黃志誠, 鄒 瀅, 宋祥家, 田 芳, 王立新

(1. 中國科學(xué)院 成都有機(jī)化學(xué)研究所,四川 成都 610041; 2. 中國科學(xué)院大學(xué),北京 100049)

螺[3,2′]吡咯烷氧化吲哚是眾多生理活性物質(zhì)及天然產(chǎn)物的核心骨架[1-3]。近年來,藥物化學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了大批具有抗菌、抗炎、抗病毒以及抑制癌細(xì)胞生長生理活性的螺[3,2′]吡咯烷螺環(huán)氧化吲哚類化合物[4-6]。該類化合物的主要構(gòu)建方案包括基于3-氨基氧化吲哚偶極子環(huán)的加成反應(yīng)[7-8]以及基于氧化吲哚底物的串聯(lián)反應(yīng)[9-10]。這兩類反應(yīng)構(gòu)建的螺[3,2′]吡咯烷螺環(huán)氧化吲哚化合物的吡咯烷結(jié)構(gòu)單元會引入單個或多個吸電子基團(tuán),從而誘導(dǎo)加成環(huán)化反應(yīng)及串聯(lián)反應(yīng)。而吡咯烷結(jié)構(gòu)單元不存在取代基螺[3,2′]吡咯烷氧化吲哚,難以用上述方法進(jìn)行構(gòu)建。

基于對手性螺環(huán)氧化吲哚的前期研究[11-13],2019年,本課題組繼續(xù)發(fā)展了一種高效的消旋體合成方法[11](圖1)。對消旋體的化學(xué)拆分是獲得手性化合物最廣泛的方案[14-15],因而本文采用二對甲苯?；?L-酒石酸[(-)-DDTA]為拆分劑,以43%收率以及94%ee成功實現(xiàn)了1-芐基螺[3,2′]吡咯烷氧化吲哚的化學(xué)拆分(圖2)。產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和13C NMR表征。

圖1 螺[3,2′]吡咯烷氧化吲哚的衍生策略

圖2 螺[3,2′]吡咯烷氧化吲哚的化學(xué)拆分

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Brucker-300型核磁共振儀;日本島津LC-20AT型高效液相色譜儀。

所用化學(xué)試劑均為分析純。

1.2化合物4a～4b的合成(以4a為例)

在裝有20.00 mL THF的50.00 mL單口燒瓶中依次加入1.88 g(1.00 mmol)螺環(huán)氧化吲哚3、 1.66 g(12.00 mmol) K2CO3以及等當(dāng)量的氯化芐。室溫下攪拌至化合物3反應(yīng)完全(TLC檢測)。旋干反應(yīng)溶劑并加入15.00 mL蒸餾水,乙酸乙酯(3×10.00 mL)萃取水相,合并有機(jī)相,無水Na2SO4干燥。采用柱層析(洗脫劑:EA ∶PE=2 ∶1,V∶V)分離純化得到目標(biāo)產(chǎn)物4a。采用類似的方法合成化合物4b。

1′-芐基螺[3,2′]吡咯烷氧化吲哚4a:白色固體1.75 g,收率78%, m.p.105～107 ℃;1H NMRδ: 10.30(s, 1H), 7.33(dd,J1=7.4 Hz,J2=1.3 Hz, 1H), 7.28～7.12(m, 6H), 7.00(td,J1=7.5 Hz,J2=1.1 Hz, 1H), 6.87～6.75(m, 1H), 3.41(s, 1H), 3.28(s, 1H), 2.94(m, 2H), 2.17～1.92(m, 4H);13C NMRδ: 179.8, 142.5, 139.3, 130.8, 128.7, 128.1, 128.0, 126.8, 123.8, 122.0, 109.5, 70.9, 53.1, 50.4, 35.8, 21.7; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C18H19N2O+{[M+H]+}279.1492, found, 279.1495。

1′-甲基螺[3,2′]吡咯烷氧化吲哚4b:白色固體1.58 g,收率87%, m.p.89～91 ℃;1H NMRδ: 9.21(s, 1H), 7.29～7.15(m, 2H), 7.02(td,J1=7.5 Hz,J2=1.1 Hz, 1H), 6.88(dt,J1=7.8 Hz,J2=0.8 Hz, 1H), 3.41～3.23(m, 1H), 3.15(m, 1H), 2.36～2.08(m, 7H);13C NMRδ: 181.5, 141.2, 130.6, 128.6, 124.2, 122.6, 110.0, 71.8, 54.0, 36.4, 35.5, 22.3; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C18H19N2O+{[M+H]+}203.1179, found, 203.1173。

1.3 化合物4c～4e的合成(以4d為例)

向圓底燒瓶中加入9.40 g(5.00 mmol)螺環(huán)氧化吲哚3,然后依次加入13.10 g(6.00 mmol)二碳酸二叔丁酯(Boc2O), 40.00 mL 四氫呋喃(THF)以及20.00 mL飽和Na2CO3溶液。常溫下劇烈攪拌約6 h至反應(yīng)完全(TLC檢測)。加入30.00 mL氯化銨溶液淬滅反應(yīng),再用乙酸乙酯(3×15.00 mL)萃取,合并有機(jī)相,用20.00 mL飽和食鹽水洗滌,經(jīng)無水硫酸鈉干燥后濃縮得到N-Boc螺環(huán)氧化吲哚。將2.88g(1.00 mmol)N-Boc吡咯烷氧化吲哚溶于20.00 mL THF,并在冰水浴下分批加入0.45 g(1.10 mmol) 60% NaH礦物油混合物。隨后加入1.39 g(0.81 mmol)溴化芐,20 h后反應(yīng)完全(TLC檢測)。加入氯化銨溶液淬滅反應(yīng),再加入20.00 mL蒸餾水,二氯甲烷萃取,濃縮得到淡黃色固體。甲醇結(jié)晶得到2.82 g(0.75 mmol)白色固體。隨后將得到的固體置于圓底燒瓶中,加入20.00 mL甲醇鹽酸溶液回流,期間有大量白色固體生成,2 h反應(yīng)完全(TLC檢測)。減壓蒸餾除去溶劑并加入20.00 mL水,白色固體溶解,二氯甲烷(2×10.00 mL)洗滌水相,隨后利用1.00 M氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)水相pH=12～13,期間有大量固體生成,乙酸乙酯(3×20.00 mL)萃取,濃縮后以93%收率得到1.42 g(0.51 mmol)4d。通過與CDCC: 2075368及其對應(yīng)的旋光值進(jìn)行對比,最終確定了化合物4d的絕對構(gòu)型為S。采用類似的方法合成化合物4c和4e。

1-對溴芐基螺[3,2′]吡咯烷氧化吲哚4c:無色油狀液體1.88 g,收率86%;1H NMRδ: 7.43～7.31(m, 2H), 7.25(dd,J1=7.5 Hz,J2=1.3 Hz, 1H), 7.15～7.03(m, 3H), 6.95(td,J1=7.5 Hz,J2=1.1 Hz, 1H), 6.60(d,J=7.7 Hz, 1H), 4.85～4.62(m, 2H), 3.55～3.08(m, 2H), 2.33～1.76(m, 5H);13C NMRδ: 179.7, 174.2, 141.4, 134.5, 133.2, 131.5, 131.4, 128.6, 128.5, 128.2, 122.8, 122.7, 121.1, 108.6, 67.0, 47.5, 42.7, 37.5, 25.8, 21.2; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C18H18N2OBrNa+{[M+Na]+}Br79: 379.0417, Br81: 381.0396, found, Br79: 379.0414, Br81: 381.0400。

1-甲基螺[3,2′]吡咯烷氧化吲哚4e:無色油狀液體1.63 g,收率90%;1H NMRδ: 7.26(m,J1=7.7 Hz,J2=6.6 Hz,J3=1.5 Hz, 2H), 7.05(td,J1=7.5 Hz,J2=1.0 Hz, 1H), 6.88～6.73(m, 1H), 3.51～3.38(m, 1H), 3.37～3.24(m, 1H), 3.18(s, 3H), 2.25～1.94(m, 5H);13C NMRδ: 180.4, 143.0, 134.5, 128.5, 122.9, 122.7, 108.0, 67.5, 48.1, 37.6, 26.3, 26.2; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C12H15N2O+{[M+H]+}203.1179, found, 203.1178。

1.4 化合物4d的拆分

將合成的酰胺N-Bn螺環(huán)吡咯烷氧化吲哚4d1.42 g(0.51mmol)溶于10.00 mL無水乙醇,之后加入2.12 g(0.55 mmol) (-)-DDTA5b,于75 ℃條件下回流約30 min,有大量白色固體析出。分次逐漸加入無水乙醇5.00 mL,體系固體完全溶解。停止加熱,冷卻至室溫,抽濾分離固體。用1.00 M氫氧化鈉溶液游離仲胺鹽,乙酸乙酯(3×10.00 mL)萃取,合并有機(jī)相,無水硫酸鈉干燥,旋干得0.61 gN-Bn吡咯烷螺環(huán)氧化吲哚ee94%。

無取代基的手性螺環(huán)胺與多種手性拆分試劑成鹽結(jié)晶都不存在拆分效果,因此,本研究對化合物進(jìn)行衍生。首先利用仲胺的親核性,構(gòu)建1′-芐基取代的螺環(huán)叔胺4a以及1′-甲基取代的叔胺4b。研究結(jié)果表明,兩種化合物均無法與手性拆分試劑成鹽,這可能是由于叔胺氮原子靠近螺環(huán)手性中心,螺環(huán)手性中心的剛性太強(qiáng),空間位阻較大,從而阻礙了手性拆分試劑與仲胺的結(jié)合。之后本課題組對氧化吲哚酰胺氮原子上的取代基進(jìn)行衍生,分別合成了1-對溴芐基螺環(huán)胺4c、 1-芐基螺環(huán)胺4d以及1-甲基螺環(huán)胺4e。在化合物拆分過程中發(fā)現(xiàn),化合物4c與手性酸成鹽后不能生成固體,之后對化合物4d和4e的拆分條件進(jìn)行優(yōu)化,結(jié)果如表1所示。由表1中Entries 1～3可知,以一當(dāng)量的化合物5b為拆分試劑,甲醇為析晶溶劑時,化合物4d拆分效果較好。通過對溶劑進(jìn)行篩選,最終確定在(-)-DDTA為拆分試劑的條件下以43%收率以及94%ee成功實現(xiàn)化合物4d的化學(xué)拆分(Entry 4)。然而,通過對化合物4e的拆分條件進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn),化合物4e在各種拆分試劑的作用下都未存在明顯的拆分效果(Entries 6～10)。

表1 螺[3,2′]吡咯烷氧化吲哚的化學(xué)拆分

本文對螺[3,2′]吡咯烷氧化吲哚的化學(xué)拆分進(jìn)行了研究,確定了1-芐基螺[3,2′]吡咯烷氧化吲的最佳拆分條件為:以(-)-DDTA為拆分試劑,在乙醇中重結(jié)晶。該研究最終以43%收率,94%ee成功實現(xiàn)化學(xué)拆分。通過與已知手性單晶結(jié)構(gòu)的對比確定了拆分產(chǎn)物的絕對構(gòu)型為S。