劉雙雙, 侯 靜, 王 娟, 詹樂武, 李斌棟

(南京理工大學(xué) 化學(xué)與化工學(xué)院,江蘇 南京 210094)

普克魯胺(Proxalutamide,圖1)作為新一代雄激素受體(AR)拮抗劑,對轉(zhuǎn)移性前列腺癌和轉(zhuǎn)移性乳腺癌具有良好的治療效果[1-4]。 Proxalutamide是抗前列腺癌新藥恩雜魯胺(Enzalutamide, MDV3100)的核心結(jié)構(gòu),是采用靶蛋白晶體結(jié)構(gòu)的計算機(jī)輔助設(shè)計并經(jīng)反復(fù)優(yōu)化后得到的新型化合物,與恩雜魯胺(MDV3100)相比,其化學(xué)結(jié)構(gòu)存在多處改變,從而導(dǎo)致性質(zhì)產(chǎn)生了較大變化,例如Proxalutamide改善了分子溶解度和動力學(xué)性質(zhì)[5-6]。自2020年新冠疫情爆發(fā)后,科學(xué)家將Proxalutamide的治療領(lǐng)域應(yīng)用到新冠病毒方面,研究發(fā)現(xiàn),Proxalutamide對治療新冠輕癥和中癥患者效果顯著,目前仍處于臨床階段[7]。

圖1 普克魯胺的結(jié)構(gòu)式

3-氟-4-異硫氰酸根-2-三氟甲基苯甲腈(16)為合成Proxalutamide的重要中間體,而2-氟-3-三氟甲基苯胺(11)為合成Proxalutamide的關(guān)鍵前體化合物。目前,國內(nèi)外關(guān)于11的合成工藝的研究報道較少,阻礙了Proxalutamide的大規(guī)模生產(chǎn)與應(yīng)用。1989年,Wollweber[8]報道了以2-氟-5-氯-三氟甲苯為原料,經(jīng)硝化得到2-氟-5-氯-3-硝基-三氟甲苯,再經(jīng)催化氫化合成11。然而該工藝條件下的收率僅為50%,并且存在原料不易得、操作條件苛刻和危險系數(shù)較高等不利因素,因而不利于工業(yè)化生產(chǎn)。2021年,劉輝等[9]以鄰氟三氟甲苯為原料,經(jīng)疊氮化反應(yīng)得到2-氟-3-三氟甲基苯基疊氮,再經(jīng)雷尼鎳、氫氣催化加氫還原合成11。該工藝雖然合成步驟較少,但存在高溫高壓操作條件帶來的潛在危險。

本文設(shè)計了一條合成16的新路線(圖2)。以2-氟三氟甲苯為原料,經(jīng)羧基化反應(yīng)生成2-氟-3-三氟甲基苯甲酸(1a);1a經(jīng)酰胺化反應(yīng)生成2-氟-3-三氟甲基苯甲酰胺(1b);1b經(jīng)Hofmann重排反應(yīng)合成2-氟-3-三氟甲基苯胺(11)。11再經(jīng)溴代合成12,12經(jīng)氰基取代合成13,14,接著經(jīng)水解合成15及氨基氧化合成最終產(chǎn)物Proxalutamide中間體3-氟-4-異硫氰酸根-2-三氟甲基苯甲腈(16),總收率36%。該合成路線的所有反應(yīng)均為常壓反應(yīng),操作簡易安全,原料及試劑易于獲取,同時各步反應(yīng)收率和重復(fù)性較好。

圖2 化合物16的合成路線

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

WRS-1B型數(shù)字熔點儀;Bruker Avance 500 MHz型核磁共振儀(TMS為內(nèi)標(biāo),DMSO-d6或CDCl3為溶劑)。

所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1) 2-氟-3-三氟甲基苯甲酸(1a)的合成

向250 mL圓底燒瓶中依次加入鄰氟三氟甲苯(5.00 g, 30.49 mmol)和四氫呋喃(35 mL),氮氣保護(hù)。溫度降至-80 ℃,滴加濃度為2.70 mol/L正丁基鋰的正己烷溶液(12.40 mL, 33.52 mmol),滴加完畢后保溫反應(yīng)5 h,并于-70 ℃條件下向反應(yīng)體系中通入二氧化碳,鼓泡反應(yīng)20 min。溫度升高至-30 ℃,加入20 mL去離子水淬滅殘余正丁基鋰,溫度升至室溫,靜置分層,分出水相,水相減壓脫溶至無共沸,加入鹽酸調(diào)節(jié)pH=2左右,有白色固體析出。于2～8 ℃條件下析晶0.5 h,抽濾,將濾餅于60 ℃條件下干燥,得白色固體化合物1a6.07 g,收率95.6%, m.p.126～128 ℃;1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ: 13.74(s, 1H), 8.16(t,J=7.5 Hz, 1H), 7.99(t,J=7.0 Hz, 1H), 7.50(t,J=7.8 Hz, 1H);13C NMR(126 MHz, DMSO-d6)δ: 163.93, 159.22, 136.58, 131.29, 124.97, 123.55, 121.38, 121.17。

安徽省秸稈總量約4200萬噸，其中水稻秸稈約1490萬噸，小麥秸稈約1200萬噸、玉米秸稈約400萬噸，大豆秸稈約230萬噸[12]。

(2) 2-氟-3-三氟甲基苯甲酰胺(1b)的合成

向100 mL燒瓶中加入1a(2.00 g, 9.61mmol),環(huán)己烷(10 mL), SOCl2(1.49 g, 12.49 mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF, 0.035 g, 0.48 mmol)),并于80 ℃條件下回流并保溫反應(yīng)5 h。冷卻至室溫,減壓濃縮得到2-氟-3-三氟甲基苯甲酰氯粗品。向2-氟-3-三氟甲基苯甲酰氯粗品中加入二氯甲烷(DCM, 20 mL),冰水浴控制體系溫度不超過15 ℃,通入氨氣10 min。加入20 mL去離子水使體系中的鹽溶解,攪拌靜置分層,分出有機(jī)相。采用DCM(20 mL)萃取水相,并與有機(jī)相合并,真空濃縮得到白色固體化合物1b1.90 g,收率95.0%, m.p. 94～97 ℃;1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 8.33(t,J=7.6 Hz, 1H), 7.79(t,J=7.2 Hz, 1H), 7.39(t,J=7.9 Hz, 1H), 6.63(br, 1H), 6.06(br, 1H);13C NMR(126 MHz, CDCl3)δ: 163.98, 159.15, 136.35, 130.96, 124.79, 123.38, 122.13, 121.22。

(3) 2-氟-3-三氟甲基苯胺(11)的合成

向100 mL圓底燒瓶中加入1b(2.00 g, 9.66 mmol),再加入30 mL乙醇攪拌溶解。加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%的NaOH溶液(4.25 g, 21 mmol),待體系溫度降至0 ℃,開始滴加濃度為1.37 mol/L NaClO溶液(7.75 mL, 10.6 mmol),滴加完畢,保溫反應(yīng)40 min。升溫至80 ℃,水解脫羧,回流反應(yīng)5 h。冷卻至室溫,加入50 mL去離子水使鹽溶解至出現(xiàn)乳化,采用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取有機(jī)相并合并有機(jī)相,鹽水(2×30 mL)洗滌、無水Na2SO4干燥、過濾,真空濃縮得到化合物111.61 g,收率92.3%;1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 7.02～6.92(m, 3H), 3.89(br, 2H);13C NMR(126 MHz, CDCl3)δ: 149.42, 135.75, 124.28, 121.92, 120.46, 118.36, 115.50。

(4) 4-溴-2-氟-3-三氟甲基苯胺(12)的合成

在100 mL圓底燒瓶中將1(2.00 g, 11.17 mmol)溶于DMF(14 mL)中,并在15 ℃條件下分次加入N-溴代琥珀酰亞胺(NBS, 1.99 g, 11.17 mmol)),保溫反應(yīng)時間1 h。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(EtOAc, 50 mL)稀釋,并用水(2×50 mL)和飽和NaCl溶液(50 mL)洗滌。分離出的有機(jī)相用Na2SO4干燥、濃縮得到化合物粗品。柱層析純化分離(洗脫劑:石油醚 ∶乙酸乙酯=10 ∶1,V∶V)得到化合物122.74 g,收率95.0%;1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ: 7.31(d,J=8.7 Hz, 1H), 6.92(t,J=8.9 Hz, 1H), 5.81(s, 2H);13C NMR(126 MHz, DMSO-d6)δ: 149.41, 138.28, 131.00, 124.00, 121.82, 120.32, 102.02。

(5)N-[4-溴-2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺(13)的合成

向100 mL圓底燒瓶中加入化合物12(2.45 g, 9.5 mmol))和乙酸酐(6 mL)的混合物,并在25 ℃條件下攪拌反應(yīng)3 h,減壓蒸餾除去剩余乙酸酐。殘留物加入冰水(10.00 g)和碳酸氫鈉(pH=7)。用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取混合物,合并有機(jī)相,Na2SO4干燥,過濾、濃縮得到化合物132.52 g,收率88.0%, m.p.102～103 ℃;1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ: 10.06(s, 1H), 8.17(t,J=8.4 Hz, 1H), 7.68(d,J=8.9 Hz, 1H), 2.12(s, 3H);13C NMR(126 MHz, DMSO-d6)δ: 169.21, 152.16, 130.71, 127.81, 127.71, 123.15, 120.98, 112.72, 23.57。

(6)N-[4-氰基-2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺(14)的合成

(7) 4-氨基-3-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈(15)的合成

向100 mL圓底燒瓶中依次加入化合物14(0.70 g, 2.84 mmol)的乙醇(5 mL)溶液和濃鹽酸(12 mol/L, 5 mL)。將混合物溶液在78 ℃條件下回流反應(yīng)1 h,冷卻至室溫,真空濃縮,所得固體溶于乙酸乙酯(25 mL),用飽和碳酸氫鈉溶液(25 mL)洗滌,無水MgSO4干燥,過濾、濃縮后得到淡灰色固體化合物150.54 g,收率93.0%, m.p.160～162 ℃;1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ: 7.55(d,J=8.5 Hz, 1H), 7.04(t,J=8.5 Hz, 1H), 6.83(s, 2H);13C NMR(126 MHz, DMSO-d6)δ: 147.56, 142.91, 132.29, 123.01, 120.83, 118.31, 116.75, 91.94。

(8) 3-氟-4-異硫氰酸根-2-三氟甲基苯甲腈(16)的合成

在100 mL圓底燒瓶中將化合物15(0.41 g, 2 mmol)溶于四氫呋喃(THF, 5 mL),并在20 ℃條件下緩慢加入硫光氣(2 mL)水(5 mL)溶液。混合物攪拌反應(yīng)1 h后濃縮。殘留物在水(50 mL)和乙酸乙酯(30 mL)之間分配。水相用乙酸乙酯(2×30 mL)萃取,合并有機(jī)相,用鹽水(2×50 mL)洗滌,無水MgSO4干燥,過濾、濃縮,得到黃色油狀液體化合物160.40 g,收率73.0%;1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 7.61(d,J=8.3 Hz, 1H), 7.44(t,J=7.7 Hz, 1H);13C NMR(126 MHz, CDCl3)δ: 157.60, 146.58, 131.41, 129.50, 127.97, 121.97, 119.77, 114.40, 108.62。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成1a的反應(yīng)條件優(yōu)化

合成1a的反應(yīng)為鄰氟三氟甲苯的鄰位金屬化反應(yīng),通過相關(guān)文獻(xiàn)[10-13]發(fā)現(xiàn),正丁基鋰用量、溶劑用量及反應(yīng)時間對收率均存在一定影響。為了獲得較佳的反應(yīng)條件,本文考察了正丁基鋰用量和反應(yīng)時間對反應(yīng)收率的影響。

(1) 正丁基鋰用量對1a收率的影響

以5.00 g1為原料,50 mL THF為溶劑,設(shè)置反應(yīng)時間為5 h,分析正丁基鋰用量對1a收率的影響,實驗結(jié)果如表1所示。由表1可知,隨著正丁基鋰用量的加大,1a收率不斷增長。當(dāng)正丁基鋰的用量為1.1 eq.時,產(chǎn)物1a可以獲得較佳收率(92.0%),再繼續(xù)增加正丁基鋰的用量,收率趨于穩(wěn)定,變化不明顯。

表1 正丁基鋰用量對1a收率的影響

(2) 反應(yīng)時間對1a收率的影響

以5.00 g1為原料,正丁基鋰用量為1.1 eq., THF為50 mL,分析反應(yīng)時間對1a收率的影響,實驗結(jié)果如表2所示。由表2可知,隨著反應(yīng)時間的增長,收率增大。當(dāng)反應(yīng)時間為5 h(95.6%)時,收率趨于穩(wěn)定。

表2 反應(yīng)時間對1a收率的影響

2.2 合成1b的反應(yīng)條件優(yōu)化

合成1b的反應(yīng)為羧酸的酰氯、酰胺化反應(yīng),酰氯化指將含?；奈镔|(zhì)(羧基或酸酐)與含活潑氯的試劑反應(yīng),生成酰氯的過程[14]。酰氯是羧酸衍生物中最活潑的?；噭?酰氯氨解可制備酰胺。據(jù)文獻(xiàn)[15-17]報道,影響反應(yīng)收率的因素有酰氯化試劑、反應(yīng)溶劑、催化劑種類和反應(yīng)溫度等。本文主要考察酰氯化試劑種類和反應(yīng)溶劑體系對收率的影響。

(1) 酰氯化試劑種類對1b收率的影響

以2.00 g1a為原料,酰氯化試劑均為理論量的2倍量,催化劑DMF用量為0.05 eq.,溶劑二氯甲烷為20 mL,分析不同酰氯化試劑對1b收率的影響,實驗結(jié)果如表3所示。由表3可知,當(dāng)選擇氯化亞砜為酰氯化試劑時,產(chǎn)物1b收率最高。雖草酰氯氯化能力更強(qiáng),能獲得與氯化亞砜相當(dāng)?shù)漠a(chǎn)物收率,但草酰氯毒性更大,價格昂貴,因此本文選擇氯化亞砜作為酰氯化試劑。

表3 酰氯化試劑種類對1b收率的影響

(2) 反應(yīng)溶劑對1b收率的影響

以2.00 g1a為原料,氯化亞砜用量為2.0 eq.,催化劑DMF用量為0.05 eq.,氯化亞砜與溶劑的質(zhì)量體積比(m/V)為1 ∶10,考察不同溶劑體系對1b收率的影響,實驗結(jié)果如表4所示。由表4可知,當(dāng)溶劑為環(huán)己烷時,產(chǎn)物1b收率最佳(94.0%)。

表4 反應(yīng)溶劑對1b收率的影響

2.3 合成11的反應(yīng)條件優(yōu)化

合成11的反應(yīng)為Hofmann重排反應(yīng),于1881年由Hofmann[18]提出。經(jīng)典反應(yīng)條件以一級酰胺為起始物,在次鹵酸鹽和堿的作用下,經(jīng)異氰酸酯中間體得到比起始物少1個碳原子的伯胺,所以又稱霍夫曼降解反應(yīng)?；舴蚵嘏欧磻?yīng)過程中主要存在以下幾種副反應(yīng):原料酰胺的水解、產(chǎn)物的過度鹵化和脲及?；宓纳傻萚19]。本文考察了NaClO用量和NaOH用量對反應(yīng)收率的影響。

(1) NaClO溶液用量對11收率的影響

以2.00 g1b為原料,30 mL乙醇為溶劑,NaOH用量為2.2 eq,重排反應(yīng)溫度為0 ℃,重排反應(yīng)時間為40 min,水解脫羧溫度為80 ℃,水解脫羧時間為5 h,分析NaClO溶液用量對11收率的影響,實驗結(jié)果如表5所示。由表5可知,當(dāng)NaClO溶液用量為1.1 eq時,11收率最高(92.3%),而繼續(xù)增大NaClO溶液用量,11收率下降,該現(xiàn)象可能是NaClO溶液用量過多,導(dǎo)致產(chǎn)物的過度鹵化,副產(chǎn)物含量增大。

表5 NaClO溶液用量對11收率的影響

(2) NaOH用量對11收率的影響

以2.00 g1b為原料,30 mL乙醇為溶劑,NaClO用量為1.1 eq,重排反應(yīng)溫度為0 ℃,重排時間為40 min,水解脫羧溫度為80 ℃,水解脫羧時間為5 h,考察NaOH用量對11收率的影響,實驗結(jié)果如表6所示。由表6可知,隨著NaOH用量的增大,產(chǎn)率先增大而后減小。當(dāng)NaOH用量為2.2 eq時,11收率最高,這是由于異氰酸酯非?；顫?當(dāng)增加NaOH用量時,生成的中間體異氰酸酯可以很快轉(zhuǎn)化為伯胺,但如果NaOH用量過大,N-氯代酰胺可以發(fā)生鹽析作用,導(dǎo)致胺化程度開始呈下降趨勢。

表6 NaOH用量對11收率的影響

本文以鄰氟三氟甲苯為原料合成關(guān)鍵前體化合物11,再經(jīng)溴代、氰基取代、水解和氧化得到Proxalutamide中間體3-氟-4-異硫氰酸根-2-三氟甲基苯甲腈,并對11的合成條件進(jìn)行了優(yōu)化,總收率為36%。與已有合成路線相比,該合成路線的原料及試劑易得,所有反應(yīng)均為常壓反應(yīng),反應(yīng)條件溫和且操作簡易安全,具有較好的工業(yè)化前景。