、圖1。

2.3??BRG伴GIM患者不同分型的胃液及外周血TBA水平比較

不完全型GIM組的胃液及外周血TBA水平均顯著高于完全型GIM組（P<0.05），見表4。

2.4??胃液及外周血TBA診斷BRG伴GIM患者不同分型的診斷效能

胃液TBA水平診斷BRG伴GIM患者不同分型的AUC為0.952，敏感度為89.47%，特異性為96.08%；外周血TBA水平診斷BRG伴GIM患者不同分型的AUC為0.766，敏感度為76.37%，特異性為80.39%，見表5、圖2。

3??討論

胃癌是常見的具有高發(fā)病率及死亡率的惡性腫瘤之一，其死亡率僅次于肺癌。胃癌的發(fā)生、發(fā)展是多步驟、多因素的過程，其發(fā)病途徑之一在于BRG的胃黏膜腸上皮化生，BRG存在慢性炎癥反應，有助于促進胃上皮黏膜細胞轉變?yōu)榇竽c或小腸上皮黏膜細胞。對于確診為BRG的患者，需要進一步確認是否發(fā)生黏膜腸上皮化生，對于防治胃癌具有重要意義。

TBA為膽汁反流中的主要成分，在促進腸道中的脂質(zhì)消化和吸收方面發(fā)揮著重要作用，其在肝細胞內(nèi)合成初級膽汁酸并經(jīng)膽道進入腸道，實現(xiàn)肝腸循環(huán)的利用，與十二指腸腔的異常反流、胃部炎癥和癌變發(fā)生存在密切相關性，在胃部疾病、肝內(nèi)膽汁淤積癥、糖脂代謝等疾病評估中應用較為廣泛[11-12]。蔣紀祥等[13]研究顯示，TBA與胃癌預后存在密切相關性，其原因可能與膽汁反流引起膽汁酸進入胃部，并刺激胃腸黏膜出現(xiàn)GIM，進展為癌癥。Lee等[14]研究顯示，膽汁酸主要通過參與絲裂原活化蛋白激酶信號通路激活胃癌中早期生長反應因子1的表達，而胃細胞暴露于膽汁酸高表達中可能促進胃癌的發(fā)生、發(fā)展。姚礬等[15]研究顯示，胃癌患者TBA診斷陽性率明顯高于胃潰瘍及慢性胃炎患者。既往臨床主要將TBA應用于胃癌診斷中，近年來臨床逐漸重視其對膽汁反流疾病診斷效能。Zhao等[16]研究顯示，胃TBA的變化與肝TBA的變化相協(xié)調(diào)，且TBA水平升高與人類膽汁反流性胃炎有關。因此胃部TBA已成為潛在生物標志物，以提高病理性膽汁反流診斷效能。本研究結果顯示，兩組BRG患者胃液TBA比較，觀察組胃液TBA顯著高于對照組。ROC曲線分析顯示，胃液TBA的敏感度和特異性均高于81%，提示診斷BRG伴GIM的效能較高，與上述研究結果一致。與胃液TBA檢測結果相似，外周血TBA也可用于輔助診斷BRG伴GIM。

完全型GIM又稱為小腸型腸化生，從形態(tài)上看類似小腸細胞，可分泌唾液黏蛋白，具有完整的刷狀緣及杯狀細胞。不完全型GIM又稱為大腸型腸化生，從形態(tài)上看類似大腸細胞，可分泌唾液黏蛋白與硫黏蛋白。本研究中將GIM按病理類型的不同分為完全型GIM及不完全型GIM，結果顯示不完全型GIM亞組的胃液及外周血TBA水平均顯著高于完全型GIM亞組。ROC曲線分析顯示，胃液TBA的敏感度為89.47%，特異性為96.08%，提示胃液TBA診斷BRG伴GIM患者不同分型的效能較高。目前GIM不同分型的發(fā)生、發(fā)展過程尚不明確，胃液TBA是否參與GIM不同分型的病變過程也無相關報道，但Jin等[17]認為，脫氧膽酸是胃液TBA的主要化學成分，脫氧膽酸在體外和體內(nèi)均可觸發(fā)小鼠胃類器官中的STAT3信號通路激活，同時促進胃腸細胞的增殖，抑制凋亡，上調(diào)促炎細胞因子，而高表達的STAT3與腸化生和異型增生緊密相關[18]。本研究結果亦顯示，與胃液TBA檢測結果相似，外周血TBA也可用于鑒別診斷完全型GIM及不完全型GIM，可能與胃液TBA及外周血TBA的變化趨勢相似有關。另外，本研究中觀察組與對照組的幽門螺桿菌感染率比較，差異無統(tǒng)計學意義，可能原因在于胃液TBA對BRG的影響遠大于幽門螺桿菌感染，而且膽汁酸可直接抑制幽門螺桿菌生長，還可改變幽門螺桿菌形態(tài)，使之喪失活性。

本研究仍存在一定局限性，首先，盡管大部分學者認同GIM與胃癌的發(fā)生、發(fā)展關系緊密，但近年來有部分學者認為GIM偏向生理變化，即使正常人群也可檢出腸化生，且GIM隨著年齡增長而發(fā)生，因此GIM是胃癌的“因”還是“果”，仍有待驗證。其次，GIM發(fā)生也可能與膽汁暴露部位及接觸時間密切相關[19]，而本研究未進行相關研究，且對于指標的量化存在困難，難以明確上述因素對GIM診斷結果的影響，因而未來仍需對上述方面展開相關研究。

綜上所述，胃液及外周血TBA對BRG伴GIM及GIM不同分型均具有較好診斷效能，敏感度、特異性均較高。外周血TBA在輔助診斷BRG伴GIM及GIM不同分型的效能與胃液TBA相似，因此采用外周血替代胃液在輔助人群診斷BRG伴GIM及GIM不同分型，對于臨床具有積極意義。

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