孟新源, 尹 駿, 張 莉

新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 藥學(xué)部,新疆 烏魯木齊 830011

卵巢癌是婦科癌癥中死亡風(fēng)險(xiǎn)較高的一種惡性腫瘤,據(jù)2020年統(tǒng)計(jì),中國(guó)每年有超過(guò)5.5萬(wàn)例新發(fā)患者和3.7萬(wàn)例死亡患者[1]。由于卵巢癌早期癥狀不典型、缺乏特異性,超過(guò)70%的患者確診時(shí)已經(jīng)是晚期。盡管手術(shù)技術(shù)和化療策略不斷發(fā)展,但多數(shù)晚期卵巢癌患者仍會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā),且隨著復(fù)發(fā)次數(shù)和化療線數(shù)的增加,化療的效果逐漸下降,進(jìn)而進(jìn)展為鉑耐藥,導(dǎo)致5年存活率僅為39%～46%[2-3]。對(duì)于鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌,應(yīng)用維持性治療是降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)或延緩復(fù)發(fā)的重要手段。奧拉帕利是一種多聚二磷酸腺苷-核糖聚合酶(poly-ADP-ribose polymerase,PARP)抑制劑,可將PARP捕獲在DNA單鏈斷裂位點(diǎn),阻止其修復(fù)并產(chǎn)生雙鏈斷裂,進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡[4-5]。但奧拉帕利服藥過(guò)程中容易出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、肝腎功能損傷等不良反應(yīng),其中,貧血、中性粒細(xì)胞減少、肝腎功能受損等癥狀均可導(dǎo)致劑量減少或停藥,進(jìn)而影響其維持治療效果[6-7]。本研究旨在探討奧拉帕利對(duì)鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者維持治療的效果。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取自2019年1月至2021年12月新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院收治的63例鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn):符合復(fù)發(fā)性卵巢癌[8]診斷標(biāo)準(zhǔn),且在最后一次含鉑化療前6個(gè)月內(nèi)無(wú)疾病進(jìn)展;年齡>18周歲;接受過(guò)2個(gè)含鉑化療療程,且對(duì)最近的方案顯示出完全或部分反應(yīng)。排除標(biāo)準(zhǔn):隨訪期間更改治療方案;臨床資料不完整;既往接受過(guò)PARP抑制劑;合并嚴(yán)重心、肝、腎部疾病;腫瘤晚期惡液質(zhì);意識(shí)障礙或精神疾病。根據(jù)患者是否接受奧拉帕利維持治療分為觀察組(n=42)與常規(guī)組(n=21)。觀察組中,年齡34～72歲,平均年齡(57.08±6.63)歲;國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(international federation of gynecology and obstetrics,FIGO)分期:Ⅲ期13例,Ⅳ期29例;漿液性腺癌32例,透明細(xì)胞癌7例,輸卵管腺癌2例,宮內(nèi)膜樣腺癌1例。常規(guī)組中,年齡34～73歲,平均年齡(58.40±7.12)歲;FIGO分期:Ⅲ期9例,Ⅳ期12例;漿液性腺癌16例,透明細(xì)胞癌4例;宮內(nèi)膜樣腺癌1例。兩組患者的一般資料比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。所有患者均知情同意。

1.2 研究方法 兩組均采用順鉑聯(lián)合紫杉醇方案進(jìn)行化療,21 d為1個(gè)療程,連續(xù)治療4～6個(gè)療程。觀察組在化療結(jié)束后8周內(nèi)開(kāi)始進(jìn)行奧拉帕利(注冊(cè)證號(hào)H20180048,AstraZeneca公司)維持治療,口服,300 mg/次,2次/d,直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性。常規(guī)組除因化療不良反應(yīng)對(duì)癥用藥外未服用其他藥物。

1.3 觀察指標(biāo) (1)觀察并比較兩組化療后和隨訪1年后的療效。療效評(píng)定[9]:完全緩解,病灶完全消失;部分緩解,病灶最大徑與最大垂直徑乘積減少>50%;穩(wěn)定,病灶最大徑與最大垂直徑乘積減少或增大<25%;病變進(jìn)展,病灶最大徑與最大垂直徑乘積增大>25%或出現(xiàn)新的病灶。(2)比較兩組化療后和隨訪1年后腫瘤標(biāo)志物水平,采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清人附睪分泌蛋白4(Human epididymal secretory protein 4,HE4)、糖類(lèi)抗原125(carbohydrate antigen 125,CA125)水平。(3)記錄觀察組維持治療期間毒副反應(yīng)發(fā)生情況,并根據(jù)世界衛(wèi)生組織化療毒副反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)將其分為0～4級(jí)。(4)采用Kaplan-Meier生存分析兩組1年無(wú)進(jìn)展生存期(progression free survival,PFS)。

疾病控制率=(完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定)例數(shù)/總例數(shù)×100%

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較 隨訪1年后,兩組的疾病控制率均低于各組化療后,但觀察組的疾病控制率高于常規(guī)組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 兩組腫瘤標(biāo)志物水平比較 隨訪1年后,觀察組血清HE4、CA125水平均低于常規(guī)組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組腫瘤標(biāo)志物水平比較

2.3 觀察組維持治療期間毒副反應(yīng)發(fā)生情況 使用奧拉帕利維持治療后,觀察組42例患者中發(fā)生貧血15例(35.7%),其中,3～4級(jí)2例(4.8%),1～2級(jí)13例(31.0%);發(fā)生白細(xì)胞減少3例(7.1%),其中,3～4級(jí)1例(2.4%),1～2級(jí)2例(4.8%);血小板減少2例(4.8%),惡心嘔吐12例(28.6%),腹瀉9例(21.4%),中性粒細(xì)胞減少19例(45.2%),呼吸困難1例(2.4%),頭痛3例(7.1%),肝腎功能損傷3例(7.1%)。

2.4 兩組患者1年P(guān)FS率比較 Kaplan-Meier分析顯示,觀察組1年P(guān)FS率為54.8%(23/42),高于常規(guī)組的23.8%(5/21),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Log Rankχ2=5.918,P<0.05)。見(jiàn)圖1。

圖1 兩組患者1年P(guān)FS曲線

3 討論

目前,以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療仍然是卵巢癌治療的主要方法。隨著化療線數(shù)的增加,多數(shù)卵巢癌患者會(huì)逐漸耐藥,導(dǎo)致疾病難以治愈[10-11]。因此,提高對(duì)鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者維持治療的效果對(duì)延緩疾病復(fù)發(fā)、延長(zhǎng)生存期尤為重要。本研究通過(guò)分析奧拉帕利在鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者中的安全性和有效性,旨在為其臨床獲益提供參考。

PARP抑制劑已被認(rèn)為是鉑敏感復(fù)發(fā)后患者維持治療的標(biāo)準(zhǔn)方法。有研究報(bào)道,癌癥患者鉑敏感狀態(tài)與PARP抑制劑的療效之間存在相關(guān)性,PARP抑制劑可延長(zhǎng)鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的PFS,且安全耐受性良好[12-13]。奧拉帕利具有更不容易出現(xiàn)耐藥、毒副作用小、價(jià)格和費(fèi)用更低等優(yōu)點(diǎn)。Poveda等[14]研究報(bào)道,與安慰劑比較,奧拉帕利可將鉑敏感型復(fù)發(fā)性卵巢癌患者中位總體生存期延長(zhǎng)12.9個(gè)月,疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低70%。本研究發(fā)現(xiàn),觀察組的疾病控制率高于常規(guī)組,提示奧拉帕利維持治療可有效殺滅腫瘤細(xì)胞,縮小瘤體。

HE4屬于乳清酸二硫化中心蛋白家族,HE4與卵巢癌變密切相關(guān),也是晚期卵巢癌復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素[15]。CA125是一種糖原蛋白,在多種惡性腫瘤中均異常高表達(dá),可用于腫瘤治療的療效觀察和預(yù)后評(píng)估[16]。本研究中,觀察組血清HE4、CA125水平低于常規(guī)組,提示奧拉帕利可顯著降低血清腫瘤標(biāo)志物水平。分析其原因,可能是因?yàn)閵W拉帕利可抑制細(xì)胞增殖,從而縮小瘤體,降低血液中的腫瘤細(xì)胞負(fù)荷,進(jìn)而顯著降低HE4、CA125水平。路平等[17]研究也報(bào)道了奧拉帕利在治療有特異性DNA修復(fù)缺陷的腫瘤患者,修復(fù)化療后DNA損傷,降低血清腫瘤標(biāo)志物水平方面的作用。

化療過(guò)程中的毒副反應(yīng)是影響鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者治療進(jìn)程的重要因素[18]。本研究發(fā)現(xiàn),使用奧拉帕利維持治療后,患者出現(xiàn)的毒副反應(yīng)主要為貧血、惡心嘔吐、腹瀉、中性粒細(xì)胞減少等,且多為1～2級(jí)毒副反應(yīng),全部患者中3～4級(jí)毒副作用的發(fā)生率僅為7.14%(3/42),說(shuō)明奧拉帕利的毒性較低。貧血患者接受促紅細(xì)胞生成素治療后貧血狀況全部被糾正或好轉(zhuǎn),說(shuō)明奧拉帕利的毒副作用可逆轉(zhuǎn)性較強(qiáng),在相關(guān)輔助藥物支持的作用下,可以顯著提高患者的耐受性。

本研究Kaplan-Meier分析顯示,觀察組1年P(guān)FS率為54.8%,高于常規(guī)組的23.8%,提示奧拉帕利可有效提高PFS。奧拉帕利主要通過(guò)在DNA損傷部位捕獲毒性PARP-DNA復(fù)合物,干擾DNA復(fù)制,發(fā)揮誘導(dǎo)細(xì)胞毒性的作用;催化抑制PARP酶活性,發(fā)揮抗腫瘤活性的作用。有研究報(bào)道,維持治療可以增加對(duì)腫瘤微轉(zhuǎn)移的控制[19],這可能會(huì)提供生存益處。

綜上所述,奧拉帕利在鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者維持治療中的效果顯著,可有效降低血清腫瘤標(biāo)志物水平,提高PFS,且安全性較好。但本研究為單中心回顧性研究,可能導(dǎo)致結(jié)果存在偏倚,后續(xù)有必要積累足夠的樣本量納入多中心前瞻性研究,并進(jìn)行驗(yàn)證。