鄒靖鋒 肖祖克

江西省人民醫(yī)院(南昌醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院),南昌市 330000

【提要】 家族性特發(fā)性肺纖維化(f-IPF)是一種慢性進行性、不可逆轉(zhuǎn)的纖維化性肺疾病,患者預(yù)后差,目前治療方法有限。本文就f-IPF的研究進展進行綜述,旨在加強臨床醫(yī)生對該病流行病學(xué)、危險因素、臨床表現(xiàn)、診斷和治療等方面的認識。

特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)是一種慢性進展性肺間質(zhì)纖維化病變,為最常見的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎,疾病進展后將嚴重影響患者的生活質(zhì)量,最終導(dǎo)致患者呼吸衰竭,甚至死亡。IPF總體預(yù)后差,個體自然病程和結(jié)局差異較大,未經(jīng)治療的IPF患者確診后中位生存期為2～3年[1-2],5年生存率僅為20%[3]。有研究顯示,IPF的發(fā)病率為(1.25～3.77)/ 10萬人年[4],2%～20%的IPF患者為家族性特發(fā)性肺纖維化(familial idiopathic pulmonary fibrosis, f-IPF)[5]。f-IPF(又稱家族性肺纖維化),屬于異質(zhì)性較大的呼吸系統(tǒng)罕見病,是指一個家庭中有2名或2名以上成員患有肺間質(zhì)纖維化病變[6-8]。f-IPF起病隱匿,常見臨床癥狀、體征與IPF相同,組織病理學(xué)、胸部高分辨率CT(high-resolution CT,HRCT)等指示性診斷也與IPF相似,均為普通型間質(zhì)性肺炎表現(xiàn)。f-IPF臨床文獻報告較少、治療方法有限、預(yù)后差,為進一步提高臨床醫(yī)生對f-IPF的認知,減少其臨床診療過程中的漏診和誤診,現(xiàn)將f-IPF的研究進展綜述如下。

1 流行病學(xué)

20世紀50年代初期,Peabody等因觀察到雙胞胎姐妹同時患有IPF而提出間質(zhì)性肺病家族聚集性這一疾病概念,隨后國內(nèi)外學(xué)者[9-10]后續(xù)報告了相關(guān)研究。目前國內(nèi)外仍缺乏大規(guī)模人群的關(guān)于f-IPF發(fā)病率的流行病學(xué)研究。英國f-IPF的發(fā)病率約為1.34/100萬,芬蘭為5.9/100萬[9-11]。我國從2008年至今,f-IPF的發(fā)病情況主要以各地各醫(yī)院的病例報告為主,暫未有該病發(fā)病率的相關(guān)研究。

2 f-IPF的危險因素與遺傳相關(guān)基因

迄今為止,f-IPF的病因仍未明,它的發(fā)生、發(fā)展與遺傳因素存在一定的關(guān)系,可能是內(nèi)部遺傳與外部環(huán)境多因素作用的結(jié)果。有研究報告,f-IPF的危險因素與IPF相同[11]。IPF的危險因素包括吸煙和環(huán)境暴露、病毒感染、自身免疫、胃食管反流等[12],75%的IPF患者有吸煙史。因此,推測上述危險因素可能也是f-IPF的危險因素,但其確切作用、與f-IPF發(fā)病的因果關(guān)系等尚不明確,需要進一步研究以證實。

f-IPF的病例報告提示其發(fā)病具有一定的遺傳易感性。雖然目前f-IPF具體的遺傳機制尚不明確,但有多個基因被證明與f-IPF有關(guān)[13]。有研究提示該病與常染色體顯性遺傳的基因異常有關(guān),患者發(fā)病后提示相關(guān)基因異常主要作用于肺部,病變的表現(xiàn)也以出現(xiàn)肺部病灶為主,導(dǎo)致患者出現(xiàn)肺間質(zhì)纖維化病變[8,14]。關(guān)于f-IPF的遺傳機制,多數(shù)研究主要是針對端粒相關(guān)基因、肺表面活性物質(zhì)(pulmonary surfactant,PS)相關(guān)基因、黏蛋白 (mucin,MUC) 5B基因。

2.1 端粒相關(guān)基因 端粒和端粒酶在肌成纖維細胞的增殖、分化和肺泡上皮細胞的損傷修復(fù)過程中可能起重要作用。端粒的縮短、DNA的損傷、端粒酶的活性降低是一組連鎖反應(yīng)。目前證實的與f-IPF相關(guān)的端粒相關(guān)基因包括TERT、TERC、RTEL1和PARN基因等;f-IPF患者存在相應(yīng)的端粒相關(guān)基因突變,導(dǎo)致端?？s短,激活DNA損傷反應(yīng),使得端粒酶的活性降低,增加f-IPF遺傳易感性,從而參與肺纖維化進程[13,15]。存在端粒相關(guān)基因突變的健康人也會發(fā)生端?？s短,從而有罹患肺纖維化的風(fēng)險。

2.2 PS相關(guān)基因 肺泡Ⅱ型上皮細胞可分泌出由磷脂和肺表面活性物質(zhì)結(jié)合蛋白(surfactant protein,SP)組成的PS。SP對于維持肺部免疫和肺功能具有重要作用,一般分為4種亞型(SP-A、SP-B、SP-C、SP-D)。研究[16-17]顯示,編碼SP-A和SP-C亞型蛋白基因(SFTPA2和 SFTPC)突變,可加速肺泡上皮細胞的凋亡,引起自身免疫調(diào)節(jié)紊亂,從而導(dǎo)致f-IPF的發(fā)生。此外,還有研究[18-19]證實,SFTPA1和ABCA3基因突變也可能與f-IPF有關(guān)。

2.3 MUC5B基因 MUC5B通常存在于鼻和肺的氣道表面的黏液中,MUC5B基因負責(zé)編碼表達MUC,在f-IPF和散發(fā)IPF患者中均可見。MUC5B基因啟動子中的多態(tài)性,如MUC5B基因轉(zhuǎn)錄起始點單核苷酸多態(tài)性rs35705950的最小等位基因出現(xiàn)遺傳變異,導(dǎo)致肺組織中MUC5B的表達失衡,最終導(dǎo)致肺纖維化,其具體機制尚不清楚,仍需進一步研究[13,20]。

除上述基因外,還有與ELMOD2基因的相關(guān)研究[21]。目前,f-IPF遺傳相關(guān)基因的研究尚處于探索階段,許多遺傳相關(guān)基因均可能對f-IPF的發(fā)生與發(fā)展產(chǎn)生一定影響,并且基因間、基因與環(huán)境間存在相互作用影響[22],通過進一步的深入研究,這些基因可能成為精準治療的新靶點。

3 f-IPF的臨床表現(xiàn)

IPF起病隱匿,多見于50歲以上的老年男性,典型IPF患者一般在60～70歲發(fā)病,隨著年齡的增長,發(fā)病率會急劇增加[23],主要表現(xiàn)為干咳、漸進性加重的活動性呼吸困難,部分患者可出現(xiàn)杵狀指(趾),可在雙肺基底部聞及吸氣末細小的velcro啰音。

f-IPF同樣起病隱匿,初發(fā)f-IPF患者年齡跨度較大,但與IPF相比,f-IPF首次出現(xiàn)癥狀和確診時患者的年齡更小,而性別、體重、體質(zhì)量指數(shù)、因特發(fā)性間質(zhì)性肺炎死亡年齡均無明顯差別[6,8-9,24]。典型的f-IPF患者臨床表現(xiàn)和散發(fā)IPF患者無明顯差別[3,8-9,24],其中咳嗽、呼吸困難為f-IPF患者常見的癥狀,杵狀指(趾)和雙下肺吸氣相velcro啰音為f-IPF患者常見的體征。f-IPF患者全身癥狀不明顯,可有乏力不適、消瘦等,很少有發(fā)熱和肺外器官受累。f-IPF患者早期多無癥狀,晚期可出現(xiàn)明顯肺源性發(fā)紺、肺動脈高壓、肺心病和右心功能不全征象等,也可累及其他臟器。

4 輔助檢查

4.1 影像學(xué)檢查 f-IPF與IPF具有相似的影像學(xué)表現(xiàn)。IPF患者胸部HRCT通常顯示雙肺外帶、胸膜下和基底部有明顯的網(wǎng)狀或網(wǎng)結(jié)節(jié)模糊影,伴有蜂窩樣改變,伴或不伴牽拉支氣管擴張[25]。f-IPF患者HRCT顯示其肺部病灶大都與散發(fā)IPF患者相同。HRCT因其高度準確性和無創(chuàng)性,已經(jīng)成為診斷f-IPF的首選方法。

4.2 肺功能檢查 f-IPF早期肺功能正?；蚪咏?損傷程度更輕,病情進展后肺功能改變主要表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙、呼吸衰竭,即肺總量、肺活量、功能殘氣量和殘氣量下降,1 s用力呼氣量/用力肺活量正?；蛟黾?彌散功能降低。但相較于散發(fā)IPF患者,f-IPF患者用力肺活量下降速度更快,病情進展更快,預(yù)后更差[14]。

4.3 支氣管肺泡灌洗液檢查 支氣管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid,BALF)細胞分析大多表現(xiàn)為中性粒細胞和(或)嗜酸性粒細胞增加,雖對f-IPF無診斷意義,但可用于鑒別其他肺部疾病,排除淋巴細胞明顯增多的慢性過敏性肺炎等。

4.4 血液檢查 血液化驗中紅細胞沉降率、類風(fēng)濕性因子水平可輕度增高,但同樣沒有特異性,結(jié)締組織疾病相關(guān)自身抗體等檢查結(jié)果可用于鑒別自身免疫性疾病導(dǎo)致的肺受累等。此外,有研究顯示[26],f-IPF患者外周血中激活的記憶輔助T細胞水平很高,CD38+記憶CD27-B細胞、免疫球蛋白(immunoglobulin,Ig)A+記憶CD27+B細胞、IgM+和IgD+B細胞和CD39+T輔助細胞的比例增加,CD39-T輔助細胞的比例減少。

4.5 外科肺活檢 對于臨床癥狀無特異性、胸部HRCT特征不典型、BALF檢查和經(jīng)支氣管鏡肺活檢術(shù)檢查等不能明確診斷的,通常需要外科肺活檢明確病理改變和確診。

5 肺組織病理學(xué)表現(xiàn)和診斷價值

f-IPF具有肺間質(zhì)纖維化病變常見的臨床表現(xiàn),但也往往缺乏特異性,在胸部HRCT特征不典型的情況下,肺活檢組織病理學(xué)符合普通型間質(zhì)性肺炎表現(xiàn)是其診斷的主要依據(jù)[9,27]。典型的f-IPF病理診斷標準為:不均勻分布的明顯的間質(zhì)炎癥、纖維化伴或不伴蜂窩肺,胸膜下分布為主;斑片狀肺實質(zhì)纖維化;成纖維細胞病灶。f-IPF和IPF通過肺活檢組織病理學(xué)確診為普通型間質(zhì)性肺炎后,二者的存活時間是無差異的[8]。

6 診 斷

目前f-IPF的診斷需要在符合IPF的診斷的同時,具有相應(yīng)的家族聚集性特點(≥2名家族成員發(fā)生IPF)。IPF的診斷[28]標準:(1)除外其他已知原因的間質(zhì)性肺疾病 (如職業(yè)或家居環(huán)境因素、藥物或治療相關(guān)、結(jié)締組織疾病或血管炎相關(guān)等);(2)胸部HRCT表現(xiàn)符合普通型間質(zhì)性肺炎,或肺活檢組織病理學(xué)符合胸部HRCT表型與肺臟病理表型的特定組合。

7 治 療

目前關(guān)于f-IPF的治療大多參考IPF的治療方案,且相關(guān)文獻較少,主要以病例報告、回顧性研究為主。

7.1 藥物治療 中國專家共識[25]推薦IPF使用的藥物包括抗纖維化藥物吡非尼酮、尼達尼布和N-乙酰半胱氨酸。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明,吡非尼酮具有抗炎、抗纖維化特性,尼達尼布能通過抑制成纖維細胞生長因子受體減輕纖維化,兩者均可以減慢患者肺功能下降;N-乙酰半胱氨酸作為祛痰藥,廣泛用于呼吸系統(tǒng)疾病,高劑量(1 800 mg/d)具有抗氧化、抗纖維化作用。f-IPF和IPF的危險因素、肺病灶形成和組織病理檢查結(jié)果相似,建議早期使用抗纖維化藥物治療[13]。有研究報告對f-IPF患者開展類固醇激素(如糖皮質(zhì)激素)[29]和抗酸藥物治療,但因缺乏大量可靠的臨床研究,治療效果尚待探討。

7.2 非藥物治療 靜息狀態(tài)下存在明顯低氧血癥(血氧分壓<55 mmHg)的IPF患者應(yīng)該實行長程氧療,以改善生活質(zhì)量。此外,近年來肺部康復(fù)治療對肺功能的改善效果愈來愈受到認可和重視。f-IPF和IPF的患者臨床表現(xiàn)、病程進展相似,建議f-IPF患者同樣可以實行對癥長程氧療,并早期進行肺部康復(fù)。

7.3 肺移植 肺移植是目前IPF最有效的治療方法[30-31],但由于臨床技術(shù)要求高、移植后生存率不明確、供體來源困難,以及醫(yī)療費用高昂等問題,客觀上很難實施。而且,短端粒f-IPF患者肺移植后可能會出現(xiàn)新的 TERT基因突變和肺移植后不良結(jié)局,同時,急性移植物抗宿主病存活率非常低[32]。盡管如此,仍建議符合條件的患者考慮進行肺移植。

目前f-IPF無法治愈,且無有效的藥物治療,病死率高,主要采用對癥治療,同時積極治療合并癥,加強患者管理,建議吸煙者戒煙,預(yù)防流感和肺炎。目前f-IPF的治療目的是延緩疾病進展,減輕患者痛苦和焦慮,改善生活質(zhì)量,延長生存期。f-IPF表現(xiàn)出遺傳多樣性,對于f-IPF發(fā)病機制的研究有助于靶向治療藥物的研發(fā)[13-14]。該病由于遺傳因素影響,下一代呈現(xiàn)更早發(fā)病的趨勢,因此,若一個家庭有成員確診f-IPF,無癥狀的家庭成員應(yīng)加強監(jiān)測,做好篩查,做到早發(fā)現(xiàn)和早干預(yù)[15]。